JPH05213949A - 光学活性イソインドリン誘導体 - Google Patents
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】不安に伴う神経症状の改善,治療および予防剤
として有用な光学活性なイソインドリン誘導体およびそ
の合成中間体を提供する。 【構成】式 で表わされる光学活性なイソインドリン誘導体〔式中X
は−OH、その反応性誘導体、 を示す〕、ならびに該構造式に於てXが で表わされる(S)−(+)−イソインドリン誘導体を
有効成分とする不安に伴う神経症状の改善・治療・予防
剤。
として有用な光学活性なイソインドリン誘導体およびそ
の合成中間体を提供する。 【構成】式 で表わされる光学活性なイソインドリン誘導体〔式中X
は−OH、その反応性誘導体、 を示す〕、ならびに該構造式に於てXが で表わされる(S)−(+)−イソインドリン誘導体を
有効成分とする不安に伴う神経症状の改善・治療・予防
剤。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬、特に不安に伴う
神経症状の改善,治療または予防に有効である光学活性
なイソインドリン誘導体およびその合成中間体に関す
る。
神経症状の改善,治療または予防に有効である光学活性
なイソインドリン誘導体およびその合成中間体に関す
る。
【0002】
【従来の技術】中枢神経系に作用する薬剤のうち、抗不
安薬の分野においても、ベンゾジアゼピン骨格を有しな
い新しい化合物に関する研究が進められてきた。抗不安
薬などの中枢神経系に作用する薬剤は、経口投与が可能
で、かつ、筋弛緩作用や睡眠誘発作用などの副作用を伴
わないことが求められる。本発明者らは種々検討を重ね
た結果、優れた抗不安作用を有する一般式(A)で示さ
れるイソインドリノン誘導体及びその薬理学的に許容さ
れる塩を見い出した(特開昭61−69773号公報参
照)。
安薬の分野においても、ベンゾジアゼピン骨格を有しな
い新しい化合物に関する研究が進められてきた。抗不安
薬などの中枢神経系に作用する薬剤は、経口投与が可能
で、かつ、筋弛緩作用や睡眠誘発作用などの副作用を伴
わないことが求められる。本発明者らは種々検討を重ね
た結果、優れた抗不安作用を有する一般式(A)で示さ
れるイソインドリノン誘導体及びその薬理学的に許容さ
れる塩を見い出した(特開昭61−69773号公報参
照)。
【化3】 [式中、Xは水素,ハロゲンまたはニトロを、Arは置
換されていてもよいフェニルもしくはナフチリジニル
を、Z1およびZ2は一方が水素で他方が低級アルカノイ
ルオキシもしくはヒドロキシであるか、ともに低級アル
コキシであるか、またはZ1およびZ2の両者でヒドロキ
シイミノ,オキソもしくは式
換されていてもよいフェニルもしくはナフチリジニル
を、Z1およびZ2は一方が水素で他方が低級アルカノイ
ルオキシもしくはヒドロキシであるか、ともに低級アル
コキシであるか、またはZ1およびZ2の両者でヒドロキ
シイミノ,オキソもしくは式
【化4】 (Yは酸素または硫黄を、Aは分枝していてもよい低級
アルキレン鎖を示す)で表わされる基を示す]
アルキレン鎖を示す)で表わされる基を示す]
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは上記一般
式(A)に包含されるイソインドリン誘導体のうち、次
式で示される化学構造式(II,IIIおよびIV)を有する
化合物群について更に詳細な検討を行った。
式(A)に包含されるイソインドリン誘導体のうち、次
式で示される化学構造式(II,IIIおよびIV)を有する
化合物群について更に詳細な検討を行った。
【化5】 2−(7−クロロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)
−3−[(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.
5]デク−8−イル)カルボニルメチル]イソインドリ
ン−1−オン
−3−[(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.
