CN115869427A - 一种新型cest聚合物造影剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供的新型CEST聚合物造影剂的制备方法，解决现有技术中外源性的小分子造影剂容易被代谢，在病灶部位的蓄积效率低、蓄积时间短，并且小分子造影剂的多功能修饰及纯化步骤繁琐的技术问题。制备方法为：将氨基水杨酸与丙烯酰氯类化合物或丙烯酸异氰酸酯类化合物进行偶联，制备水杨酸衍生物单体，在自由基引发剂作用下，水杨酸衍生物单体进行聚合反应，制备获得新型CEST聚合物造影剂。该方法制备过程简单，通过调节自由基聚合条件、与其他功能分子共聚可获得不同分子量、不同功能的聚合物造影剂，本发明的聚合物造影剂在病灶部位的蓄积效率高、蓄积时间长，相对于小分子造影剂更容易进行修饰和功能化。可广泛应用于生物医学技术领域。

Description

一种新型CEST聚合物造影剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，具体为一种新型CEST聚合物造影剂及其制备方法。

背景技术

化学交换饱和转移(chemical exchange saturation transfer，CEST)成像是由磁化传递衍生而来的一类新的MRI成像技术，其成像是基于水与质子交换率进行成像，从分子水平检测内源性或外源性大分子中的可交换质子，其对组织中游离的蛋白质等大分子含量的变化十分敏感。CEST技术除可以检测内源性信号外，也可通过静脉注射外源性造影剂进行CEST成像。

然而，目前外源性造影剂在临床中的应用十分有限。外源性的造影剂主要有卟啉类、水杨酸类等带有可交换质子的小分子，然而小分子造影剂容易被代谢，在病灶部位的蓄积效率低、蓄积时间短，并且小分子造影剂的多功能修饰及纯化步骤较为繁琐。已有大量文献报道，聚合物大分子造影剂相较于小分子造影剂在体内具有更长的循环时间和病灶部位的蓄积时间。因此构建聚合物CEST造影剂对提高疾病的诊断效果具有重要的意义，然而目前用于CEST成像的聚合物造影剂种类较少。水杨酸类衍生物具有良好的CEST成像效果，例如Michael T.McMahon等人将水杨酸衍生物通过化学偶联修饰到超支化聚合物(PAMAM)表面，通过CEST成像实现对纳米载体的体内示踪(Nano Lett.2016,16,2248-2253)，然而其化学修饰过程复杂，改性成本高，且产率低，使其实际应用受到限制，不能满足批量化生产的实际使用需求量。因此，亟需一种简便的方法将水杨酸类分子聚合物化并实现CEST成像。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的缺点和不足，本发明提供了一种具有较好的CEST成像效果，在病灶部位的蓄积效率高、蓄积时间长，并且其相对于小分子造影剂更容易进行修饰和功能化，制备方法简单，可操作性强，适用范围广的新型CEST聚合物造影剂及其制备方法。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：本发明提供的新型CEST聚合物造影剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将氨基水杨酸进行改性，制备水杨酸衍生物单体：

将氨基水杨酸溶于有机溶剂Ⅰ中，在冰浴下滴加反应物丙烯酰氯类化合物或丙烯酸异氰酸酯类化合物，在催化剂的作用下，氨基水杨酸中的氨基和所述反应物发生偶联反应，得到水杨酸衍生物单体；

(2)聚合物的制备：

将步骤(1)制得的所述水杨酸衍生物单体溶于有机溶剂Ⅱ，在惰性气体环境中，自由基引发剂作用下，通过活性自由基聚合反应，制备获得新型CEST聚合物造影剂。

优选的，本发明的新型CEST聚合物造影剂的制备方法，步骤(1)中，当反应物为丙烯酰氯类化合物时，所述催化剂为三乙胺，所述丙烯酰氯类化合物为甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯；当反应物为丙烯酸异氰酸酯类化合物时，所述催化剂为二月桂酸二丁基锡；

