JPH0523257B2

JPH0523257B2 -

Info

Publication number: JPH0523257B2
Application number: JP62335538A
Authority: JP
Inventors: Takeo Iwakuma; Takayuki Kawaguchi; Toyoharu Yamashita; Yasuhiko Sasaki; Tamotsu Shimazaki
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1987-12-28
Filing date: 1987-12-28
Publication date: 1993-04-02
Also published as: JPH01175962A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は優れた血小板凝集抑制作用を有する新
規フエニル酢酸誘導体またはその塩に関する。（従来技術）トロンボキサンA₂（Thromboxan A₂，以下
TxA₂と称する）は動物の各種臓器（例えば、肝
臓、腎臓、肺臓、脳等）に広く存在しているアラ
キドン酸が代謝されて生成し、このTxA₂が有す
る血小板凝集作用に起因して、しばしば末梢動脈
血栓症、肺塞栓症、冠動脈閉塞症、心筋梗塞症、
一過性脳虚血症等の各種血栓症が引き起こされる
ことが知られている。このため、TxA₂に基づく
血小板凝集を抑制する薬剤として４−〔２−（４−
クロロフエニル）スルホニルアミノエチル〕フエ
ニル酢酸が報告されている（特開昭56−100757）。（発明の構成及び効果）本発明は一般式（但し、R¹、R²、R³及びR⁴のうち、いずれか
一つが低級アルキル基、他のものが水素原子、
R⁵は置換基を有することもあるフエニル基もし
くは含硫５員複素単環式基、環Ａはフエニレン基
を表し、基−OR⁶は保護されていてもよい水酸基
を表し、ｎは０または１を表す。）で示されるフエニル酢酸誘導体またはその塩に関
する。本発明の目的化合物（）またはその塩は上記
公知化合物に較べ一層優れたTxA₂拮抗作用を有
し、血小板凝集抑制剤及び血栓症の予防、治療剤
として有用な化合物である。目的化合物の具体例としては、一般式（）に
おいてR¹〜R⁴のうち、いずれか一つがC_1-5アル
キル基、他のものが水素原子、R⁵がハロゲン原
子で置換されていてもよいフエニル基もしくはチ
エニル基であり、基−OR⁶がC_1-5アルキル基、置
換もしくは非置換フエニル基で置換されたC_1-5ア
ルキル基（例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等）、ベンズヒ
ドリル基などで保護されていてもよい水酸基の化
合物があげられる。このうち、好ましい化合物としては、一般式
（）に於いて、R¹〜R⁴のいずれか一つがC_1-4ア
ルキル基、他のものが水素原子であり、R⁵がフ
エニル基、ハロゲノフエニル基もしくはチエニル
基であり、基−OR⁶が水酸基もしくはC_1-3アルコ
キシ基の化合物があげられる。より好ましい化合
物は、一般式（）に於いて、R¹〜R⁴のいずれ
か一つがメチル基、他のものが水素原子であり、
R⁵がフエニル基もしくはクロロフエニル基であ
り、基−OR⁶が水酸基またはメトキシ基の化合物
である。本発明の目的化合物（）には基R¹〜R⁴の種
類に応じて１〜２個の不斉炭素原子が存在しうる
が、本発明は該不斉炭素原子に基づく立体異性
体、光学異性体及びそれらの混合物のいずれをも
包含するものである。本発明によれば、目的化合物（）またはその
塩はａ一般式（但し、Ｙは保護されていてもよいアミノ基
または反応性残基、基−OR⁶¹は保護されてい
てもよい水酸基を表し、R¹、R²、R³、R⁴及び
環Ａは前記と同一意味を有する。）で示されるフエニル酢酸誘導体またはその塩
と、一般式 R⁵SO₂Ｚ（）（但し、ＺはＹが保護されていてもよいアミ
ノ基である場合は水酸基または反応性残基、Ｙ
が反応性残基である場合は遊離のアミノ基を表
し、R⁵は前記と同一意味を有する。）で示されるスルホン酸化合物とを縮合反応さ
せ、ｂ基−OR⁶¹が保護された水酸基であるか及
び／または基Ｙが保護されたアミノ基である場
合は、所望により当該保護基を除去して製する
ことができる。また、本発明の目的化合物（）の内ｎが１で
ある化合物はａ一般式（但し、R¹、R²、R³、R⁴、R及び環Ａは前
記と同一意味を有する。）で示されるフエニル酢酸化合物またはそのカル
ボキシル基における反応性誘導体と一般式 NH₂CH₂CH₂COOR⁶¹ （）（但し基−OR⁶¹は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを縮合反応させ、ｂ基−OR⁶¹が保護された水酸基である場合は、