5]デク−8−イル)カルボニルメチル]イソインドリ
ン−1−オン
【化6】 2−(7−クロロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)
−3−[(4−ピペリドン−1−イル)カルボニルメチ
ル]イソインドリン−1−オン
−3−[(4−ピペリドン−1−イル)カルボニルメチ
ル]イソインドリン−1−オン
【化7】 2−(7−クロロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)
−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カル
ボニルメチル]イソインドリン−1−オン ところで、上記式(II),(III)および(IV)の化合
物は、それぞれ分子内に不斉炭素を有しており、2種類
の光学異性体,(R)体と(S)体が存在する。そこで
本発明者らは、これらの光学異性体について詳細に検討
した結果、抗不安作用を有する公知化合物(A)では初
めての発見として、(S)−(+)体のみが極めて優れ
た抗不安作用を有することを見い出した。
−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カル
ボニルメチル]イソインドリン−1−オン ところで、上記式(II),(III)および(IV)の化合
物は、それぞれ分子内に不斉炭素を有しており、2種類
の光学異性体,(R)体と(S)体が存在する。そこで
本発明者らは、これらの光学異性体について詳細に検討
した結果、抗不安作用を有する公知化合物(A)では初
めての発見として、(S)−(+)体のみが極めて優れ
た抗不安作用を有することを見い出した。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、下記一般
式(I')
式(I')
【化8】
【化9】 光学活性なイソインドリン誘導体が優れた抗不安作用、
すなわち不安に伴う神経症状の改善,治療および予防作
用を有することを見い出し、しかも抗不安薬の分野では
初めて、(S)−(+)−イソインドリン誘導体のみに
生物活性があり、(R)−(−)体は全く生物活性を有
しないことを発見し、さらに鋭意研究を進め、本発明を
完成した。
すなわち不安に伴う神経症状の改善,治療および予防作
用を有することを見い出し、しかも抗不安薬の分野では
初めて、(S)−(+)−イソインドリン誘導体のみに
生物活性があり、(R)−(−)体は全く生物活性を有
しないことを発見し、さらに鋭意研究を進め、本発明を
完成した。
【0005】すなわち、本発明は式
【化10】 を示す]で表わされる光学活性なイソインドリン誘導
体、および式
体、および式
【化11】 で表わされる(S)−(+)−イソインドリン誘導体を
有効成分とする不安に伴う神経症状の改善,治療および
予防剤である。
有効成分とする不安に伴う神経症状の改善,治療および
予防剤である。
【0006】なお、上記式(I)中、Xが−OHまたは
その反応性誘導体である化合物は、
その反応性誘導体である化合物は、
【化12】 中間体として有用である。また、上記式(I)中、Xとし
ての反応性誘導体としては、ハロゲン(例えば、フッ
素,塩素,臭素,ヨウ素など、なかでも塩素が好まし
い),低級(C1-4)アルコキシ(例、メトキシ,エト
キシ,プロポキシ,イソプロポキシ,ブトキシ),N−
ヒドロキシジアシルイミドエステル類(例、N−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル,N−ヒドロキシフタル酸
イミドエステル,N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−
2,3−ジカルボキシイミドエステル)など(好ましく
は、ハロゲン)が挙げられる。本発明の(S)−(+)
−イソインドリン誘導体とは、次式(V)で表わされる
化合物である。
ての反応性誘導体としては、ハロゲン(例えば、フッ
素,塩素,臭素,ヨウ素など、なかでも塩素が好まし
い),低級(C1-4)アルコキシ(例、メトキシ,エト
キシ,プロポキシ,イソプロポキシ,ブトキシ),N−
ヒドロキシジアシルイミドエステル類(例、N−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル,N−ヒドロキシフタル酸
イミドエステル,N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−
2,3−ジカルボキシイミドエステル)など(好ましく
は、ハロゲン)が挙げられる。本発明の(S)−(+)
−イソインドリン誘導体とは、次式(V)で表わされる
化合物である。
【化13】 を示す]
【0007】さらに具体的に生物活性のある本発明の化
合物を記載すれば次式(VI,VIIおよびVIII)の如くで
ある。
合物を記載すれば次式(VI,VIIおよびVIII)の如くで
ある。
【化14】 (S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナフチリ
ジン−2−イル)−3−[(1,4−ジオキサ−8−ア
ザスピロ[4.5]デク−8−イル)カルボニルメチ
ル]イソインドリン−1−オン
ジン−2−イル)−3−[(1,4−ジオキサ−8−ア
ザスピロ[4.5]デク−8−イル)カルボニルメチ
ル]イソインドリン−1−オン
【化15】 (S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナフチリ
ジン−2−イル)−3−[(4−ピペリドン−1−イ
