JPH05229987A - ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 - Google Patents

ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体

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JPH05229987A
JPH05229987A JP4085118A JP8511892A JPH05229987A JP H05229987 A JPH05229987 A JP H05229987A JP 4085118 A JP4085118 A JP 4085118A JP 8511892 A JP8511892 A JP 8511892A JP H05229987 A JPH05229987 A JP H05229987A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔Ｉ〕 （但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、
水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互
いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成
し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環
式基、−ＯＲ４及び一ＯＲ５は同一又は異なって、保護
されていてもよい水酸基を表す。）で示されるナフタレ
ン誘導体、その製法及びその合成中間体 【効果】 この化合物は、優れた気管支拡張作用を示す
ため、喘息の予防・治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗喘息作用を有する新規
ナフタレン誘導体及びその合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】１位に含窒素複素６員環式基を有するナ
フタレン誘導体としては、１−（５−メチルー２（１
Ｈ）−ピリドン−３−イル）ナフタレンが公知であるが
〔ブレチン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー・オ
ブ・ジャパン（ＢＵＬＬＥＴＩＮＯＦ ＴＨＥ ＣＨＥ
ＭＩＣＡＬ ＳＯＣＩＥＴＹ ＯＦ ＪＡＰＡＮ），Ｖ
ｏ１．４１，１６５−１６７（１９６８）〕、この化合
物は薬理活性を含めいかなる用途も知られていない。一
方、従来から多数の抗喘息薬が知られているが、公知の
薬剤は、気管支収縮の抑制効果が充分でなく或いは心臓
等に対する副作用との分離が充分でない等の難点があ
り、さらに新たな薬剤の開発が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗喘息作用
の知られた公知化合物とは構造的に異なる化合物群に優
れた抗喘息作用があることを見出し、完成されたもので
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化１６】
【０００６】（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっ
て、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基も
しくは置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表
すか、又は、互いに末端で結合して低級アルキレンジオ
キシ基を形成し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒
素複素６員環式基、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異
なって、保護されていてもよい水酸基を表す。）で示さ
れる新規ナフタレン誘導体及びその薬理的に許容し得る
塩を提供するものである。また、本発明は、当該目的化
合物〔Ｉ〕の製法およびその合成中間体をも提供するも
のである。
【０００７】本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその塩は、
強い気管支拡張作用を有し喘息の予防・治療剤として有
用な医薬化合物である。例えば当該目的物〔Ｉ〕は、ヒ
スタミン誘発気管支収縮抑制効果がテオフィリンより３
〜１００倍強力である等、気管支収縮の抑制効果が強
く、かつ心臓等に対する副作用を示さないという特長を
有する。
【０００８】本発明の目的化合物の具体例としては、一
般式〔Ｉ〕において、Ｒ３がフッ素原子の如きハロゲン
原子で置換されていてもよいピリジル基、Ｎ−オキシピ
リジル基、２（１Ｈ）−ピリドニル基、、４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノニル基又は３（２Ｈ）−
ピリダジノニル基であるか、又は２−アルコキシピリジ
ル基もしくはＮ−アルキル−２（１Ｈ）−ピリドニル基
（当該アルコキシ基又はアルキル基は、水酸基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級
アルキルチオ基、低級アルケニル基、シアノ基、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、フ
ェニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、オキサゾ
リル基から選ばれる基で置換されていてもよい）である
化合物をあげることができる。
【０００９】また、上記本発明の目的化合物〔Ｉ〕の他
の具体例としては、Ｒ１及びＲ２が１）水素原子、２）
水酸基、３）シクロ低級アルキルオキシ基、又は４）水
酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシー低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基及びフェニル基か
ら選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基
であるか、或いは５）互いに末端で結合して低級アルキ
レンジオキシ基を形成する化合物があげられる。
【００１０】特に薬効上好ましい本発明の目的化合物
〔Ｉ〕としては、例えば、Ｒ１及びＲ２が同一又は異な
って、低級アルコキシ基、Ｒ３がピリジル基、Ｎ−アル
キル−２（１Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−（低級アルコ
キシ−低級アルキル）−２（１Ｈ）−ピリドニル基であ
る化合物があげられる。
【００１１】本発明の目的化合物〔Ｉ〕において、−Ｏ
Ｒ４及び／又は−ＯＲ５は水酸基及び保護された水酸基
のいずれでも良く、かつ当該保護された水酸基は、薬理
的に許容し得る基で保護された水酸基であればいかなる
ものであってもよい。このような保護された水酸基の具
体例としては、生体内で加水分解等によって分離し、か
つ有害な副生物を生じないもの、例えば、低級アルカノ
イル基、低級アルキル基で保護された水酸基をあげるこ
とができる。
【００１２】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、遊離の形で
も、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用
することができる。例えばナフタレン骨格の１位に含窒
素複素６員環式基を有するため、有機又は無機酸との塩
として用いることができ、また、含窒素複素６員環式基
上にカルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基性
塩としても用いることができる。かかる薬理的に許容し
得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩
の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩の如
き有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩などが
あげられる。
【００１３】本発明の目的化合物〔Ｉ〕もしくはその塩
は経口的にも非経口的にも投与することができ、また常
法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注
射剤、吸入剤のような適宜の医薬製剤として用いること
ができる。本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に
許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体
重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．０
１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ程度とするのが好ましい。
【００１４】本発明によれば、目的化合物〔Ｉ〕は、下
記〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕によって製造することができる。
【００１５】〔Ａ法〕本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、一
般式〔ＩＩ〕
【００１６】
【化１７】
【００１７】（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっ
て、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、
又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表す
か、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオ
キシ基を形成し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒
素複素６員環式基を表し、−ＣＯＯＲ６及び−ＣＯＯＲ
７は遊離又はエステル化されたカルボキシル基を表
す。）で示される化合物又はその分子内酸無水物を還元
反応に付して一般式〔Ｉ−ａ〕
【００１８】
【化１８】
【００１９】（但し、式中記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、要すれば２位及び／又は
３位のヒドロキシメチル部を保護して製造することがで
きる。
【００２０】〔Ｂ法〕本発明の目的化合物のうち、一般
式〔Ｉ−ｃ〕及び〔Ｉ−ｄ〕
【００２１】
【化１９】
【００２２】（但し、Ｒ９は置換基を有することもある
低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ｂ１〕
【００２３】
【化２０】
【００２４】（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっ
て、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、
又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表す
か、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオ
キシ基を形成し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護され
ていてもよい水酸基を表す。）で示される化合物と一般
式〔ＩＩＩ〕
【００２５】
【化２１】
【００２６】（但し、Ｒ９は置換されていてもよい低級
アルキル基、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化
合物とを反応させて一般式〔Ｉ−ｃ１〕及び〔Ｉ−
ｄ１〕
【００２７】
【化２２】
【００２８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、−ＯＲ４１及び−ＯＲ
５１が保護された水酸基である場合は所望により当該水
酸基の保護基を除去し、さらに要すれば２位及び／又は
３位のヒドロキシメチル部位を再び保護して製造するこ
ともできる。
【００２９】〔Ｃ法〕本発明の目的化合物のうち、一般
式〔Ｉ−ｃ〕
【００３０】
【化２３】
【００３１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ｅ１〕
【００３２】
【化２４】
【００３３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を酸化反応に付して一般式〔Ｉ
−ｃ１〕
【００３４】
【化２５】
【００３５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし，−ＯＲ４１及び−ＯＲ
５１が保護された水酸基である場合には所望により当該
水酸基の保護基を除去し、さらに要すれば２位及び／又
は３位のヒドロキシメチル部位を再び保護しても製造す
ることができる。
【００３６】〔Ｄ法〕さらに、また本発明の目的化合物
のうち、一般式〔Ｉ−ｈ〕
【００３７】
【化２６】
【００３８】（但し、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は
異なって、保護されていてもよい水酸基を表し、点線は
当該部位が単結合又は二重結合を形成することを表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合
物は、一般式〔ＩＶ〕
【００３９】
【化２７】
【００４０】（但し、Ｒは−ＣＯＯＲは遊離の又はエス
テル化されたカルボキシル基を表し、他の記号は前記と
同一意味を有する。）で示される化合物とヒドラジンと
を反応させて一般式〔Ｉ−ｆ〕
【００４１】
【化２８】
【００４２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、要すれば該化合物〔Ｉ−
ｆ〕をさらに酸化反応に付して一般式〔Ｉ−ｇ〕
【００４３】
【化２９】
【００４４】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、さらに要すれば得られた化合物
〔Ｉ−ｆ〕又は〔Ｉ−ｇ〕の２位及び／又は３位のヒド
ロキシメチル部を保護することによっても製造すること
ができる。これら〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕は以下のようにし
て実施することができる。
【００４５】〔Ａ法〕原料化合物〔ＩＩ〕又はその分子
内酸無水物の還元反応は、適当な還元剤を用い、溶媒中
で実施することができる。原料化合物〔ＩＩ〕におい
て、エステル化されたカルボキシル基は、還元反応によ
りヒドロキシメチル基に変換しうるものであればよく、
例えば低級アルコキシカルボニル基などがあげられる。
還元剤としては、Ｒ６及びＲ７の種類に応じ適宜選択す
ればよい。例えば、Ｒ６及び／又はＲ７がエステル残基
である場合には、例えば、水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム、水素化ホウ素ナトリウム等、とりわけ水素化ビ
ス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを好適
に使用することができる。一方、Ｒ６及び／又はＲ７が
水素原子である場合には、例えば水素化リチウムアルミ
ニウム等を好適に使用することができる。さらに化合物
〔Ｉ〕の分子内酸無水物はＲ６及びＲ７が水素原子であ
る化合物〔Ｉ〕を分子内脱水反応に付して調製すること
ができ、その還元反応は、Ｒ６及び／又はＲ７が水素原
子である場合と同様の条件下に実施することができる。
これら還元反応は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサンの如きエーテル系溶
媒中、冷却〜加熱下で実施することができる。
【００４６】〔Ｂ法〕化合物〔Ｉ−ｂ１〕と化合物〔Ｉ
ＩＩ〕との縮合反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で
実施することができる。塩基としては、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
カリウムビス（トリメチル）アミド等を、溶媒として
は、例えばジメチルホルムアミド等を適宜用いることが
できる。本反応で生成する目的化合物〔Ｉ−ｃ〕と〔Ｉ
−ｄ〕は、クロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー）等、常法に従って分離するこ
とができる。
【００４７】〔Ｃ法〕化合物〔Ｉ−ｅ１〕の酸化反応
は、適当な溶媒中常法で実施することができる。酸化剤
としては、例えば、ジシアノジクロロキノン、フェリシ
アン化カリウム等をあげることができ、とりわけフェリ
シアン化カリウムを好適に用いることができる。また、
溶媒としては、反応に影響を及ぼさない溶媒、例えばジ
オキサン、水、メタノール、エタノール等をあげること
ができる。反応は冷却〜室温下で実施するのが好まし
い。
【００４８】〔Ｄ法〕化合物〔ＩＶ〕とヒドラジンとの
反応は、適当な溶媒中で実施することができる。ヒドラ
ジンは、抱水ヒドラジンを好適に使用することができ
る。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれ
ば良く、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド等を適宜使用することが
できる。反応は加温〜加熱下で実施するのが好ましい。
本反応に際し、化合物〔ＩＶ〕として、２位及び／又は
３位が保護された水酸基である化合物を用いた場合に
は、当該水酸基の保護基も同時に除去される。
【００４９】また、化合物〔Ｉ−ｆ〕の酸化反応は、酸
化剤を用いて、適当な溶媒中で実施することができる。
酸化剤としては、ジシアノジクロロキノン等を好適に用
いることができる。適当な溶媒としては、反応に影響を
及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、メタノール、エタ
ノール、水等をあげることができる。反応は冷却〜室温
で実施するのが好ましい。
【００５０】上記〔Ｂ法〕及び〔Ｃ法〕において−ＯＲ
４１及び／−ＯＲ５１が保護された水酸基である場合、
生成物からの当該保護基の除去は、保護基の種類に応じ
て、常法に従って加水分解、酸処理、還元等の通常の方
法で実施することができる。さらに上記〔Ａ法〕〜〔Ｄ
法〕において２位及び／又は３位ヒドロキシメチル部の
保護は、常法に従い、各生成物と基Ｒ４及びＲ５に対応
する保護基の反応性誘導体、例えば低級アルカン酸の酸
無水物、酸ハライド又は低級アルキルハライド等とを縮
合反応させて実施することができる。反応は、塩基（ト
リエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、
水素化ナトリウム、ヘキサメチルホスホリックトリアミ
ド等）の存在又は非存在下、適当な溶媒（塩化メチレン
等）中又は無溶媒で好適に実施できる。この場合、３位
のヒドロキシメチル部は、２位のヒドロキシメチル部よ
りも反応性が高いため、生成物１モルに対し保護基の反
応性誘導体を等モル使用すると、３位ヒドロキシメチル
部のみが保護された目的物が主に生成し、２モル以上使
用すると、２位と３位がともに保護された目的物を得る
ことができる。
【００５１】さらに、本発明の目的化合物物は、相互変
換可能であり、例えば一般式〔Ｉ〕において、１位がＮ
−オキシピリジル基である目的化合物は、１位がピリジ
ル基である対応目的化合物を酸化反応に付して得ること
もできる、また、１位が２（１Ｈ）−ピリドニル基であ
る化合物〔Ｉ−ｂ〕は、１位がＮ−オキシピリジル基で
ある対応目的化合物を酸無水物と反応させた後、塩基処
理して、さらに、１位がＮ−置換ピリジル基である目的
化合物〔Ｉ−ｅ〕は、１位がピリジル基である目的化合
物のＮ位に常法により対応置換基を導入して得ることも