步骤(1)偶联反应中，所述水杨酸衍生物和所述反应物的添加量摩尔比为1:1。

优选的，本发明的新型CEST聚合物造影剂的制备方法，步骤(1)所述氨基水杨酸为4-氨基水杨酸、或3-氨基水杨酸、或5-氨基水杨酸；所述机溶剂Ⅰ为四氢呋喃。

优选的，本发明的新型CEST聚合物造影剂的制备方法，步骤(2)中，所述自由基引发剂为偶氮二异丁基、或偶氮二异庚腈；所述有机溶剂Ⅱ为N,N-二甲基甲酰胺。

优选的，本发明的新型CEST聚合物造影剂的制备方法，步骤(2)聚合物的制备，包括(2.1)均聚物的制备：

将步骤(1)制备的水杨酸衍生物单体、自由基引发剂和RAFT链转移剂溶于有机溶剂Ⅱ中，向体系中通入惰性气体除去氧气进行聚合反应，将反应制得的均聚物进行透析、冻干得聚合物造影剂；

其中，自由基引发剂和RAFT链转移剂的反应摩尔比为1:0.2。

优选的，本发明的新型CEST聚合物造影剂的制备方法，步骤(2)聚合物的制备，还包括(2.2)共聚物的制备：

将步骤(1)制备的水杨酸衍生物单体、功能单体、自由基引发剂和RAFT链转移剂溶于有机溶剂Ⅱ中，向体系中通入惰性气体除去氧气进行聚合反应，将反应制得的共聚物进行透析、冻干得共聚物造影剂；

其中，自由基引发剂和RAFT链转移剂的反应摩尔比为1:0.2。

优选的，本发明的新型CEST聚合物造影剂的制备方法，步骤(2)聚合物的制备，还包括(2.3)嵌段共聚物的制备：

将步骤(1)制备的水杨酸衍生物单体、自由基引发剂和大分子链转移剂溶于有机溶剂Ⅱ中，向体系中通入惰性气体除去氧气进行聚合反应，将反应制得的嵌段共聚物进行透析、冻干得嵌段共聚物造影剂；

所述大分子链转移剂为亲水聚合物或疏水聚合物链转移剂；

其中，自由基引发剂和大分子链转移剂的反应摩尔比为1:0.2。

优选的，本发明的新型CEST聚合物造影剂的制备方法，还包括CEST纳米颗粒造影剂的制备：

将步骤(2.3)制得的嵌段共聚物溶于有机溶剂Ⅱ中搅拌均匀后滴入水中，充分搅拌，放入透析袋中，透析除去反应溶剂，收集得CEST纳米颗粒造影剂。

优选的，本发明的新型CEST聚合物造影剂的制备方法，还包括载药CEST纳米颗粒造影剂的制备：

将步骤(2.3)制得的嵌段共聚物和疏水药物溶于有机溶剂Ⅱ中，搅拌均匀后滴入水中，充分搅拌，放入透析袋中，透析除去反应溶剂，收集得载药CEST纳米颗粒造影剂。

一种新型CEST聚合物造影剂，根据上述任一项的一种新型CEST聚合物造影剂的制备方法制备而得。

本发明的有益效果：

(1)本发明的新型CEST聚合物造影剂的制备方法，步骤简单，可操作性强，适用范围广。本发明的新型CEST聚合物造影剂，为大分子聚合物，其不容易被代谢，在病灶部位的蓄积效率高、蓄积时间长，对提高疾病的诊断效果具有重要的意义。

本发明利用活性自由基聚合制备新型含水杨酸衍生物的CEST聚合物造影剂方法，活性自由基聚合在制备结构复杂、功能多样的聚合物方面具有良好的优势，其通过将氨基水杨酸与丙烯酰氯类化合物或丙烯酸异氰酸酯类化合物进行偶联，对氨基水杨酸进行改性生成可自由聚合的水杨酸衍生物单体，然后通过将水杨酸衍生物单体自由基聚合获得CEST聚合物造影剂。同时，本发明方法，在制备水杨酸衍生物单体和聚合过程中没有对其邻位上的羟基和羧基产生破坏，因此制备的CEST聚合物造影剂保留了水杨酸衍生物的CEST成像特性。

(2)本发明的新型CEST聚合物造影剂的制备方法，通过调节自由基聚合条件可以获得不同分子量大小的CEST聚合物造影剂，控制方法简单，且可控性强，可满足不同使用分子量的需求。

还可以通过与其他功能分子共聚制备具有不同功能的CEST聚合物造影剂；或是通过后修饰以引入其他造影剂，实现多模成像。

同时还可以通过多步聚合制备嵌段聚合物造影剂，并可获得组装纳米颗粒，从而大大丰富CEST聚合物造影剂的种类和用途，并且该CEST聚合物造影剂相对于小分子造影剂更容易进行修饰和功能化，满足多种使用需求与改造，可适用范围广。