ル)カルボニルメチル]イソインドリン−1−オン
ジン−2−イル)−3−[(4−ピペリドン−1−イ
ル)カルボニルメチル]イソインドリン−1−オン
【化16】 (S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナフチリ
ジン−2−イル)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン
−1−イル)カルボニルメチル]イソインドリン−1−
オン
ジン−2−イル)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン
−1−イル)カルボニルメチル]イソインドリン−1−
オン
【0008】本発明化合物である光学活性な(S)−
(+)−イソインドリン誘導体(V)は、自体公知の方
法で、ラセミ体であるイソインドリン−3−酢酸中間体
(IX)を分割して、光学活性な(S)−(+)−イソ
インドリン−3−酢酸誘導体(X)とした後、所望によ
り化合物(X;X=ヒドロキシである化合物)を自体公
知の方法により化合物(X´;X=ヒドロキシの反応性
誘導体である化合物)に変換し、自体公知の方法(例、
特開昭61−69773号公報に記載の方法など)でア
ミド化して、光学活性なイソインドリン誘導体(V)を
得ることができ る。
(+)−イソインドリン誘導体(V)は、自体公知の方
法で、ラセミ体であるイソインドリン−3−酢酸中間体
(IX)を分割して、光学活性な(S)−(+)−イソ
インドリン−3−酢酸誘導体(X)とした後、所望によ
り化合物(X;X=ヒドロキシである化合物)を自体公
知の方法により化合物(X´;X=ヒドロキシの反応性
誘導体である化合物)に変換し、自体公知の方法(例、
特開昭61−69773号公報に記載の方法など)でア
ミド化して、光学活性なイソインドリン誘導体(V)を
得ることができ る。
【化17】 ラセミ体であるイソインドリン−3−酢酸中間体(IX)
は、特開昭61−69773号公報に記載された方法で
合成することができる。これを以下に述べる代表的な方
法で光学分割することができる。 (1)(+)−シンコニンまたは(−)−シンコニジン,
(−)−キニーネ,(−)−ブルシン,(+)−エフェ
ドリンまたは(−)−エフェドリン,(+)−リジン,
(+)−デヒドロアビエチルアミン,(+)−または
(−)−α−メチルベンジルアミン,(+)−または
(−)−α−メチル−p−ニトロベンジルアミン,
(+)−または(−)−1−(1−ナフチル)エチルア
ミン,(+)−または(−)−(シス−2−ベンジルア
ミノシクロヘキシル)メタノール,(+)−または
(−)−α−フェニルグリシン,(+)−チロシンヒド
ラジドなどの光学活性アミンとの塩を形成せしめ、これ
を適当な溶媒から分別再結晶し、ついで酸(例、塩酸,
硫酸,硝酸,リン酸など)で分別した塩を処理し、遊離
酸(X)を得る方法。
は、特開昭61−69773号公報に記載された方法で
合成することができる。これを以下に述べる代表的な方
法で光学分割することができる。 (1)(+)−シンコニンまたは(−)−シンコニジン,
(−)−キニーネ,(−)−ブルシン,(+)−エフェ
ドリンまたは(−)−エフェドリン,(+)−リジン,
(+)−デヒドロアビエチルアミン,(+)−または
(−)−α−メチルベンジルアミン,(+)−または
(−)−α−メチル−p−ニトロベンジルアミン,
(+)−または(−)−1−(1−ナフチル)エチルア
ミン,(+)−または(−)−(シス−2−ベンジルア
ミノシクロヘキシル)メタノール,(+)−または
(−)−α−フェニルグリシン,(+)−チロシンヒド
ラジドなどの光学活性アミンとの塩を形成せしめ、これ
を適当な溶媒から分別再結晶し、ついで酸(例、塩酸,
硫酸,硝酸,リン酸など)で分別した塩を処理し、遊離
酸(X)を得る方法。
【化18】 [式中、*Zは光学活性アミンを表わす] (2)キラルカラムを用いてラセミ体を分割する方法。 (3)ラセミ体(IX)を光学活性なアルコールのエステル
とし、次いでこれを分別再結晶により、あるいはシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離することにより得
た光学活性エステル体を、酸で脱エステル化することに
より分離する方法。
とし、次いでこれを分別再結晶により、あるいはシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離することにより得
た光学活性エステル体を、酸で脱エステル化することに
より分離する方法。
【化19】 [式中、*ROHは光学活性なアルコールを表わす] ここで好ましい光学活性アルコールとしては、l−メン
トール,(+)−または(−)−α−メチルベンジルア
ルコールなどが挙げられる。また、本発明化合物である
光学活性なイソインドリン誘導体は、そのラセミ体をキ
ラルカラムによって分割する方法で製造することもでき
る。本発明化合物である光学活性なイソインドリン誘導
体(V)の薬理作用を次に示す。
トール,(+)−または(−)−α−メチルベンジルア
ルコールなどが挙げられる。また、本発明化合物である
光学活性なイソインドリン誘導体は、そのラセミ体をキ
ラルカラムによって分割する方法で製造することもでき
る。本発明化合物である光学活性なイソインドリン誘導
体(V)の薬理作用を次に示す。
【0009】〔生化学的試験例〕本発明の化合物のベン
ゾジアゼピン受容体に対する親和性を放射性[3H]ジ
アゼパムを使用して検討した。ベンゾジアゼピン受容体