できる。
【００５２】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は新規
化合物であり、例えば、一般式〔Ｖ〕
【００５３】
【化３０】
【００５４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるベンズアルデヒド化合物を、ハロゲン
（臭素等）で処理し、得られる６−ハロゲノベンズアル
デヒド化合物を、酸触媒（例えば、強酸性樹脂等）の存
在下オルトギ酸メチルと反応させ、次いで塩基（ｎ−ブ
チルリチウム等）の存在下一般式〔ＶＩ〕
【００５５】
【化３１】
【００５６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアルデヒド化合物と反応させて一般式
〔ＶＩＩ〕
【００５７】
【化３２】
【００５８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、生成物をマレイン酸ジエ
ステルと縮合反応させ、さらに所望により縮合反応生成
物からエステル残基を除去して製造することができる。
【００５９】また、本発明の原料化合物〔ＩＶ〕も新規
化合物であり、例えば、原料化合物〔ＩＩ〕の製法に準
じて製造した一般式〔ＶＩＩＩ〕
【００６０】
【化３３】
【００６１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を例えば水素化リチウムアルミ
ニウムで還元し、得られた２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）化合物の水酸基を保護したのち、１位のメチル基
を、常法により酸化してアルデヒド基とし、このアルデ
ヒド化合物を一般式〔ＩＸ〕
【００６２】
【化３４】
【００６３】で示される化合物と反応させ、さらに生成
物をピリジニウムクロロクロメートの如き酸化剤で酸化
して得ることができる。
【００６４】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕及び
〔ＩＶ〕は相互変換することも可能である。目的化合物
〔Ｉ〕の相互変換反応に用いられる方法がいずれも原料
化合物〔ＩＩ〕に適用できるのみならず、例えば原料化
合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＶ〕のうち、Ｒ１及び／又はＲ２
がベンジルオキシ基である化合物は常法に従い還元して
Ｒ１及び／又はＲ２が水酸基である化合物に、またＲ１
及び／又はＲ２が水酸基である化合物は当該水酸基を常
法に従って保護してＲ１及び／又はＲ２がシクロ低級ア
ルコキシ基又は置換基を有していてもよい低級アルコキ
シ基である化合物に、それぞれ変換することも可能であ
る。
【００６５】なお、本発明において、アルキル基及びア
ルコキシ基は炭素数１〜１０、とりわけ１〜８のもの
が、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキ
レン基は炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものが、低級
アルカノイル基は炭素数２〜６、とりわけ２〜５のもの
が、シクロ低級アルキル基は炭素数３〜６、とりわけ５
のものが、好ましい。
【実施例】
【００６６】実施例 １ テトラヒドロフラン２５ｍｌに水素化ビス（メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（３．
４Ｍ）１８．０ｍｌを加え、−１０℃に冷却する。そこ
へ１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカル
ボニル）−６，７−ジエトキシナフタレン１０．０ｇの
テトラヒドロフラン懸濁液２５ｍｌを１５分間で滴下す
る。反応液を昇温し、氷冷下で１．５時間攪拌した後、
１５％水酸化ナトリウム水溶液３．７ｍｌを加える。反
応混合物に水及び塩化メチレンを加え、不溶物をろ去す
る。ろ液を塩化メチレン抽出し、抽出液を洗浄、乾燥
後、濃縮して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン７．
８９ｇを得る。収率９１．１％ ｍ．ｐ． １５９−１６１℃
【００６７】実施例 ２ １−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２．０ｇのテト
ラヒドロフラン溶液５０ｍｌを水素化リチウムアルミニ
ウム１００ｍｇのテトラヒドロフラン懸濁液２０ｍｌに
−２０℃で滴下する。氷冷下１時間撹拌した後反応液に
水０．１ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍ
ｌを加える。１０分後、水０．３ｍｌを加え室温で１時
間攪拌する。不溶物をセライト上にろ過し、得られたろ
液を濃縮する。残査を酢酸エチル：ジエチルエーテル＝
１：１の溶液で結晶化して１−（４−ピリジル）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレン１．３５ｇを得る。 収率 ８０％ ｍ．Ｐ． １１８−１２０℃
【００６８】実施例 ３ 対応ジカルボン酸メチルエステル型化合物を実施例２と
同様に処理して下記第１表記載の化合物を得る。
【００６９】
【表１】
【００７０】実施例 ４ １−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−６，７−ジメトキシナフタレン６．５０ｇを塩化
メチレン５０ｍｌに溶解し、氷冷下に無水酢酸６．１２
ｇ、トリエチルアミン６．０６ｇを滴下して室温で終夜
攪拌する。塩化メチレンで希釈後水洗し、乾燥後濃縮し
て残査を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して１−（４
−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン７．４５ｇを得る。 収率 ９３．６％ ｍ．Ｐ． １６１−１６３℃
【００７１】実施例 ５ 対応ビス（ヒドロキシメチル）型化合物を実施例４と同
様に処理して下記第２表記載の化合物を得る。
【００７２】
【表２】
【００７３】実施例 ６ １−（４−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチ
ル）−６，７−ジメトキシナフタレン５．６ｇの塩化メ
チレン溶液１５０ｍｌに室温でメタクロロ過安息香酸
２．３ｇを加え終夜攪拌する。反応液を重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮す
る。得られた残査をジエチルエーテルより結晶化して１
−（Ｎ−オキシー４−ピリジル）−２，３−ビス（アセ
トキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．５
ｇを得る。 収率 ７８％ ｍ．ｐ． ２１０−２１２℃
【００７４】実施例 ７ 対応ピリジル型化合物をそれぞれ実施例６と同様に処理
して下記第３表記載の化合物を得る。
【００７５】
【表３】
【００７６】実施例 ８ １−（Ｎ−オキシー４−ピリジル）−２，３−ビス（ア
セトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．
５ｇに無水酢酸２０ｍｌを加え８時間加熱還流する。反
応液を濃縮し、得られた残査をメタノール１５ｍｌに溶
解して氷冷下に濃アンモニア水０．８ｍｌを加え、室温
に戻し２０分間攪拌する。析出した結晶をろ取し、メタ
ノールで洗浄して１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イ
ル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジ
メトキシナフタレン１．７ｇを得る。 収率 ７６％ ｍ．ｐ． ２４１−２４３℃
【００７７】実施例 ９ （ａ）１−（Ｎ−オキシ−３−ピリジル）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレ
ンを実施例８と同様に処理し、生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノ
ール＝９８：２）に付す。先に溶出するフラクションよ
り１−（２（１Ｈ）−ピリドン−３−イル）−２，３−
ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタ
レンを得る。 （ｂ）さらに、後に溶出するフラクションより１−（２
（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセ
トキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得
る。
【００７８】実施例 １０ １−（Ｎ−オキシー３−ピリジル）−２，３−ビス（ア
セトキシメチル）−６，７−メチレンジオキシナフタレ
ンを実施例９と同様に処理して１−（２（１Ｈ）−ピリ
ドン−３−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）
−６，７−メチレンジオキシナフタレン及び１−（２
（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセ
トキシメチル）−６，７−メチレンジオキシナフタレン
を得る。
【００７９】実施例 １１ 対応Ｎ−オキシピリジル型化合物を実施例８と同様に処
理して下記第４表記載の化合物を得る。
【００８０】
【表４】
【００８１】実施例 １２ （ａ）１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，
３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレン１．９ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶
解し，氷冷下６３％水素化ナトリウム０．１７ｇを加え
る。室温で３０分間攪拌した後氷冷し、ヨウ化メチル
０．４２ｍｌを加え室温で一夜攪拌する。溶媒を留去し