附图说明

图1为本发明制备的水杨酸衍生物单体的H-NMR结构表征图；

图2为本发明实施例3制得的亲水性CEST嵌段聚合物造影剂的H-NMR结构表征图；

图3为本发明实施例3制得的亲水性CEST嵌段聚合物造影剂在不同pH条件下的CEST成像信号图；

图4为本发明实施例6制备的载药CEST纳米颗粒造影剂性在荷瘤小鼠肿瘤部位的CEST成像信号图。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1

制备新型CEST聚合物造影剂，具体步骤包括如下：

(1)制备水杨酸衍生物单体：

将3g 4-氨基水杨酸溶于20mL四氢呋喃中，加入50μL催化剂二丁基二月桂酸锡，在0℃冰浴条件下搅拌滴加甲基丙烯酸异氰酸酯2.75g，滴加后在室温下继续搅拌反应5h，将反应物使用硅胶柱纯化去除杂质后，制得水杨酸衍生物单体，其产率为85％；具体反应方程式如下：

(2)聚水杨酸均聚物的制备：

将步骤(1)制备的0.5g水杨酸衍生物单体、0.53mg自由基引发剂偶氮二异丁基和6.5mg RAFT链转移剂4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，向体系中通入氩气30min除去氧气，放入油浴锅中70℃进行聚合反应24h，将反应制得的均聚物进行透析、冻干得CEST聚合物造影剂，其产率为89％。

实施例2

制备新型CEST聚合物造影剂，具体步骤包括如下：

(1)制备水杨酸衍生物单体：

将3g 4-氨基水杨酸溶于20mL四氢呋喃中，加入4mL催化剂三乙胺，在0℃冰浴条件下搅拌滴加甲基丙烯酰氯2.04g，滴加后在室温下继续搅拌反应5h，将反应物使用硅胶柱纯化去除杂质后，制得水杨酸衍生物单体，其产率为80％，反应方程式如下：

(2)聚水杨酸均聚物的制备：

将步骤(1)制备的0.5g水杨酸衍生物单体、0.53mg自由基引发剂偶氮二异丁基和3.25mg RAFT链转移剂4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，向体系中通入氩气30min除去氧气，放入油浴锅中70℃进行聚合反应24h，将反应制得的均聚物进行透析、冻干得CEST聚合物造影剂，其产率为82％。

实施例3

制备亲水性CEST嵌段聚合物造影剂，具体步骤包括如下：

(1)制备水杨酸衍生物单体：

将3g 4-氨基水杨酸溶于20mL四氢呋喃中，加入50μL催化剂二丁基二月桂酸锡，在0℃冰浴条件下搅拌滴加甲基丙烯酸异氰酸酯2.75g，滴加后在室温下继续搅拌反应5h，将反应物使用硅胶柱纯化去除杂质后，制得水杨酸衍生物单体，其产率为85％。

(2)亲水性嵌段共聚物的制备：

将步骤(1)制备的0.5g水杨酸衍生物单体、0.8mg自由基引发剂偶氮二异丁基和0.038g亲水聚合物大分子链转移剂mPEG-CDTPA溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，向体系中通入氩气30min除去氧气，放入油浴锅中70℃进行聚合反应24h，将反应制得的嵌段共聚物进行透析、冻干得亲水性嵌段聚合物造影剂(mPEG-b-PSA)，其产率为78％。

实施例4

制备两亲性CEST嵌段聚合物造影剂，具体步骤包括如下：

(1)制备水杨酸衍生物单体：

将3g 4-氨基水杨酸溶于20mL四氢呋喃中，加入50μL催化剂二丁基二月桂酸锡，在0℃冰浴条件下搅拌滴加甲基丙烯酸异氰酸酯2.75g，滴加后在室温下继续搅拌反应5h，将反应物使用硅胶柱纯化去除杂质后，制得水杨酸衍生物单体，其产率为85％。

(2)两亲性嵌段共聚物的制备：

将步骤(1)制备的0.5g水杨酸衍生物单体、0.8mg自由基引发剂偶氮二异丁基和0.038g聚己内酯-CDTPA链转移剂溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，向体系中通入氩气30min除去氧气，放入油浴锅中70℃进行聚合反应24h，将反应制得的嵌段共聚物进行透析、冻干得两亲性嵌段聚合物造影剂(PCL-b-PSA)，其产率为90％。