への特異的結合能は文献記載(Nature、 266、 732(197
7);European J. pharmacol.、48、 263(1978))の方法
に準じて行った。すなわち9〜10週令のSD系雄性ラ
ットの大脳皮質から得られた粗ミトコンドリア画分を5
0mM Tris−HCl緩衝液(pH7.4)で懸濁し、数
種類の濃度の被検薬物と3H−ジアゼパム(最終濃度2n
M)を4℃で20分間インキュベートした。その後この
懸濁液をワットマンGF/Bガラス線維フィルターでろ
過し、フィルター上の3H−ジアゼパムの放射活性を液
体シンチレーションカウンターで測定した。3H−ジア
ゼパムの結合を50%抑制する場合の被検薬の濃度をI
C50値とした。代表的な本発明化合物である(VI)およ
び(VIII)と、それらのラセミ体について結果を〔表
1〕に示す。
ゾジアゼピン受容体に対する親和性を放射性[3H]ジ
アゼパムを使用して検討した。ベンゾジアゼピン受容体
への特異的結合能は文献記載(Nature、 266、 732(197
7);European J. pharmacol.、48、 263(1978))の方法
に準じて行った。すなわち9〜10週令のSD系雄性ラ
ットの大脳皮質から得られた粗ミトコンドリア画分を5
0mM Tris−HCl緩衝液(pH7.4)で懸濁し、数
種類の濃度の被検薬物と3H−ジアゼパム(最終濃度2n
M)を4℃で20分間インキュベートした。その後この
懸濁液をワットマンGF/Bガラス線維フィルターでろ
過し、フィルター上の3H−ジアゼパムの放射活性を液
体シンチレーションカウンターで測定した。3H−ジア
ゼパムの結合を50%抑制する場合の被検薬の濃度をI
C50値とした。代表的な本発明化合物である(VI)およ
び(VIII)と、それらのラセミ体について結果を〔表
1〕に示す。
【表1】 本結果から明らかなように、ベンゾジアゼピン受容体に
対する親和性は、ラセミ体がすでに飽和に近い強力な作
用を有するので、分割体(VI)ではその作用の増強が見
られていない。
対する親和性は、ラセミ体がすでに飽和に近い強力な作
用を有するので、分割体(VI)ではその作用の増強が見
られていない。
【0010】〔薬理学的試験例〕本発明の化合物の抗不
安作用を検討した。 抗不安作用 ボーゲルらの方法[Psycopharmacologia、21、1(197
0)]に準じ、下記のようにして抗不安作用を測定した。
ステンレス製格子床のある透明な大箱と、不透明で暗く
摂水口を装着した小箱よりなる装置内において、動物が
20回摂水するごとに格子床を通して足に1回の電気刺
激がかかるように設定した。48時間絶水した雄性ラッ
ト(SD/JCL)に被検化合物を経口投与し、30分
後上記装置内に入れ、3分間の摂水頻度を計測し、生理
食塩水投与群の摂水頻度に対する増加率を求め、これを
抗不安作用の強さとし、最小有効量を決定した。本発明
化合物(V)のうちの代表的な化合物(VI)および(VII
I)とそれらのラセミ 体の抗不安作 用を比較すると
〔表2〕の如くである。
安作用を検討した。 抗不安作用 ボーゲルらの方法[Psycopharmacologia、21、1(197
0)]に準じ、下記のようにして抗不安作用を測定した。
ステンレス製格子床のある透明な大箱と、不透明で暗く
摂水口を装着した小箱よりなる装置内において、動物が
20回摂水するごとに格子床を通して足に1回の電気刺
激がかかるように設定した。48時間絶水した雄性ラッ
ト(SD/JCL)に被検化合物を経口投与し、30分
後上記装置内に入れ、3分間の摂水頻度を計測し、生理
食塩水投与群の摂水頻度に対する増加率を求め、これを
抗不安作用の強さとし、最小有効量を決定した。本発明
化合物(V)のうちの代表的な化合物(VI)および(VII
I)とそれらのラセミ 体の抗不安作 用を比較すると
〔表2〕の如くである。
【表2】 〔表2〕の結果から、驚くことに本発明化合物(VI)お
よび(VIII)の抗不安作用はラセミ体のそれに比し、そ
れぞれ8倍および4倍強力であった。これらの知見は、
ラセミ体の分割体における通常の概念や〔表1〕に示し
たベンゾジアゼピン受容体に対する作用からは推定でき
るものではない。
よび(VIII)の抗不安作用はラセミ体のそれに比し、そ
れぞれ8倍および4倍強力であった。これらの知見は、
ラセミ体の分割体における通常の概念や〔表1〕に示し
たベンゾジアゼピン受容体に対する作用からは推定でき
るものではない。
【0011】本発明の化合物(V)は、哺乳動物の中枢
神経系に作用しベンゾジアゼピン受容体に強い特異的結
合能を有し、ラットにおけるアンチコンフリクト試験に
おいて強い抗不安作用を示す。本発明の化合物はラット
において最小致死量(MLD)は1000mg/kg(P.O.)
以上であり、最小有効量(MED)に比較し非常に大き
く薬剤安全域が極めて広い。例えば、化合物(VI)のラ
ットにおける上記抗不安作用のMEDは1.25mg/kg
(P.O.)またはそれ以下である。本発明の化合物(V)
は、前記したラセミ体のイソインドリノン誘導体や現在
抗不安薬として市販されているベンゾジアゼピン系薬剤
と比較して、薬剤安全域が広く、さらに副作用としての
催眠作用あるいは筋弛緩作用等との分離が極めてよく、
いわゆるねむけ、ふらつき等の副作用が極めて軽微で、
また経口投与により著効を奏するので、人を含む哺乳動
物の抗不安剤として有用である。
神経系に作用しベンゾジアゼピン受容体に強い特異的結
合能を有し、ラットにおけるアンチコンフリクト試験に
おいて強い抗不安作用を示す。本発明の化合物はラット
において最小致死量(MLD)は1000mg/kg(P.O.)