酢酸エチルと水で分液する。有機層を乾燥し、溶媒を留
去して油状物１．０ｇを得る。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：アセトン＝９：１、次いでクロロホルム：メタノー
ル＝９：１に変更）に付す。先に溶出するフラクション
より、１−（２−メトキシー４−ピリジル）−２，３−
ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタ
レンを得る。 （ｂ）次いで、後から溶出するフラクションより、１−
（Ｎ−メチルー２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−
２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキ
シナフタレンを得る。
【００８２】実施例 １３ １−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）
−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレン０．５ｇを１０％アンモニアメタノール
溶液２０ｍｌに溶解し２日間室温で放置する。溶媒を留
去し残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製して
１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレン０．２５ｇを得る。 収率 ６３％ ｍ．ｐ． １７６−１７８℃（エタノールより再結晶）
【００８３】実施例 １４ 対応ピリドン型化合物と対応アルキル化剤とを実施例１
２と同様に処理し、生成する対応Ｎ−アルキルピリドン
型化合物をさらに実施例１３と同様に処理して下記第５
表記載の化合物を得る。
【００８４】
【表５】
【００８５】
【表６】
【００８６】
【表７】
【００８７】実施例 １５ （ａ）１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，
３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレンとブロモ酢酸エチルとを実施例１２と同様に処
理して１−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２（１
Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキ
シメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
【００８８】（ｂ）本品２．０ｇのエタノール溶液に、
室温にて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、３時間
攪拌する。エタノールを留去後、水を加え、クロロホル
ムで洗浄する。水層を分取し、１０％塩酸でｐＨ３に
し、減圧濃縮して１−（Ｎ−カルボキシメチル−２（１
Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．２ｇを
得る。 収率 ６４％ ｍ．ｐ． ＞３００℃ 本品を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理しナトリウム塩
を得る。 ナトリウム塩：ｍ．ｐ． １７０−１９５℃（分解）
【００８９】また、本品をメタノール中、濃アンモニア
水で処理して１−（Ｎ−カルバモイルメチル−２（１
Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを無色針状
晶として得る。 ｍ．ｐ． １７１−１７３℃（メタノールより再結晶）
【００９０】実施例 １６ １−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレ
ン１．０ｇ、アクリロニトリル３ｍｌのメタノール溶液
に水酸化ナトリウム２０ｍｇを加え、３分間８０℃に加
熱する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝１
０：１、次いで５：１に変更）に付し、目的のフラクシ
ョンより１−〔Ｎ−（２−シアノエチル）−２（１Ｈ）
−ピリドン−４−イル）２，３−ビス（アセトキシメチ
ル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．１ｇを淡黄色
油状物として得る。 収率 ９８％
【００９１】実施例 １７ １−〔Ｎ−（２−シアノエチル）−２（１Ｈ）−ピリド
ン−４−イル〕−２，３−ビス（アセトキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン６０ｍｇのメタノール溶
液に、室温でナトリウムメチラート４ｍｇを加える。３
０分間撹拌後、酢酸４ｍｇを加え、濃縮する。残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホ
ルム：メタノール＝１０：１）で精製して、１−〔Ｎ−
（２−シアノエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イ
ル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジ
メトキシナフタレン４５ｍｇを無色結晶として得る。 収率 ９１％ ｍ．ｐ． １９８−２００℃
【００９２】実施例 １８ 対応ビス（アセトキシメチル）型化合物を実施例１３と
同様に処理して下記第６表記載の化合物を得る。
【００９３】
【表８】
【００９４】実施例 １９ 対応ピリドン型化合物と対応Ｎ−アルキル化剤とを実施
例１２と同様に処理し、生成するＮ−アルキルピリドン
型化合物をさらに実施例１３と同様に処理して下記第７
表記載の化合物を得る。
【００９５】
【表９】
【００９６】実施例 ２０ （ａ）１−（２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，
３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレンとヨウ化メチルとを実施例１２と同様に処理す
る。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；クロロホルム：アセトン＝９：１、次いでクロロ
ホルム：メタノール＝９：１に変更）に付す。 （ｂ）先に溶出するフラクションより１−（２−メトキ
シ−５−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチ
ル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。後から溶
出するフラクションより１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）
−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセトキシメ
チル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
【００９７】実施例 ２１ １−（２−メトキシ−５−ピリジル）−２，３−ビス
（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン
を実施例１３と同様に処理して１−（２−メトキシ−５
−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレンを得る。 ｍ．ｐ． １８１−１８２℃
【００９８】実施例 ２２ １−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）
−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレンを実施例１３と同様に処理して１−（Ｎ
−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフ
タレンを得る。 ｍ．ｐ． ２１２−２１４℃
【００９９】実施例 ２３ 対応ピリドン型化合物と対応アルキル化剤とを実施例２
０と同様に処理して下記第８表記載の化合物を得る。
【０１００】
【表１０】
【０１０１】実施例 ２４ 対応ビス（アセトキシメチル）型化合物を実施例１３と
同様に処理して下記第９表記載の化合物を得る。
【０１０２】
【表１１】
【０１０３】実施例 ２５ １−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）
−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメ
トキシナフタレン２２６ｍｇのテトラヒドロフラン溶液
２ｍｌに水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇを加えて加
熱還流する。反応液にメタノール０．４ｍｌを２０分間
で徐々に滴下する。１時間後、反応液を放冷し１０％塩
酸を加えて中和する。クロロホルムで抽出してクロロホ
ルム層を水洗し乾燥後濃縮する。得られた残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）に付す。目的のフラクショ
ンを濃縮して１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン
−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン１６５ｍｇを結晶として
得る。 収率 ８３％ ｍ．ｐ． １５９−１６１℃
【０１０４】実施例 ２６ 対応ジカルボン酸エステル型原料化合物を実施例２５と
同様に処理して下記第１０表記載の化合物を得る。
【０１０５】
【表１２】
【０１０６】
【表１３】
【０１０７】
【表１４】
【０１０８】実施例 ２７ （ａ）１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン７．０ｇの
乾燥ジメチルホルムアミド懸濁液１４ｍｌに２−メトキ
シエチルアイオダイド７．３５ｇを加え、８０℃で終液