实施例5

制备新型CEST纳米颗粒聚合物造影剂，具体步骤包括如下：

将实施例4制备的5mg PCL-b-PSA搅拌溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，在搅拌条件下将其滴入3mL水中，滴加后搅拌30min，放入透析袋中，透析过夜除去其中的二甲基甲酰胺，收集得CEST纳米颗粒聚合物造影剂，其产率为98％，其制得的纳米颗粒的粒径为50nm-150nm。

实施例6

制备载药CEST纳米颗粒聚合物造影剂，具体步骤包括如下：

将实施例4制备的5mg PCL-b-PSA和1mg疏水药物紫杉醇溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，在搅拌条件下将其滴入3mL水中，滴加后搅拌30min，放入透析袋中，透析过夜除去其中的N,N-二甲基甲酰胺，收集得诊疗一体化的载药CEST纳米颗粒聚合物造影剂，其产率为98％，其载药纳米胶束的粒径为50nm-150nm，载药量为5％-9％。

实施例7

制备功能性CEST聚合物造影剂，具体步骤包括如下：

(1)制备水杨酸衍生物单体：

将3g 4-氨基水杨酸溶于20mL四氢呋喃中，加入50μL催化剂二丁基二月桂酸锡，在0℃冰浴条件下搅拌滴加甲基丙烯酸异氰酸酯2.75g，滴加后在室温下继续搅拌反应5h，将反应物使用硅胶柱纯化去除杂质后，制得水杨酸衍生物单体，其产率为85％。

(2)可后修饰聚水杨酸的制备：

将步骤(1)制备的0.5g水杨酸衍生物单体、0.5g甲基丙烯酸缩水甘油、0.8mg自由基引发剂偶氮二异丁基和0.038g RAFT链转移剂4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，向体系中通入氩气30min除去氧气，放入油浴锅中70℃进行聚合反应24h，将反应制得的均聚物进行透析、冻干得CEST聚合物造影剂(P(SA-co-GMA))，其产率为80％。

(3)聚合物的后修饰：

将步骤(2)制备的1g P(SA-co-GMA)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入10mg带氨基分子的6-氨基荧光素，室温反应过夜，放入透析袋中透析、冻干，制得功能性CEST聚合物造影剂，其可用于CEST和荧光成像。

实施例8

制备CEST/CT双模成像纳米颗粒聚合物造影剂，具体步骤包括如下：

(1)制备水杨酸衍生物单体：

将3g 4-氨基水杨酸溶于20mL四氢呋喃中，加入50μL催化剂二丁基二月桂酸锡，在0℃冰浴条件下搅拌滴加甲基丙烯酸异氰酸酯2.75g，滴加后在室温下继续搅拌反应5h，将反应物使用硅胶柱纯化去除杂质后，制得水杨酸衍生物单体，其产率为85％。

(2)两亲性嵌段聚合物的制备：

将步骤(1)制备的0.5g水杨酸衍生物单体、0.8mg自由基引发剂偶氮二异丁基和0.038g PTIMA-CDTPA链转移剂(聚甲基丙烯酸2-(2'，3'，5'-三碘苯甲酰基)乙酯链转移剂)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，向体系中通入氩气30min除去氧气，放入油浴锅中70℃进行聚合反应24h，将反应制得的嵌段共聚物进行透析、冻干得CT及CEST双模成像聚合物造影剂(PTIMA-b-PSA)，其产率为90％。

(3)CEST/CT双模成像纳米颗粒聚合物造影剂：

将步骤(2)制备的0.5g PTIMA-b-PSA溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，在搅拌条件下将其滴入3mL水中，滴加后搅拌30min，放入透析袋中，透析过夜除去其中的二甲基甲酰胺，收集得CEST/CT双模成像纳米颗粒聚合物造影剂，其产率为98％，其纳米颗粒的粒径为50nm-150nm。

实施例9

制备功能性CEST聚合物造影剂，具体步骤包括如下：

(1)制备水杨酸衍生物单体：

将3g 4-氨基水杨酸溶于20mL四氢呋喃中，加入50μL催化剂二丁基二月桂酸锡，在0℃冰浴条件下搅拌滴加甲基丙烯酸异氰酸酯2.75g，滴加后在室温下继续搅拌反应5h，将反应物使用硅胶柱纯化去除杂质后，制得水杨酸衍生物单体，其产率为85％。