以上であり、最小有効量(MED)に比較し非常に大き
く薬剤安全域が極めて広い。例えば、化合物(VI)のラ
ットにおける上記抗不安作用のMEDは1.25mg/kg
(P.O.)またはそれ以下である。本発明の化合物(V)
は、前記したラセミ体のイソインドリノン誘導体や現在
抗不安薬として市販されているベンゾジアゼピン系薬剤
と比較して、薬剤安全域が広く、さらに副作用としての
催眠作用あるいは筋弛緩作用等との分離が極めてよく、
いわゆるねむけ、ふらつき等の副作用が極めて軽微で、
また経口投与により著効を奏するので、人を含む哺乳動
物の抗不安剤として有用である。
【0012】本発明の化合物の有用な対象疾病名として
は、たとえば自律神経失調症、神経性嘔吐症、神経性皮
膚炎、円形脱毛症、神経性狭心症、神経性呼吸困難症な
どの種々の心身症、不安神経症が挙げられ、これらの疾
病の予防または治療に用いることができる。また本発明
の化合物には抗痙れん作用も認められる。したがって、
たとえばてんかん、外傷性痙れんなどの治療に用いるこ
ともできる。
は、たとえば自律神経失調症、神経性嘔吐症、神経性皮
膚炎、円形脱毛症、神経性狭心症、神経性呼吸困難症な
どの種々の心身症、不安神経症が挙げられ、これらの疾
病の予防または治療に用いることができる。また本発明
の化合物には抗痙れん作用も認められる。したがって、
たとえばてんかん、外傷性痙れんなどの治療に用いるこ
ともできる。
【0013】本発明の化合物はたとえば、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、注射剤、坐剤など種々の剤型で人を含
む哺乳動物に経口的、もしくは非経口的に投与される。
投与量は対象疾患の種類、症状などにより差異はある
が、一般的に成人においては、経口投与の場合、一日に
つき0.01mg〜100mg、好ましくは0.05mg〜10
mgである。
剤、カプセル剤、注射剤、坐剤など種々の剤型で人を含
む哺乳動物に経口的、もしくは非経口的に投与される。
投与量は対象疾患の種類、症状などにより差異はある
が、一般的に成人においては、経口投与の場合、一日に
つき0.01mg〜100mg、好ましくは0.05mg〜10
mgである。
【0014】
【実施例】以下において実施例、分析実施例および製剤
例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。 実施例1 (S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナフチリ
ジン−2−イル)−3−[(1,4−ジオキサ−8−ア
ザスピロ[4.5]デク−8−イル)カルボニルメチ
ル]イソインドリン−1−オン
例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。 実施例1 (S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナフチリ
ジン−2−イル)−3−[(1,4−ジオキサ−8−ア
ザスピロ[4.5]デク−8−イル)カルボニルメチ
ル]イソインドリン−1−オン
【化20】 (1) (S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナ
フチリジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−
3−酢酸・(+)−シンコニン塩
フチリジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−
3−酢酸・(+)−シンコニン塩
【化21】 2−(7−クロロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)
−1−オキソイソインドリン−3−酢酸8.10gと
(+)−シンコニン6.73gをメタノール250mlに
加熱溶解した。ついで結晶が析出しない程度に、加熱し
てメタノールを留去した。残留物に熱アセトン100ml
を加えた後、反応液を室温で静置した。1日後、析出し
た板状晶の結晶をろ取し、少量のアセトンで洗浄した。
母液と洗液は合わせて加熱濃縮した。得られた油状物を
アセトン60mlに加熱溶解し、この溶液を室温で静置し
た。1日後、析出した針状晶の結晶をろ取し、少量のア
セトンで洗浄した。後者の結晶を熱アセトンに溶解し、
再度室温で放置して、再結晶することにより純粋な
(S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナフチリ
ジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−3−酢
酸・(+)−シンコニン塩3.7gを得た。 融点 207−208℃(針状晶) [α]D 24 +200°(c=1.0,メタノール) 元素分析値 C18H12ClN3O3・C19H22N2Oとして 計算値: C:68.56; H:5.29; N:10.80 実験値: C:68.71; H:5.28; N:10.77 (2) (S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナ
フチリジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−
3−酢酸
−1−オキソイソインドリン−3−酢酸8.10gと
(+)−シンコニン6.73gをメタノール250mlに
加熱溶解した。ついで結晶が析出しない程度に、加熱し
てメタノールを留去した。残留物に熱アセトン100ml
を加えた後、反応液を室温で静置した。1日後、析出し
た板状晶の結晶をろ取し、少量のアセトンで洗浄した。
母液と洗液は合わせて加熱濃縮した。得られた油状物を
アセトン60mlに加熱溶解し、この溶液を室温で静置し
た。1日後、析出した針状晶の結晶をろ取し、少量のア
セトンで洗浄した。後者の結晶を熱アセトンに溶解し、
再度室温で放置して、再結晶することにより純粋な
(S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナフチリ
ジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−3−酢
酸・(+)−シンコニン塩3.7gを得た。 融点 207−208℃(針状晶) [α]D 24 +200°(c=1.0,メタノール) 元素分析値 C18H12ClN3O3・C19H22N2Oとして 計算値: C:68.56; H:5.29; N:10.80 実験値: C:68.71; H:5.28; N:10.77 (2) (S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナ
フチリジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−
3−酢酸
【化22】 上記(1)で得たシンコニン塩3.5gをメタノール30m
lに溶解し、これに3N塩酸水40mlを加えた。析出し
た結晶をろ取し、水洗した。乾燥後、メタノールから再
結晶して(S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−
ナフチリジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン
−3−酢酸1.8gを得た。 融点 197−198℃,269−272°(分解)
(二重融点) [α]D 24+142°(c=0.2,メタノール) 元素分析値 C18H12ClN3O3として 計算値: C:61.11; H:3.42; N:11.88 実験値: C:61.04; H:3.44; N:11.86 (3) 上記(2)で得た(S)−(+)−2−(7−クロ
ロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)−1−オキソイ
ソインドリン−3−酢酸1.77gのジメチルホルムア
ミド溶液(15ml)に、氷冷下撹拌しながら1,4−ジ
オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン0.77g,ト
リエチルアミン0.56g,シアノリン酸ジエチル0.9
8gを、この順に加えた。反応液を氷冷下30分間撹拌
した後、水100mlを加え、析出した結晶をろ取し、水
洗した。本品を乾燥後、ジクロルメタン−酢酸エチル
(1:3)から再結晶して標記化合物1.92gを得
た。 融点 208−209℃(板状晶) [α]D 24+97.5°(c=1.0,クロロホルム) 元素分析値 C25H23ClN4O4として 計算値: C:62.70; H:7.84; N:11.70 実験値: C:62.76; H:4.88; N:11.65
lに溶解し、これに3N塩酸水40mlを加えた。析出し
た結晶をろ取し、水洗した。乾燥後、メタノールから再
結晶して(S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−
ナフチリジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン
−3−酢酸1.8gを得た。 融点 197−198℃,269−272°(分解)
(二重融点) [α]D 24+142°(c=0.2,メタノール) 元素分析値 C18H12ClN3O3として 計算値: C:61.11; H:3.42; N:11.88 実験値: C:61.04; H:3.44; N:11.86 (3) 上記(2)で得た(S)−(+)−2−(7−クロ
ロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)−1−オキソイ
ソインドリン−3−酢酸1.77gのジメチルホルムア
ミド溶液(15ml)に、氷冷下撹拌しながら1,4−ジ
オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン0.77g,ト
リエチルアミン0.56g,シアノリン酸ジエチル0.9
8gを、この順に加えた。反応液を氷冷下30分間撹拌
した後、水100mlを加え、析出した結晶をろ取し、水
洗した。本品を乾燥後、ジクロルメタン−酢酸エチル
(1:3)から再結晶して標記化合物1.92gを得
た。 融点 208−209℃(板状晶) [α]D 24+97.5°(c=1.0,クロロホルム) 元素分析値 C25H23ClN4O4として 計算値: C:62.70; H:7.84; N:11.70 実験値: C:62.76; H:4.88; N:11.65
【0015】実施例2 (S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナフチリ
ジン−2−イル)−3−[(4−ピペリドン−1−イ
ル)カルボニルメチル]イソインドリン−1−オン
ジン−2−イル)−3−[(4−ピペリドン−1−イ
ル)カルボニルメチル]イソインドリン−1−オン
【化23】 実施例1(3)の記載と同様にして(S)−(+)−2−
(7−クロロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)−1
−オキソイソインドリン−3−酢酸(1.3g)と4−
ピペリドン・1水和物・1塩酸塩(0.7g)から標記
化合物(1.38g)を得た。 融点 292−294℃(針状晶) [α]D 23+117°(c=0.5,クロロホルム) 元素分析値 C23H19ClN4O3として 計算値: C:63.52; H:4.40; N:12.88 実験値: C:63.60; H:4.39; N:12.75
(7−クロロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)−1
−オキソイソインドリン−3−酢酸(1.3g)と4−
ピペリドン・1水和物・1塩酸塩(0.7g)から標記
化合物(1.38g)を得た。 融点 292−294℃(針状晶) [α]D 23+117°(c=0.5,クロロホルム) 元素分析値 C23H19ClN4O3として 計算値: C:63.52; H:4.40; N:12.88 実験値: C:63.60; H:4.39; N:12.75
【0016】実施例3 (S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナフチリ
ジン−2−イル)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン
−1−イル)カルボニルメチル]イソインドリン−1−
オン
ジン−2−イル)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン
−1−イル)カルボニルメチル]イソインドリン−1−
オン
【化24】 実施例1(3)の記載と同様にして(S)−(+)−2−
(7−クロロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)−1
−オキソイソインドリン−3−酢酸(1.26g)と4
−ヒドロキシピペリジン(0.79g)から標記化合物
(1.33g)を得た。 融点 264−266℃(針状晶) [α]D 24+143.8°(c=1.0,クロロホル
ム) 元素分析値 C23H21ClN4O3として 計算値: C:63.23; H:4.84; N:12.82 実験値: C:63.10; H:4.78; N:12.87
(7−クロロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)−1
−オキソイソインドリン−3−酢酸(1.26g)と4
−ヒドロキシピペリジン(0.79g)から標記化合物
(1.33g)を得た。 融点 264−266℃(針状晶) [α]D 24+143.8°(c=1.0,クロロホル
ム) 元素分析値 C23H21ClN4O3として 計算値: C:63.23; H:4.84; N:12.82 実験値: C:63.10; H:4.78; N:12.87
【0017】実施例4 (R)−(−)−2−(7−クロロ−1,8−ナフチリ
ジン−2−イル)−3−[(1,4−ジオキサ−8−ア
ザスピロ[4.5]デク−8−イル)カルボニルメチ
ル]イソインドリン−1−オン
ジン−2−イル)−3−[(1,4−ジオキサ−8−ア
ザスピロ[4.5]デク−8−イル)カルボニルメチ
ル]イソインドリン−1−オン
【化25】 (1) (R)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナ
フチリジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−
3−酢酸・(+)−シンコニン塩
フチリジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−
3−酢酸・(+)−シンコニン塩
【化26】 実施例1(1)で得られた前者の板状晶の結晶をメタノー
ル−アセトン(1:3)から再結晶して純粋な(R)−
(+)の塩4.1gを得た。 融点 156−160℃(板状晶) [α]D 24+0.7°(c=1.0,メタノール) 元素分析値 C18H12ClN3O3・C19H22N2Oとして 計算値: C:68.56; H:5.29; N:10.80 実験値: C:68.66; H:5.34; N:10.73 (2) (R)−(−)−2−(7−クロロ−1,8−ナ
フチリジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−
3−酢酸
ル−アセトン(1:3)から再結晶して純粋な(R)−
(+)の塩4.1gを得た。 融点 156−160℃(板状晶) [α]D 24+0.7°(c=1.0,メタノール) 元素分析値 C18H12ClN3O3・C19H22N2Oとして 計算値: C:68.56; H:5.29; N:10.80 実験値: C:68.66; H:5.34; N:10.73 (2) (R)−(−)−2−(7−クロロ−1,8−ナ
フチリジン−2−イル)−1−オキソイソインドリン−
3−酢酸
【化27】 上記(1)で得たシンコニン塩3.9gを実施例1(2)の
記載と同様に処理して(R)−(−)のカルボン酸2.