攪拌する。放冷後反応液に酢酸エチルを加え、析出した
結晶をろ取して４−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−６，７−ジエトキシ−１−ナフチル〕−Ｎ−（２
−メトキシエチル）ピリジニウムヨージド８．５０ｇを
得る。 収率 ７９．８％ ｍ．ｐ． １７４−１７６℃（アセトンから再結晶）
【０１０９】（ｂ）本品２．０ｇ、水５ｍｌ及びメタノ
ール１０ｍｌの混合物に、攪拌下、１０℃にてフェリシ
アン化カリウム４．８ｇの水１０ｍｌ溶液と２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液１５．２ｍｌを同時に１時間かけて滴
下する。室温にもどし、５時間攪拌後メタノールを留去
し、塩化メチレン抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後濃縮
する。得られた残査に酢酸エチルを加えて結晶化して１
−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリド
ン−４−イル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−
６，７−ジエトキシナフタレン１．８２ｇを得る。 収率 ６０．１％ ｍ．ｐ． １２６−１２７℃
【０１１０】実施例 ２８ 対応化合物を実施例２７と同様に処理して下記第１１表
記載の化合物を得る。
【０１１１】
【表１５】
【０１１２】実施例 ２９ １−（１−オキソ−３−エトキシカルボニルプロピル）
−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレン３４０ｍｇのエタノール溶液４０ｍｌに
抱水ヒドラジン１ｍｌを加え終夜加熱還流する。反応液
を放冷後濃縮して得られた残査に水を加えクロロホルム
抽出する。クロロホルム層を水洗後乾燥、濃縮して１−
（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−
イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−
ジメトキシナフタレン１７０ｍｇを結晶として得る。 収率 ６７％ ｍ．ｐ． ２１０−２１２℃
【０１１３】実施例 ３０ （ａ）１−（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン−６−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）
−６，７−ジメトキシナフタレン３４４ｍｇの塩化メチ
レン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン１．２４ｍｌとジ
メチルアミノピリジン２０ｍｇを加える。室温で無水酢
酸８９６ｍｇを加え４日間攪拌し、反応液を水洗して硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：アセトン＝５：１）で精製する。目的物のフラクシ
ョンを濃縮し残査にジエチルエーテルを加えて結晶化し
て１−（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
−６−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン２５５ｍｇを得る。 収率 ６０％ ｍ．ｐ． １８４−１８６℃
【０１１４】（ｂ）本品２００ｍｇのジオキサン溶液５
ｍｌにジシアノジクロロキノン４２７ｍｇを加え２時間
加熱還流する。放冷後反応液を濃縮して得られた残査に
クロロホルムを加え不溶物をろ別する。ろ液を水洗し、
乾燥濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：
１）で精製する。目的のフラクションを濃縮して１−
（３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−イル）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレ
ン１５０ｍｇを油状物として得る。 収率 ７５％
【０１１５】（ｃ）本品１００ｍｇのメタノール溶液５
ｍｌに室温でナトリウムメチラート３０ｍｇを加える。
１時間攪拌した後酢酸３４ｍｇを加え濃縮する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１）で精製して目的のフラ
クションを濃縮し、ジエチルエーテルを加えて結晶化し
て１−（３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−イル）−２，
３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナ
フタレン４０ｍｇを得る。 収率 ５１％ ｍ．ｐ． ２２８−２２９℃
【０１１６】実施例 ３１ １−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメト
キシナフタレン１．５ｇの塩化メチレン溶液１０ｍｌに
室温下トリエチルアミン１．３ｍｌ、ジメチルアミノピ
リジン３０ｍｇ、無水酢酸８５３ｍｇを順次加える。室
温で終夜撹拌した後反応液を水洗し、塩化メチレン層を
乾燥後濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：
１）で精製して目的のフラクションを濃縮し、析出した
結晶をろ取して１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリド
ン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−
６，７−ジメトキシナフタレン１．４０ｇを得る。 収率 ７７％ ｍ．ｐ． １３４−１３５℃
【０１１７】実施例 ３２ １−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリ
ドン−４−イル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）
−６−エトキシ−７−メトキシナフタレンのピリジン懸
濁液に氷冷下、ピバロイルクロリド２．８６ｍｌを加え
る。室温にもどし終夜攪拌後、ピリジンを留去する。残
査に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル抽出する。抽出
液を洗浄、乾燥後、濃縮し、得られた残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：ア
セトン＝５：１、次いでクロロホルム：メタノール＝２
０：１に変更）に付し、目的のフラクションを濃縮し、
得られた残査をエーテルにて結晶化して１−〔Ｎ−（２
−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イ
ル〕−２−ヒドロキシメチル−３−ピバロイルオキシメ
チル−６−エトキシ−７−メトキシナフタレン５．３ｇ
を得る。 収率 ５５％ ｍ．ｐ． １３４−１３５℃
【０１１８】実施例 ３３ 水素化ナトリウムのヘキサメチルホスホリックトリアミ
ド懸濁液４０ｍｌに、氷冷下、１−（３−ピリジル）−
２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキ
シナフタレンのＨＭＰＡ溶液（１０ｍｌ）を加え、室温
にもどし３０分間攪拌する。反応液にネオペンチルトシ
レート３．６７ｇを加え、１００℃で３０分間反応させ
る。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。水洗、乾燥、濃縮後、得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセ
トン＝５：１）に付し、目的のフラクションを濃縮して
１−（３−ピリジル）−２−ヒドロキメチル−３−ネオ
ペンチルオキシメチル−６，７−ジメトキシナフタレン
１．５ｇを油状物として得る。本品のクロロホルム溶液
を塩化水素のメタノール溶液で処理して本品の塩酸塩を
得る。 塩酸塩：ｍ．ｐ．１３５−１４５℃（ジエチルエーテル
より再結晶）
【０１１９】参考例 １ （ａ）３，４−ジメトキシベンズアルデヒド３９８．８
ｇを酢酸１．８リットルに溶解し室温で臭素１３６ｍｌ
を４時間かけて滴下する。終夜攪拌した後再び臭素６０
ｍｌをゆっくり滴下し終夜攪拌する。反応液を水７リッ
トルに加え、析出した結晶をろ取し、水洗して得られた
結晶をクロロホルム２リットルに溶解する。水、チオ硫
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄してクロロ
ホルム層を乾燥後濃縮し、ジイソプロピルエーテルで結
晶化して６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデ
ヒド４７０ｇを無色結晶とて得る。 収率 ７９．９％ ｍ．ｐ． １４４−１４６℃
【０１２０】（ｂ）６−ブロモ−３，４−ジメトキシベ
ンズアルデヒド４７０ｇをメタノール６００ｍｌに懸濁
させ、オルトギ酸メチル１０２５ｍｌと１ＲＡ−１２０
（Ｈ＋型）１０ｇを加え１時間加熱還流する。室温に戻
し不溶物をろ別してろ液を減圧濃縮し、得られた残査を
ジエチルエーテルに溶解する。洗浄、乾燥し、ジエチル
エーテルを留去後減圧蒸留して主留（１３３−１３８℃
／１Ｔｏｒｒ）として６−ブロモ−３，４−ジメトキシ
ベンズアルデヒドジメチルアセタール５２２ｇを得る。 収率 ９３．９％
【０１２１】参考例 ２ 対応アルデヒド型原料化合物を参考例１と同様に処理し
て下記第１２表記載の化合物を得る。
【０１２２】
【表１６】
【０１２３】
【表１７】
【０１２４】参考例 ３ ６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメ
チルアセタール体２０ｇのテトラヒドロフラン溶液１０
０ｍｌを−６０℃に冷却し窒素雰囲気下でｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ）４５．１ｍｌを２０
分間で滴下する。同温で３０分間反応させた後イソニコ