(2)化功能性嵌段共聚物的制备：

将步骤(1)制备的0.5g水杨酸衍生物单体、0.1g喜树碱甲基丙烯酸酯单体、0.8mg自由基引发剂偶氮二异丁基和0.038g mPEG-CDTPA链转移剂溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，向体系中通入氩气30min除去氧气，放入油浴锅中70℃进行聚合反应24h，将反应制得的功能性嵌段共聚物进行透析、制得功能性CEST共聚物造影剂(mPEG-b-P(SA-co-CPT)，其产率为80％。

下面对本发明实施例制得的CEST聚合物造影剂进行性能测试。

测试例1

水杨酸衍生物单体合成测定

测试方法：将本发明实施例制得的水杨酸衍生物单体进行核磁质谱分析制得其H-NMR结构表征图。

由图1中的水杨酸衍生物单体H-NMR图分析结论如下：从图1中可以看出，甲基丙烯酸酯和水杨酸的特征化学位移峰都存在，化学位移1.9ppm左右的峰归属于甲基丙烯酸酯的甲基氢，而化学位移6.5、6.8、7.2ppm处的峰归属于水杨酸苯环的氢，由此可以看出本发明通过对水杨酸衍生物进行改性生成具有活性自由基团的水杨酸衍生物单体制备成功。

测试例2

CEST嵌段聚合物造影剂性能测定

测试方法：将本发明实施例3制得的亲水性CEST嵌段聚合物造影剂进行核磁质谱分析制得其H-NMR结构表征图，并测定其在不同pH条件下的CEST成像信号。

由图2的H-NMR图可以看出mPEG和水杨酸单体的特征化学位移峰都存在，化学位移3.5ppm处的峰归属于mPEG的亚甲基，而化学位移6.5～8.0ppm处的峰归属于水杨酸的苯环氢，说明亲水性CEST嵌段聚合物造影剂的成功制备；由图3可以看出，在不同环境pH条件下，本发明制备的亲水性嵌段聚合物造影剂(mPEG-b-PSA)具有CEST成像性能，且在化学位移9ppm左右具有显著的CEST信号，由此说明采用本发明方法，通过对改性水杨酸衍生物单体进行聚合反应，制备过程中没有对其邻位上羟基和羧基进行破坏，因此制备的CEST聚合物造影剂保留了水杨酸衍生物的CEST成像特性，生成的聚合物造影剂具有CEST成像能力，可作为大分子外源性造影剂应用，其大分子结构不易被代谢，在病灶部位的蓄积效率高、蓄积时间长。

测试例3

载药CEST纳米颗粒造影剂性能测试

测试方法：将本发明实施例6制备的载药CEST纳米颗粒造影剂性通过尾静脉注入到骨肉瘤荷瘤小鼠中，以注射小分子水杨酸的骨肉瘤荷瘤小鼠作为对照组，对注射后的小鼠肿瘤部位进行CEST成像检测。

结合图4的CEST成像信号可知：注射本发明的载药CEST纳米颗粒造影剂4h后在小鼠肿瘤部位出现了CEST信号，并随着时间延长成像信号也逐渐增强，在24h左右小鼠肿瘤部位的CEST信号达到最大，而注射小分子水杨酸的对照组小鼠肿瘤部位的CEST信号随着时间的延长而逐渐减弱，在24h时几乎没有CEST信号，此结果表明本发明制备的载药CEST纳米颗粒造影剂，其聚合物分子中的水杨酸衍生物单体具有显著的CEST肿瘤成像能力，同时其大分子链结构具有良好的肿瘤蓄积能力，并随时间增加CEST信号也增强。

并且，通过对测试小鼠器官组织切片及血常规检测，未发现注射的载药CEST纳米颗粒造影剂引起明显的毒性，具有使用安全性。此外，发明的载药CEST纳米颗粒造影剂通过连续给药可明显的抑制肿瘤的生长，实现肿瘤的诊疗一体化功能，应用范围广泛，实用性强。

综上，本发明的新型CEST聚合物造影剂的其制备方法，在水杨酸衍生物单体和聚合过程中没有对其邻位上羟基和羧基进行破坏，因此制得的新型CEST聚合物造影剂保留了水杨酸衍生物的CEST成像特性。该方法制备过程简单，通过调节自由基聚合条件、与其他功能分子共聚可获得不同分子量、不同功能的聚合物造影剂，从而大大丰富CEST聚合物造影剂的种类和用途，本发明的CEST聚合物造影剂在病灶部位的蓄积效率高、蓄积时间长，并且其相对于小分子造影剂更容易进行修饰和功能化，应用范围广，实用性强。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，如本发明实施例中对水杨酸衍生物单体使用硅胶柱纯化去除杂质；使用4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸作为RAFT链转移剂；使用mPEG-CDTPA链转移剂和聚己内酯-CDTPA作为大分子链转移剂；使用紫杉醇作为疏水药物；使用惰性气体为氩气。实际应用中，使用本发明中限定的其他参数或常规替换均可实现本发明的目的。