所望により当該保護基を除去して製することが
できる。原料化合物（）に於ける水酸基の保護基
（R⁶¹）としては加水分解、酸処理、還元の如き
通常の処理により容易に除去しうる保護基をいず
れも用いることができ、このような保護基として
は、例えば低級アルキル基、置換もしくは非置換
フエニル低級アルキル基（例えば、ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基
等）、ベンズヒドリル基などがあげられる。また
反応性残基（ＹまたはＺ）としては例えばハロゲ
ン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、置換
または非置換フエニルスルホニルオキシ基（例え
ば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ基等）を好適に用いることがで
きる。フエニル酢酸誘導体（）またはその塩とスル
ホン酸化合物（）との縮合反応は、脱酸剤の存
在下または非存在下で適宜実施することができ
る。脱酸剤としては重炭酸アルカリ金属、炭酸ア
ルカリ金属、炭酸アルカリ土類金属もしくはピリ
ジン、トリメチルアミンまたはトリエチルアミン
の如き有機塩基を好適に用いることができる。反
応は溶媒中または無溶媒で実施でき、かかる溶媒
としては、エーテル、ベンゼン、塩化メチレン、
ジオキサン、エタノール、メタノール、水あるい
はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
また、フエニル酢酸誘導体（）は、基Ｙがアミ
ノ基である場合は、鉱酸塩、有機酸塩等の塩の形
で反応に供することもでき、基Ｙが保護されたア
ミノ基又は基−OR⁶¹が水酸基である場合は、例
えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の塩
の形で反応に供することもできる。さらに、基Ｙ
が保護されたアミノ基である場合、当該アミノ基
の保護基としては低級アルカノイル基またはアリ
ールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキ
シカルボニル基等）などを用いるのが好ましい。
本反応は加温〜加熱下で好適に実施することがで
きる。フエニル酢酸化合物（−ａ）又はそのカルボ
キシル基における反応性誘導体とアミノ化合物
（）との縮合反応は常法に従つて実施すること
ができる。例えば、化合物（−ａ）の遊離カル
ボン酸と化合物（）との縮合反応は脱水剤の存
在下に実施することができる。脱水剤としては例
えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド等を適宜用いることができ
る。一方、化合物（−ａ）のカルボキシル基に
おける反応性誘導体と化合物（）との縮合反応
は脱酸剤の存在又は非存在下に実施することがで
きる。化合物（−ａ）のカルボキシル基におけ
る反応性誘導体としては、例えば対応する酸ハラ
イド、混酸無水物、活性エステルなどを好適に使
用することができる。脱酸剤としては、例えば炭
酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、トリア
ルキルアミン、ピリジンなどが好適にあげられ
る。これらの縮合反応は、いずれも、適当な溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン）
中冷却〜加熱下で実施するのが好ましい。かくして得られる生成物において基−OR⁶¹が
保護された水酸基である場合及び／または基Ｙが
保護されたアミノ基である場合は、所望により該
保護基を除去してもよく、該保護基の除去は、例
えば加水分解、加溶媒分解、酸処理、還元の如き
常法により実施することができる。尚、上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行
するため、原料化合物（）として光学活性体を
用いれば、目的物（）も光学活性体として得る
ことができる。本発明の目的化合物（）又はその塩は、前述
の如く、優れたTxA₂拮抗作用を有するため、血
小板凝集抑制剤として有用であり、例えば脳血栓
症、冠状動脈血栓症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢
血管塞栓症、血栓脈管炎などの各種血栓症、塞栓
症等の治療、緩和及び予防に用いることができ
る。また、目的化合物（）又はその塩は心筋虚
血、不安定狭心症、冠動脈攣縮、クモ膜下出血後
の脳血管攣縮、脳溢血、喘息等の治療・緩和及び
予防に用いることもできる。さらに、従来公知の
TxA₂拮抗剤の中には、優れたTxA₂拮抗作用を
示す反面、一過性のTxA₂様作用をも示し、血小
板凝集誘起作用、気管支収縮作用、血管収縮作用
などの副作用を伴うものがあるが、目的化合物