チンアルデヒド７．３６ｇのテトラヒドロフラン溶液５
０ｍｌを２０分間で滴下する。１時間反応させた後反応
液に水、酢酸エチル２００ｍｌを加えて抽出し、飽和食
塩水で洗浄後酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。酢酸エチルを留去して３，４−ジメトキシ−６−
（４−ピリジル）ヒドロキシメチルベンズアルデヒドジ
メチルアセタール１５．４ｇを得る。 収率 ７０％ ｍ．ｐ． １２０−１２５℃
【０１２５】参考例 ４ 対応化合物を参考例３と同様に処理して下記第１３表記
載の化合物を得る。
【０１２６】
【表１８】
【０１２７】
【表１９】
【０１２８】参考例 ５ ３，４−ジメトキシ−６−（４−ピリジル）ヒドロキシ
メチルベンズアルデヒドジメチルアセタール１５ｇをメ
タノール２００ｍｌ、酢酸３０ｍｌ中３時間加熱還流し
て溶媒を約４分の１まで留去し、クロロホルムー炭酸水
素ナトリウム水溶液にて分液する。有機層をとり乾燥後
濃縮して１−ジメトキシ−３−（４−ピリジル）−５，
６−ジメトキシフタラン１３．１ｇを油状物として得
る。本品は精製せずに次の反応に使用した。 収率 ９４％
【０１２９】参考例 ６ リチウムジイソプロピルアミド１８．４ｇのテトラヒド
ロフラン３００ｍｌ溶液に−７０℃にて１−ジメトキシ
−３−（４−ピリジル）−５，６−ジメトキシフタラン
１３．１ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下
し攪拌する。酢酸１０．９ｇ、次いでマレイン酸ジメチ
ル１３．１ｇを滴下し室温にて一晩攪拌する。反応混合
物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で分液す
る。有機層を分取し水洗、乾燥後濃縮して残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）に付して１−（４−ピリジ
ル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−
ジメトキシ−１，４−エポキシ−１，４−ジヒドロナフ
タレン３．５ｇを得る。
【０１３０】参考例 ７ １−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−６，７−ジメトキシ−１，４−エポキシ−１，
４−ジヒドロナフタレン３．０ｇ、トリフルオロボラン
・ジエチルエーテル１．９５ｇをアセトニトリル１００
ｍｌに加え２時間加熱還流する。反応液をクロロホルム
３００ｍｌ−炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌにて分
液し、有機層をさらに炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥後濃縮して残査を少量のジエチルエーテルで洗
浄し、１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシ
カルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２．１ｇ
を結晶として得る。 収率 ７３％ ｍ．ｐ． １９６−１９８℃
【０１３１】参考例 ８ ３，４−ジメトキシ−６−（４−ピリジル）ヒドロキシ
メチルベンズアルデヒドジメチルナフタレン１８．４ｇ
の酢酸５０ｍｌ−トルエン５０ｍｌ溶液にマレイン酸ジ
メチル８．６４ｍｌを加え１時間加熱還流する。メタン
スルホン酸９．３３ｍｌを加えディーン・スターク装置
を用いて生成する水を除去しながら８時間加熱還流す
る。室温にもどし反応液を濃縮し、得られた残査をクロ
ロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ８
に調整する。クロロホルム１００ｍｌで２回抽出してク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮して得られた残査をジエチルエーテルから
結晶化してジエステル体１−（４−ピリジル）−２，３
−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナ
フタレン１３．５ｇを得る。 収率 ６２．２％ ｍ．ｐ． １９６−１９８℃
【０１３２】参考例 ９ １−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−６−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン
２．３ｇを酢酸５０ｍｌに溶解し、その中に１０％パラ
ジウム炭素を加える。中圧還元装置（Ｐａｒｒ）を用い
て３時間振とうし水素添加する。パラジウム炭素をろ別
し、ろ液を濃縮して析出した結晶をジエチルエーテルで
洗浄して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキ
シカルボニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシナフタ
レン１．８ｇを得る。 収率 ９８％ ｍ．ｐ． ２１０−２１２℃
【０１３３】参考例 １０ １−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン１７
ｇのジメチルホルムアミド溶液５０ｍｌに氷冷下水素化
ナトリウム（６０％分散液）を徐々に加えて室温で３０
分間攪拌した後再び氷冷し、２−メトキシエチルアイオ
ダイド１０．３ｇを加える。室温で２時間攪拌後８０℃
に加温する。１時間後、反応液を放冷、濃縮して得られ
た残査を酢酸エチルに溶解し水洗、乾燥後濃縮して析出
した結晶をジエチルエーテルで洗浄して１−（４−ピリ
ジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６−
（２−メトキシエチルオキシ）−７−メトキシナフタレ
ン８．５ｇを得る。 収率 ４３％ ｍ．ｐ． １５６−１５８℃
【０１３４】参考例 １１ 対応化合物を参考例１〜８と同様に処理し、生成物を必
要に応じてさらに参考例９、１０と同様に処理して下記
第１４表記載のジカルボン酸エステル型化合物を得る。
【０１３５】
【表２０】
【０１３６】
【表２１】
【０１３７】
【表２２】
【０１３８】参考例 １２ １−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−６，７−ジメトキシナフタレン５ｇの塩化メチ
レン溶液３００ｍｌに氷冷下メタクロロ過安息香酸８．
１ｇを加え、室温に戻し終夜攪拌した後、反応液を１０
％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄する。乾燥後濃縮して１−（Ｎ−
オキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカル
ボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン１５．０ｇを
結晶として得る。 収率 ９６％ ｍ．ｐ． ２２４−２２６℃
【０１３９】参考例 １３ 対応ピリジン型原料化合物を参考例９と同様に処理して
下記第１５表記載の化合物を得る。
【０１４０】
【表２３】
【０１４１】
【表２４】
【０１４２】参考例 １４ １−（Ｎ−オキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メ
トキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン１
０ｇのジメチルホルムアミド溶液７５ｍｌに無水酢酸２
４ｍｌを加え１５０℃で８時間攪拌する。反応液を放冷
後濃縮し、得られた残査にメタノール２０ｍｌを加えて
溶解する。室温で飽和アンモニア水１０ｍｌを加え３０
分間攪拌し、析出した結晶をろ取して１−（２（１Ｈ）
−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（メトキシカル
ボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン８．６ｇを得
る。 収率 ８６％ ｍ．ｐ． ＞２５０℃
【０１４３】参考例 １５ 対応Ｎ−オキシピリジン型原料化合物を参考例１０と同
様に処理して下記第１６表記載のピリドン型化合物を得
る。
【０１４４】
【表２５】
【０１４５】
【表２６】
【０１４６】参考例 １６ １−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビ
ス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタ
レン４．０ｇのジメチルホルムアミド溶液１５ｍｌに氷
冷下水素化ナトリウム（６０％分散液）４０４ｍｇを加
え、室温に戻し３０分間攪拌した後再び氷冷する。反応
液にヨウ化ｎ−ブチル２．２ｇを加え、室温に戻し終夜
攪拌する。反応液を濃縮し得られた残査を酢酸エチルに
溶解し、水洗する。乾燥後濃縮して残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）に付す。目的のフラクションを濃縮して１
−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−
２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメト
キシナフタレン２．５ｇを結晶として得る。 収率 ５５％ ｍ．ｐ． １４４−１４６℃ また、副産物として１−（２−ブトキシ−４−ピリジ
ル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−
ジメトキシナフタレン１．４ｇを得る。 収率 ３１％ ｍ．ｐ． １１２−１１３℃（エタノールより結晶化）
【０１４７】参考例 １７ 対応ピリドン型原料化合物を実施例１３と同様に処理し
て下記第１７表記載の化合物を得る。
【０１４８】
【表２７】
【０１４９】
【表２８】
【０１５０】
【表２９】
【０１５１】参考例 １８ （ａ）６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒ
ドジメチルアセタールとアセトアルデヒドとを参考例３
と同様に処理して３，４−ジメトキシ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ベンズアルデヒドジメチルアセタールを
油状物として得る。
【０１５２】（ｂ）本品を参考例８と同様に処理して１
−メチル−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，
７−ジメトキシナフタレンを得る。 ｍ．ｐ． １４２−１４４℃
【０１５３】（ｃ）１−メチル−２，３−ビス（メトキ
シカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレンを実施
例１と同様に処理して１−メチル−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得
る。 ｍ．ｐ． １８０−１８２℃
【０１５４】（ｄ）本品を実施例４と同様に処理して１
−メチル−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７
−ジメトキシナフタレンを得る。 ｍ．ｐ． １３０−１３１℃
【０１５５】（ｅ）１−メチル−２，３−ビス（アセト
キシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン５．０ｇ
の四塩化炭素溶液１００ｍｌにＮ−ブロモコハク酸イミ
ド２．８ｇと過酸化ベンゾイル１５０ｍｇを加え２時間
加熱還流する。放冷後不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮
して１−ブロモメチルー２，３−ビス（アセトキシメチ
ル）−６，７−ジメトキシナフタレン５．１ｇを結晶と
して得る。 収率 ８３％ ｍ．ｐ． １８２−１８３℃
【０１５６】（ｆ）本品４．０ｇのクロロホルム溶液７
０ｍｌに重クロム酸テトラブチルアンモニウム塩８．８
ｇを加え２時間加熱還流する。放冷後濃縮し、得られた
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製する。
目的物を含むフラクションを濃縮して１−ホルミル−
２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキ
シナフタレン１．４ｇを結晶として得る。 収率 ４１％ ｍ．ｐ． １５４−１５５℃
【０１５７】（ｇ）本品５．０ｇの塩化メチレン溶液３
０ｍｌに窒素雰囲気下−７０℃で四塩化チタン１．７ｍ
ｌと１−エトキシ−１−トリメチルシリルオキシシクロ
プロパン２．９ｇを滴下する。反応液を徐々に昇温し０
℃で１時間攪拌した後飽和食塩水を加える。クロロホル
ムで抽出してクロロホルム層を水洗した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濃縮後、得られた残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：クロロ
ホルム：酢酸エチル＝５：５：２、次いでヘキサン：酢
酸エチル＝１：１に変更）で精製し、１−（１−ヒドロ
キシ−３−エトキシカルボニルブロピル）−２，３−ビ
ス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレ
ン４．０ｇを油状物として得る。 収率 ６２％
【０１５８】（ｈ）ピリジニウムクロロクロメート７９
４ｍｇの塩化メチレン懸濁液１０ｍｌに氷冷下本品４６
２ｍｇの塩化メチレン溶液５ｍｌを滴下する。室温に戻
し３時間反応した後ジエチルエーテルを加えてデカンテ
ーションする。残査にジエチルエーテルを加えデカンテ
ーションを２回、クロロホルムを加えデカンテーション
を２回繰り返す。有機層を一緒にしてろ過し、ろ液を濃
縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝
５：５：２）で精製する。目的のフラクションを濃縮し
て１−（１−オキソ−３−エトキシカルボニルブロピ
ル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジ
メトキシナフタレン４００ｍｇを結晶として得る。 収率 ８７％ ｍ．ｐ． ８５−８７℃
【０１５９】
【発明の効果】本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理
的に許容し得る塩は、優れた気管支拡張作用を有し、喘
息の予防・治療剤として有用である。即ち、本発明の目
的化合物〔Ｉ〕は、ヒスタミン、Ｕ−４６６１９、ロイ
コトリエンＤ４等の各種スパスモーゲンや抗原により誘
発される気管支収縮を、効果的に抑制する。例えば、Ｒ
１及びＲ２が低級アルコキシ基、Ｒ３がピリジル基、Ｎ
−アルキル−２（１Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−（低級
アルコキシ−低級アルキル）−２（１Ｈ）−ピリドニル
基、−ＯＲ４が水酸基又は低級アルカノイルオキシ基、
−ＯＲ５が水酸基である本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、
テオフィリンより３〜１００倍強力なヒスタミン誘発気
管支収縮抑制作用を示す。また、本発明の目的化合物
〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、心臓等に対す
る副作用をほとんど示さず、選択的に気管支拡張作用を
示すとともに、低毒性であり、医薬として高い安全性を
示すという優れた特性を有する。テオフィリンの場合、
血圧低下、心悸亢進等心臓への副作用が知られている
が、本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し
得る塩はかかる副作用を実質的に示さず、優れた抗喘息
作用を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/04 8829−4Ｃ (72)発明者 山懸 伸介 大阪府三島郡島本町若山台１−５−10− 308

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、
    水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有
    していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互
    いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成
    し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環
    式基、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保護
    されていてもよい水酸基を表す。）で示されるナフタレ
    ン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ３がハロゲン原子、アルコキシ基及び
    アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピリ
    ジル基、Ｎ−オキシピリジル基、２（１Ｈ）−ピリドニ
    ル基、４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノニル
    基又は３（２Ｈ）−ピリダジノニル基（当該アルコキシ
    基又はアルキル基は水酸基、低級アルコキシ基、低級ア
    ルコキシ−低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低
    級アルケニル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アル
    コキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジ低級アル
    キルアミノ基、低級アルカノイル基、フェニル基、フリ
    ル基、テトラヒドロフリル基、オキサゾリル基から選ば
    れる基で置換されていてもよい）である請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ３がハロゲン原子で置換されていても
    よいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、２（１Ｈ）−
    ピリドニル基、４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
    ジノニル基又は３（２Ｈ）−ピリダジノニル基である
    か、又は２−アルコキシピリジル基もしくはＮ−アルキ
    ルー２（１Ｈ）−ピリドニル基（当該アルコキシ基又は
    アルキル基は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
    シ−低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
    ケニル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ
    カルボニル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ
    基、フェニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、オ
    キサゾリル基、オキソ基から選ばれる基で置換されてい
    てもよい）である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１及びＲ２が１）水素原子、２）水酸
    基、３）シクロ低級アルキルオキシ基、又は４）水酸
    基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキ
    シ基、低級アルコキシカルボニル基及びフェニル基から