1gを得た。 融点 197−198°,269−272℃(分解)
(二重融点) [α]D 24−142°(c=0.2,メタノール) 元素分析値 C18H12ClN3O3として 計算値: C:61.11; H:3.42; N:11.88 実験値: C:61.09; H:3.41; N:11.90 (3) 上記(2)で得た(R)−(−)カルボン酸1.8
6gを実施例1(3)の記載と同様に1,4−ジオキサ−
8−アザスピロ[4.5]デカン0.86g,トリエチル
アミン0.63g,シアノリン酸ジエチル1.0gで反応
し、後処理して標記化合物2.06gを得た。 融点 207−208℃(板状晶) [α]D 24−97.4°(c=1.0,クロロホルム) 元素分析値 C25H23ClN4O4として 計算値: C:62.70; H:4.84; N:11.70 実験値: C:62.71; H:4.81; N:11.72
記載と同様に処理して(R)−(−)のカルボン酸2.
1gを得た。 融点 197−198°,269−272℃(分解)
(二重融点) [α]D 24−142°(c=0.2,メタノール) 元素分析値 C18H12ClN3O3として 計算値: C:61.11; H:3.42; N:11.88 実験値: C:61.09; H:3.41; N:11.90 (3) 上記(2)で得た(R)−(−)カルボン酸1.8
6gを実施例1(3)の記載と同様に1,4−ジオキサ−
8−アザスピロ[4.5]デカン0.86g,トリエチル
アミン0.63g,シアノリン酸ジエチル1.0gで反応
し、後処理して標記化合物2.06gを得た。 融点 207−208℃(板状晶) [α]D 24−97.4°(c=1.0,クロロホルム) 元素分析値 C25H23ClN4O4として 計算値: C:62.70; H:4.84; N:11.70 実験値: C:62.71; H:4.81; N:11.72
【0018】実施例5 (S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナフチリ
ジン−2−イル)−3−[(1,4−ジオキサ−8−ア
ザスピロ[4.5]デク−8−イル)カルボニルメチ
ル]イソインドリン−1−オン
ジン−2−イル)−3−[(1,4−ジオキサ−8−ア
ザスピロ[4.5]デク−8−イル)カルボニルメチ
ル]イソインドリン−1−オン
【化28】 実施例1(2)で得た(S)−(+)カルボン酸1.85
gを1,2−ジクロロエタン15mlに懸濁し、これに
0.1mlのジメチルホルムアミド(DMF)と3mlのチ
オニルクロリドを加え、45℃で3〜4時間撹拌した。
放冷後、過剰のチオニルクロリドと1,2−ジクロロエ
タンを減圧下に留去した。得られた(S)−(+)の酸
クロリド体は精製せず、このまま次の反応に使用した。
上記の(S)−(+)の酸クロリドを10mlのジクロル
メタンに懸濁し、これに1,4−ジオキサ−8−アザス
ピロ[4.5]デカン0.85gとトリエチルアミン0.
6gを4mlのジクロルメタンに溶解した溶液を滴下し
た。30分間撹拌した後、水を加え、ジクロルメタン層
を分離した。水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ジ
クロルメタンを留去して粗結晶を得た。これをジクロル
メタン−酢酸エチル(1:3)から再結晶して標記化合
物1.76gを得た。
gを1,2−ジクロロエタン15mlに懸濁し、これに
0.1mlのジメチルホルムアミド(DMF)と3mlのチ
オニルクロリドを加え、45℃で3〜4時間撹拌した。
放冷後、過剰のチオニルクロリドと1,2−ジクロロエ
タンを減圧下に留去した。得られた(S)−(+)の酸
クロリド体は精製せず、このまま次の反応に使用した。
上記の(S)−(+)の酸クロリドを10mlのジクロル
メタンに懸濁し、これに1,4−ジオキサ−8−アザス
ピロ[4.5]デカン0.85gとトリエチルアミン0.