（）の内、とくにｎが１である化合物は経口投
与及び非経口投与のいずれの場合にもかかる
TxA₂様作用を示さないという優れた特徴を有す
る。本発明の目的化合物（）は遊離の形でもまた
その塩の形のいずれでも医薬用途に用いることが
できる。医薬用途に用いる場合、塩は薬理的に許
容しうる塩であるのが好ましく、このような塩と
しては、無機あるいは有機塩基との塩、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土
類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アンモニウム
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノー
ルアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン
塩が含まれる。これらの塩は、例えば化合物
（）を適当な溶媒中、無機もしくは有機塩基で
処理することにより容易に取得することができ
る。目的化合物（）またはその塩は経口的にも非
経口的にも投与することができ、経口もしくは非
経口投与に適した賦形剤と混合し、医薬製剤とし
て用いることができる。また、医薬製剤は錠剤、
カプセル剤、座剤の如き固形製剤であつてもよ
く、溶液、懸濁剤、乳剤の如き液体製剤であつて
もよい。更に非経口的に投与する場合には、注射
剤の形でも用いることができる。尚、本発明の原料化合物（）は新規化合物で
あり、例えば、一般式（但し、Y¹は保護されていてもよいアミノ基
または反応性残基、R¹、R²、R³、R⁴及び環Ａは
前記と同一意味を有する。）で示される化合物をα−クロロ−α−メチルチ
オ酢酸エチルエステルと塩化アルミニウム触媒の
存在下反応させ、ついで亜鉛及び酢酸の存在下反
応させるかまたはアセチルクロリドと塩化アル
ミニウム触媒の存在下反応させ、ついで四酢酸鉛
で酸化した後、得られたｎが０の原料化合物
（）を所望により原料化合物（）とペプチド
合成の常法に従つて縮合反応させ、更に所望によ
り生成物から保護基を常法に従つて除去して製す
ることができる。実験例アラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用（in vivo）一夜絶食させたマウス（ddy系、雄性、５週
齢、一群10匹）に、検体（等モル炭酸水素ナトリ
ウム及び0.25％カルボキシメチルセルロース溶液
に懸濁又は溶解）を経口投与（20ml／Kg）した。
３時間後、アラキドン酸（125mg／2.5ml１％
NaHCO₃溶液＋7.5ml0.9％食塩水／Kg）を尾静脈
内に投与して肺塞栓を誘発させた。検体化合物の
効力は、アラキドン酸投与から、歩行運動が回復
するまでの時間（回復時間：分）を測定し、検体
の代わりに0.25％CMCを投与した検体非投与群
のそれと比較して行つた。検体化合物のアラキド
ン酸誘発肺塞栓抑制作用は、検体非投与群に比べ
上記回復時間を15％以上短縮させた投与量で表し
た。結果は第１表の通りである。

【表】実施例１ (1) （±）−４−（２−アセチルアミノプロピル）
フエニル酢酸エチルエステル2.07gを1N−塩酸
30mlにけんだくさせ、終夜加熱還流させる。反
応後、水を留去し、残渣ヘメタノール30mlを加
え、１時間かくはんし、１時間加熱還流する。
メタノールを留去し、残渣をイソプロピルアル
コール−イソプロピルエーテル混液から再結晶
して（±）−４−（２−アミノプロピル）フエニ
ル酢酸メチルエステル塩酸塩1.51gを無色結晶
として得る。収率 79％ M.p. 141.5〜143.5℃ (2) 本品500mg、炭酸水素ナトリウム805mg、４−
クロロフエニルスルホニルクロリド435mg、酢
酸エチル30ml及び水30mlの混合物を室温にて１
時間かくはんする。反応後、有機層を分離し、
乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン混液から再結晶して（±）−４−
〔２−（４−クロロフエニル）スルホニルアミノ
プロピル〕フエニル酢酸メチルエステル620mg
を無色結晶として得る。収率 79％ M.p. 79〜80℃ なお、上記実施例の原料化合物として（＋）ま
たは（−）−４−（２−アセチルアミノプロピル）
フエニル酢酸エチルエステルを用い、同様の処理
をすることにより４−〔２−（４−クロロフエニ
ル）スルホニルアミノプロピル〕フエニル酢酸メ
チルエステルの（−）または（＋）−異性体を
各々得ることができる。（−）−異性体（Ｒ配置）： M.p. 106〜107℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶）〔α〕^20/D−10.14°（Ｃ＝1.015，メタノール）（＋）−異性体（Ｓ配置）： M.p. 106〜107℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶）〔α〕^20/D＋9.43°（Ｃ＝1.092，メタノール）実施例２〜３（±）−４−（２−アミノプロピル）フエニル酢