    選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基で
    あるか、或いは５）互いに末端で結合して低級アルキレ
    ンジオキシ基を形成している請求項１、２又は３記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 −ＯＲ４及び−ＯＲ５が同一又は異なっ
    て、低級アルキル基又は低級アルカノイル基で保護され
    ていてもよい水酸基である請求項１、２、３又は４記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、低級
    アルコキシ基、Ｒ３がピリジル基、Ｎ−アルキルー２
    （１Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−（低級アルコキシ−低
    級アルキル）−２（１Ｈ）−ピリドニル基、−ＯＲ４が
    低級アルカノイル基で保護されていてもよい水酸基、−
    ＯＲ５が水酸基である請求項３、４又は５記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、
    水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有
    していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互
    いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成
    し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環
    式基を表し、−ＣＯＯＲ６及び−ＣＯＯＲ７は遊離又は
    エステル化されたカルボキシル基を表す。）で示される
    化合物又はその分子内酸無水物を還元反応に付して一般
    式〔Ｉ−ａ〕 【化３】 （但し、式中記号は前記と同一意味を有する。）で示さ
    れる化合物とし、要すれば２位及び／又は３位のヒドロ
    キシメチル部を保護し、さらに要すれば生成物を薬理的
    に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 （但し、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保
    護されていてもよい水酸基を表し、他の記号は前記と同
    一意味を有する。）で示される化合物又はその薬理的に
    許容し得る塩の製法。
  8. 【請求項８】 一般式〔Ｉ−ｂ１〕 【化５】 （但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、
    水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有
    していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互
    いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成
    し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護されていてもよい
    水酸基を表す。）で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕 【化６】 （但し、Ｒ９は置換基を有することもある低級アルキル
    基、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合物とを
    反応させ、−ＯＲ４１及び／又は−ＯＲ５１が保護され
    た水酸基である場合は所望により当該水酸基の保護基を
    除去し、さらに要すれば２位及び／又は３位のヒドロキ
    シメチル部位を再び保護し、さらに要すれば生成物をそ
    の薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式
    〔Ｉ−ｃ〕 【化７】 （但し、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保
    護されていてもよい水酸基を表し、他の記号は前記と同
    一意味を有する。）で示される化合物又はその薬理的に
    許容し得る塩の製法。
  9. 【請求項９】 一般式〔Ｉ−ｅ１〕 【化８】 （但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、
    水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有
    していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互
    いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成
    し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護されていてもよい
    水酸基、Ｒ９は置換基を有することもある低級アルキル
    基、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合物を酸
    化反応に付し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１が保護された
    水酸基である場合には所望により当該水酸基の保護基を
    除去し、さらに要すれば２位及び／又は３位のヒドロキ
    シメチル部位を再び保護し、さらに要すれば生成物をそ
    の薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式
    〔Ｉ−ｃ〕 【化９】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    化合物又はその薬理的に許容し得る塩の製法。
  10. 【請求項１０】 一般式〔ＩＶ〕 【化１０】 （但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、
    水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有
    していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互
    いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成
    し、基：−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護されていても
    よい水酸基を表し、−ＣＯＯＲは遊離又はエステル化さ
    れたカルボキシル基を表す。）で示される化合物とヒド
    ラジンとを反応させて一般式〔Ｉ−ｆ〕 【化１１】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    化合物とし、要すれば該化合物〔Ｉ−ｆ〕をさらに酸化
    反応に付して一般式〔Ｉ−ｇ〕 【化１２】 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化
    合物とし、さらに要すれば当該生成物の２位及び／又は
    ３位のヒドロキシメチル部を保護し、さらに要すれば生
    成物をその薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とす
    る一般式〔Ｉ−ｈ〕 【化１３】 （但し、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保
    護されていてもよい水酸基を表し、点線は当該部位が単
    結合又は二重結合を形成することを表し、他の記号は前
    記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその薬
    理的に許容し得る塩の製法。
  11. 【請求項１１】一般式〔ＩＩ〕 【化１４】 （但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、
    水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基もしくは置換基を
    有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、又は互い
    に末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、
    Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環式基
    を表し、−ＣＯＯＲ６及び−ＣＯＯＲ７は遊離の又はエ
    ステル化されたカルボキシル基を表す。）で示される化
    合物、その分子内酸無水物又はその塩。
  12. 【請求項１２】一般式〔ＩＶ〕 【化１５】 （但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、
    水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基もしくは置換基を
    有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、又は、互
    いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成
    し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護されていてもよい
    水酸基、−ＣＯＯＲは遊離又はエステル化されたカルボ
    キシル基を表す。）で示される化合物又はその塩。
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