6gを4mlのジクロルメタンに溶解した溶液を滴下し
た。30分間撹拌した後、水を加え、ジクロルメタン層
を分離した。水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ジ
クロルメタンを留去して粗結晶を得た。これをジクロル
メタン−酢酸エチル(1:3)から再結晶して標記化合
物1.76gを得た。
【0019】分析実施例 本発明化合物のうち代表的な実施例1の化合物とそのラ
セミ体を光学分割カラムを用いて高速液体クロマトグラ
フィーで分析した。 分析条件 カラム:キラルセルOJ(4.6×250mm) 移動相:n−ヘキサン−2−プロパノール−エタノール (10:1:1, v/v) 流 速:1ml/min 検 出:UV344nm 分析結果を〔図1〕および〔図2〕に示した。
セミ体を光学分割カラムを用いて高速液体クロマトグラ
フィーで分析した。 分析条件 カラム:キラルセルOJ(4.6×250mm) 移動相:n−ヘキサン−2−プロパノール−エタノール (10:1:1, v/v) 流 速:1ml/min 検 出:UV344nm 分析結果を〔図1〕および〔図2〕に示した。
【0020】製剤例1 (1) (S)−(+)−2−(7−クロロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)−3− [(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)カル ボニルメチル]イソインドリン−1−オン 1g (2) 乳 糖 89g (3) トウモロコシ澱粉 29g (4) ステアリン酸マグネシウム 1g (1)、(2)および15gのトウモロコシ澱粉を混和し、8
gのトウモロコシ澱粉から作ったペーストとともに顆粒
化し、これに6gのトウモロコシ澱粉と(4)を加え、混
合物を圧縮錠呉機で圧縮して、錠剤1錠当り(1)1mgを
含有する直径5mmの錠剤1000個を製造した。
gのトウモロコシ澱粉から作ったペーストとともに顆粒
化し、これに6gのトウモロコシ澱粉と(4)を加え、混
合物を圧縮錠呉機で圧縮して、錠剤1錠当り(1)1mgを
含有する直径5mmの錠剤1000個を製造した。
【図1】分析実施例で得られた高速液体クロマトグラフ
ィーの結果(実施例1の化合物のラセミ体を用いた時)
を示す。(ピーク1は(S)−(+)体,ピーク2は
(R)−(−)体のピークをそれぞれ示す)
ィーの結果(実施例1の化合物のラセミ体を用いた時)
を示す。(ピーク1は(S)−(+)体,ピーク2は
(R)−(−)体のピークをそれぞれ示す)
【図2】分析実施例で得られた高速液体クロマトグラフ
ィーの結果(実施例1の化合物を用いた時)を示す。
(ピーク1は(S)−(+)体のピークを示す)
ィーの結果(実施例1の化合物を用いた時)を示す。
(ピーク1は(S)−(+)体のピークを示す)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 491:00)
Claims (9)
- 【請求項1】式 【化1】 を示す]で表わされる光学活性イソインドリン誘導体。
- 【請求項2】(S)−イソインドリン誘導体である請求
項1記載の光学活性イソインドリン誘導体。 - 【請求項3】(S)−(+)−2−(7−クロロ−1,
8−ナフチリジン−2−イル)−3−[(1,4−ジオ
キサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)カル
ボニルメチル]イソインドリン−1−オンである請求項
1記載の光学活性イソインドリン誘導体。 - 【請求項4】(S)−(+)−2−(7−クロロ−1,
8−ナフチリジン−2−イル)−3−[(4−ピペリド
ン−1−イル)カルボニルメチル]イソインドリン−1
−オンである請求項1記載の光学活性イソインドリン誘
導体。 - 【請求項5】(S)−(+)−2−(7−クロロ−1,
8−ナフチリジン−2−イル)−3−[(4−ヒドロキ
シピペリジン−1−イル)カルボニルメチル]イソイン
ドリン−1−オンである請求項1記載の光学活性イソイ
ンドリン誘導体。 - 【請求項6】式 【化2】 る基を示す]で表わされる(S)−(+)−イソインド
リン誘導体を有効成分とする不安に伴う神経症状の改
善,治療および予防剤。 - 【請求項7】(S)−(+)−2−(7−クロロ−1,
8−ナフチリジン−2−イル)−3−[(1,4−ジオ
キサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)カル
ボニルメチル]イソインドリン−1−オンを有効成分と
する請求項6記載の不安に伴う神経症状の改善,治療お
よび予防剤。 - 【請求項8】(S)−(+)−2−(7−クロロ−1,
8−ナフチリジン−2−イル)−3−[(4−ピペリド
ン−1−イル)カルボニルメチル]イソインドリン−1
−オンを有効成分とする請求項6記載の不安に伴う神経
症状の改善,治療および予防剤。 - 【請求項9】(S)−(+)−2−(7−クロロ−1,
8−ナフチリジン−2−イル)−3−[(4−ヒドロキ
シピペリジン−1−イル)カルボニルメチル]イソイン
ドリン−1−オンを有効成分とする請求項6記載の不安
に伴う神経症状の改善,治療および予防剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4182140A JPH05213949A (ja) | 1991-07-10 | 1992-07-09 | 光学活性イソインドリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16956591 | 1991-07-10 | ||
JP3-169565 | 1991-07-10 | ||
JP4182140A JPH05213949A (ja) | 1991-07-10 | 1992-07-09 | 光学活性イソインドリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05213949A true JPH05213949A (ja) | 1993-08-24 |
Family
ID=26492838
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4182140A Withdrawn JPH05213949A (ja) | 1991-07-10 | 1992-07-09 | 光学活性イソインドリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH05213949A (ja) |
-
1992
- 1992-07-09 JP JP4182140A patent/JPH05213949A/ja not_active Withdrawn
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