酸メチルエステル塩酸塩及び対応スルホン酸化合
物を実施例１−(2)と同様に処理して下記第２表記
載化合物を得る。

【表】実施例４（±）−４−（２−アセチルアミノ−１−メチル
エチル）フエニル酢酸エチルエステル21.63gに
2N−塩酸125mlを加え、５時間加熱還流する。反
応後溶媒を留去し、メタノール100ml及び10％塩
化水素メタノール溶液10mlを加え、１時間加熱還
流する。溶媒を留去し、クロロホルム及び飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて（±）−４−（２
−アミノ−１−メチルエチル）フエニル酢酸メチ
ルエステル塩酸塩を得る。本品13.41gを水200ml
及びクロロホルム200mlの混合溶媒に溶解し、炭
酸水素ナトリウム16.4g及びベンゼンスルホニル
クロリド15gを加え、室温にて30分間かくはんす
る。有機層を分離し、洗浄、乾燥後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；ク
ロロホルム）にて分離して（±）−４−（２−ベン
ゼンスルホニルアミノ−１−メチルエチル）フエ
ニル酢酸メチルエステル16.84gを無色油状物とし
て得る。収率 59％ IRν^Liquid/max（cm^-1）：3290，1730 Mass（ｍ／ｅ）：347（M⁺）実施例５（±）−４−〔２−（４−クロロフエニル）スル
ホニルアミノプロピル〕フエニル酢酸メチルエス
テル590mgをメタノール10mlに溶解し、水酸化カ
リウム溶液２ml（0.1g／ml）を加え、室温で１時
間かくはんする。反応後、溶媒を留去し、1N−
塩酸にて中和し、クロロホルム抽出する。乾燥後
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
混液より再結晶して（±）−４−〔２−（４−クロ
ロフエニル）スルホニルアミノプロピル〕フエニ
ル酢酸498mgを無色結晶として得る。収率 88％ M.p. 129〜130℃ ナトリウム塩：無色粉末 IRν^NujoL/max（cm^-1）：3230，1580 Mass（ｍ／ｅ）：412（M⁺＋Na），390（M⁺＋１）なお、原料化合物として（−）または（＋）−
４−〔２−（４−クロロフエニル）スルホニルアミ
ノプロピル〕フエニル酢酸メチルエステルを用
い、上記実施例と同様に処理して４−〔２−（４−
クロロフエニル）スルホニルアミノプロピル〕フ
エニル酢酸の（−）または（＋）−異性体を各々
得ることができる。（−）−異性体（Ｒ配置）：収率 94％ M.p. 128〜129℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
から再結晶）〔α〕^20/D−10.74°（Ｃ＝1.089，メタノール）（−）−異性体のナトリウム塩： M.p. 99〜102℃（イソプロピルアルコール−
イソプロピルエーテル−水から再結晶）〔α〕^20/D−12.41°（Ｃ＝1.031，メタノール）（＋）−異性体（Ｓ配置）：収率 87％ M.p. 126〜127℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
から再結晶）〔α〕^20/D＋10.97°（Ｃ＝1.057，メタノール）（＋）−異性体のナトリウム塩： M.p. 125〜130℃（イソプロピルアルコール−
イソプロピルエーテル−水から再結晶）〔α〕^20/D＋12.25℃（Ｃ＝1.036，メタノール）実施例６〜８実施例２〜４の生成物を実施例５と同様に処理
して下記第３表記載化合物を得る。

【表】

【表】実施例９（±）−４−（２−アセチルアミノ−１−メチル
エチル）フエニル酢酸メチルエステルと４−クロ
ロフエニルスルホニルクロリドとを実施例４と同
様に処理した後、得られた（±）−４−〔２−（４
−クロロフエニル）スルホニルアミノ−１−メチ
ルエチル〕フエニル酢酸メチルエステルを実施例
５と同様に処理して（±）−４−〔２−（４−クロ
ロフエニル）スルホニルアミノ−１−メチルエチ
ル〕フエニル酢酸を得る。 M.p. 131〜133℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
から再結晶）ナトリウム塩： IRν^NujoL/max（cm^-1）：3300，1580 実施例 10 （±）−４−〔２−（４−クロロフエニル）スル
ホニルアミノプロピル〕フエニル酢酸930mgをテ
トラヒドロフラン10ml及び塩化メチレン10mlの混
液に溶解し、塩化チオニル３mlを加え、２時間加