上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种新型CEST聚合物造影剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将氨基水杨酸进行改性，制备水杨酸衍生物单体：

将氨基水杨酸溶于有机溶剂Ⅰ中，在冰浴下滴加反应物丙烯酰氯类化合物或丙烯酸异氰酸酯类化合物，在催化剂的作用下，氨基水杨酸中的氨基和所述反应物发生偶联反应，得到水杨酸衍生物单体；

(2)聚合物的制备：

将步骤(1)制得的所述水杨酸衍生物单体溶于有机溶剂Ⅱ，在惰性气体环境中，自由基引发剂作用下，通过活性自由基聚合反应，制备获得新型CEST聚合物造影剂。

2.根据权利要求1所述的一种新型CEST聚合物造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，当反应物为丙烯酰氯类化合物时，所述催化剂为三乙胺，所述丙烯酰氯类化合物为甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯；当反应物为丙烯酸异氰酸酯类化合物时，所述催化剂为二月桂酸二丁基锡；

步骤(1)偶联反应中，所述水杨酸衍生物和所述反应物的添加量摩尔比为1:1。

3.根据权利要求2所述的一种新型CEST聚合物造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述氨基水杨酸为4-氨基水杨酸、或3-氨基水杨酸、或5-氨基水杨酸；所述机溶剂Ⅰ为四氢呋喃。

4.根据权利要求1所述的一种新型CEST聚合物造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述自由基引发剂为偶氮二异丁基、或偶氮二异庚腈；所述有机溶剂Ⅱ为N,N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求4所述的一种新型CEST聚合物造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)聚合物的制备，包括(2.1)均聚物的制备：

将步骤(1)制备的水杨酸衍生物单体、自由基引发剂和RAFT链转移剂溶于有机溶剂Ⅱ中，向体系中通入惰性气体除去氧气进行聚合反应，将反应制得的均聚物进行透析、冻干得聚合物造影剂；

其中，自由基引发剂和RAFT链转移剂的反应摩尔比为1:0.2。

6.根据权利要求5所述的一种新型CEST聚合物造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)聚合物的制备，还包括(2.2)共聚物的制备：

将步骤(1)制备的水杨酸衍生物单体、功能单体、自由基引发剂和RAFT链转移剂溶于有机溶剂Ⅱ中，向体系中通入惰性气体除去氧气进行聚合反应，将反应制得的共聚物进行透析、冻干得共聚物造影剂；

其中，自由基引发剂和RAFT链转移剂的反应摩尔比为1:0.2。

7.根据权利要求5所述的一种新型CEST聚合物造影剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)聚合物的制备，还包括(2.3)嵌段共聚物的制备：

将步骤(1)制备的水杨酸衍生物单体、自由基引发剂和大分子链转移剂溶于有机溶剂Ⅱ中，向体系中通入惰性气体除去氧气进行聚合反应，将反应制得的嵌段共聚物进行透析、冻干得嵌段共聚物造影剂；

所述大分子链转移剂为亲水聚合物或疏水聚合物链转移剂；

其中，自由基引发剂和大分子链转移剂的反应摩尔比为1:0.2。

8.根据权利要求7所述的一种新型CEST聚合物造影剂的制备方法，其特征在于，还包括CEST纳米颗粒造影剂的制备：

将步骤(2.3)制得的嵌段共聚物溶于有机溶剂Ⅱ中搅拌均匀后滴入水中，充分搅拌，放入透析袋中，透析除去反应溶剂，收集得CEST纳米颗粒造影剂。

9.根据权利要求7所述的一种新型CEST聚合物造影剂的制备方法，其特征在于，还包括载药CEST纳米颗粒造影剂的制备：

将步骤(2.3)制得的嵌段共聚物和疏水药物溶于有机溶剂Ⅱ中，搅拌均匀后滴入水中，充分搅拌，放入透析袋中，透析除去反应溶剂，收集得载药CEST纳米颗粒造影剂。

10.一种新型CEST聚合物造影剂，其特征在于，根据权利要求1-9任一项所述的一种新型CEST聚合物造影剂的制备方法制备而得。

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