熱還流する。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン
15mlに溶解する。該溶液を冷却かくはん下、β−
アラニンメチルエステル塩酸塩680mg及びトリエ
チルアミン505mgの塩化メチレン15ml溶液に滴下
し室温で終夜反応させる。溶媒を留去し、残渣を
酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後溶媒を留去し
て、Ｎ−｛（±）−４−〔２−（４−クロロフエニル）
スルホニルアミノプロピル〕フエニルアセチル｝
−β−アラニンメチルエステル1.14gを淡黄色油
状物として得る。収率 100％ IRν^Liquid/max（cm^-1）：1735，1650 Mass（ｍ／ｅ）：453（M⁺＋１），421 実施例 11 Ｎ−｛（±）−４−〔２−（４−クロロフエニル）
スルホニルアミノプロピル〕フエニルアセチル｝
−β−アラニンメチルエステル905mgをメタノー
ル５mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液
４mlを加え、室温にて３時間放置する。ついで、
1N−塩酸５mlにて中和し、酢酸エチル抽出する。
乾燥後、溶媒を留去してＮ−｛（±）−４−〔２−
（４−クロロフエニル）スルホニルアミノプロピ
ル〕フエニルアセチル｝−β−アラニン790mgを無
色のカラメルとして得る。収率 90％ IRν^CHCL3/max（cm^-1）：3250，1710，1660 Mass（ｍ／ｅ）：220（M⁺−218），218 ナトリウム塩： IRν^NujoL/max（cm^-1）：3260，1638 Mass（ｍ／ｅ）：505（M⁺＋2Na−１），483（M⁺
＋Na），461（M⁺＋１）参考例１ (1) （±）−４−（２−アセチルアミノプロピル）
フエノール5.44g、メタンスルホニルクロリド
3.24gの塩化メチレン溶液をトリエチルアミン
の存在下室温でかくはんする。反応後、水で希
釈し、酢酸エチル抽出後、洗浄・乾燥し、溶媒
を留去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
混液から再結晶して（±）−Ｎ−アセチル−〔２
−（４−メタンスルホニルオキシフエニル）−１
−メチルエチル〕アミン4.92gを無色結晶とし
て得る。 M.p. 106〜110℃ (2) 本品4.90gのメタノール溶液をトリエチルア
ミン及びパラジウム−カーボン触媒の存在下接
触還元する。反応後触媒をろ過し、溶媒を留去
する。残渣に水及び酢酸エチルを加える。有機
層から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマ
トにて精製して（±）−Ｎ−アセチル−α−メ
チルフエネチルアミン2.61gを無色結晶として
得る。 M.p. 60〜62℃ (3) 本品500mg及びα−クロロ−α−メチルチオ
酢酸エチルエステル950mgの塩化メチレン溶液
を塩化アルミニウムの存在下室温にてかくはん
する。反応後、氷水に加え、クロロホルム抽出
し、溶媒を留去する。残渣の酢酸溶液に亜鉛粉
末12.3gを加え、還流する。反応後無機物をろ
去し、ろ液の濃縮残渣を酢酸エチル抽出後、溶
媒を留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液か
ら再結晶して（±）−４−（２−アセチルアミノ
プロピル）フエニル酢酸エチルエステル548mg
を無色結晶として得る。 M.p. 108〜109℃ なお上記実施例の原料化合物として（＋）また
は（−）−４−（２−アセチルアミノプロピル）フ
エノールを用い、同様の処理をすることにより４
−（２−アセチルアミノプロピル）フエニル酢酸
エチルエステルの（＋）または（−）−異性体を
各々得ることができる。（＋）−異性体（Ｒ配置）： M.p. 110〜112℃ 〔α〕^20/D＋20.23°（Ｃ＝1.018，メタノール）（−）−異性体（Ｓ配置）： M.p. 109〜110.5℃ 〔α〕^20/D−19.63°（Ｃ＝1.049，メタノール）参考例２（±）−Ｎ−アセチル−β−メチルフエネチル
アミンを参考例１−(3)と同様に処理して（±）−
４−（２−アセチルアミノ−１−メチルエチル）
フエニル酢酸エチルエステルを淡黄色油状物とし
て得る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（但し、R¹、R²、R³及びR⁴のうち、いずれか
一つが低級アルキル基、他のものが水素原子、
R⁵は置換基を有することもあるフエニル基もし
くは含硫５員複素単環式基、環Ａはフエニレン基
を表し、基−OR⁶は保護されていてもよい水酸基
を表し、ｎは０または１を表す。）で示されるフエニル酢酸誘導体またはその塩。