JPH06234766A - 光学活性イソインドリン誘導体 - Google Patents

光学活性イソインドリン誘導体

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JPH06234766A
JPH06234766A JP5273658A JP27365893A JPH06234766A JP H06234766 A JPH06234766 A JP H06234766A JP 5273658 A JP5273658 A JP 5273658A JP 27365893 A JP27365893 A JP 27365893A JP H06234766 A JPH06234766 A JP H06234766A
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JP
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isoindoline
chloro
naphthyridin
carbonylmethyl
azaspiro
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JP5273658A
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English (en)
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Giichi Goto
義一 後藤
Naohisa Fukuda
尚久 福田
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】不安に伴う神経症状の改善，治療および予防剤
として有用な光学活性なイソインドリン誘導体およびそ
の合成中間体を提供することにある。 【構成】式 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬、特に不安に伴う
神経症状の改善，治療または予防に有効である光学活性
なイソインドリン誘導体およびその合成中間体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】中枢神経系に作用する薬剤のうち、抗不
安薬の分野においても、ベンゾジアゼピン骨格を有しな
い新しい化合物に関する研究が進められてきた。抗不安
薬などの中枢神経系に作用する薬剤は、経口投与が可能
で、かつ、筋弛緩作用や睡眠誘発作用などの副作用を伴
わないことが求められる。本発明者らは種々検討を重ね
た結果、優れた抗不安作用を有する一般式（Ａ）で示さ
れるイソインドリノン誘導体及びその薬理学的に許容さ
れる塩を見い出した（特開昭６１−６９７７３号公報参
照）。
【化３】 〔式中、Ｘは水素，ハロゲンまたはニトロを、Ａrは置
換されていてもよいフェニルもしくはナフチリジニル
を、Ｚ1およびＺ2は一方が水素で他方が低級アルカノイ
ルオキシもしくはヒドロキシであるか、ともに低級アル
コキシであるか、またはＺ1およびＺ2の両者でヒドロキ
シイミノ，オキソもしくは式
【化４】 （Ｙは酸素または硫黄を、Ａは分枝していてもよい低級
アルキレン鎖を示す）で表わされる基を示す〕
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは上記一般
式（Ａ）に包含されるイソインドリン誘導体のうち、次
式で示される化学構造式（II，IIIおよびIV）を有する
化合物群について更に詳細な検討を行った。
【化５】 ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−３−〔（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４.
５〕デク−８−イル）カルボニルメチル〕イソインドリ
ン−１−オン
【化６】 ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−３−〔（４−ピペリドン−１−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オン
【化７】 ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−３−〔（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カル
ボニルメチル〕イソインドリン−１−オン ところで、上記式（II），（III）および（IV）の化合
物は、それぞれ分子内に不斉炭素を有しており、２種類
の光学異性体，（Ｒ）体と（Ｓ）体が存在する。そこで
本発明者らは、これらの光学異性体について詳細に検討
した結果、抗不安作用を有する公知化合物（Ａ）では初
めての発見として、（Ｓ）−（＋）体のみが極めて優れ
た抗不安作用を有することを見い出した。さらに光学活
性なイソインドリン誘導体が複数の結晶多形体を形成す
ることを見い出した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、下記一般
式（Ｉ'）
【化８】
【化９】 光学活性なイソインドリン誘導体が優れた抗不安作用、
すなわち不安に伴う神経症状の改善，治療および予防作
用を有することを見い出し、しかも抗不安薬の分野では
初めて、（Ｓ）−（＋）−イソインドリン誘導体のみに
生物活性があり、（Ｒ）−（−）体は全く生物活性を有
しないことを発見し、さらに鋭意研究を進め、本発明を
完成した。
【０００５】すなわち、本発明は式
【化１０】 を示す〕で表わされる光学活性なイソインドリン誘導
体、および式
【化１１】 で表わされる（Ｓ）−（＋）−イソインドリン誘導体を
有効成分とする不安に伴う神経症状の改善，治療および
予防剤である。
【０００６】なお、上記式（I）中、Ｘが−ＯＨまたは
その反応性誘導体である化合物は、
【化１２】 中間体として有用である。また、上記式（Ｉ）中、Ｘと
しての反応性誘導体としては、ハロゲン（例えば、フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素など、なかでも塩素が好まし
い），低級（Ｃ1-4）アルコキシ（例、メトキシ，エト
キシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ），Ｎ−
ヒドロキシジアシルイミドエステル類（例、Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル，Ｎ−ヒドロキシフタル酸
イミドエステル，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミドエステル）など（好ましく
は、ハロゲン）が挙げられる。本発明の（Ｓ）−（＋）
−イソインドリン誘導体とは、次式（V）で表わされる
化合物である。
【化１３】 を示す〕
【０００７】さらに具体的に生物活性のある本発明の化
合物を記載すれば次式（VI，VIIおよびVIII）の如くで
ある。
【化１４】 （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オン
【化１５】 （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（４−ピペリドン−１−イ
ル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オン
【化１６】 （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（４−ヒドロキシピペリジン
−１−イル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１−
オン
【０００８】これら光学活性なイソインドリン誘導体は
複数の結晶多形体を形成し、例えば上記化合物（VI）で
表わされる（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８
−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキ
サ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボ
ニルメチル〕イソインドリン−１−オンは下記の粉末Ｘ
線回折像の面間隔距離（Å；概算値）で示されるＡ形〜
Ｅ形の５結晶型などを有する。 Ａ形結晶 １０.６，９.２，７.４，７.１，５.９，５.１，５.
０，４.６，４.３，４.２，４.１，３.７，３.５，３.
４，３.２ Ｂ形結晶 １１.７，５.８，５.５，５.４，５.３，５.２，４.
８，４.６，４.５，４.５，４.４，４.３，４.１，４.
０，３.９，３.５，３.３ Ｃ形結晶 １１.０，７.２，６.４，５.３，４.１，４.０，３.
７，３.６，３.４，３.２，２.８ Ｄ形結晶 ９.２，７.５，５.４，５.１，４.５，４.１，３.９，
３.８，３.５，３.５，３.２，３.０ Ｅ形結晶 １２.８，５.１，５.０，４.８，４.５，４.３，４.
１，３.９，３.４，３.２，３.０ これらの結晶形の中で、上記Ｂ形結晶は安定で、医薬品
等として用いる場合、有利に使用できる。またこれらＡ
〜Ｅ形結晶は２またはそれ以上の結晶形の混合物として
使用することができ、この場合Ｂ形結晶が含まれている
ことが好ましい。
【０００９】本発明化合物である光学活性な（Ｓ）−
（＋）−イソインドリン誘導体（V）は、自体公知の方
法で、ラセミ体であるイソインドリン−３−酢酸中間体
（IX）を分割して、光学活性な（Ｓ）−（＋）−イソイ
ンドリン−３−酢酸誘導体（X）とした後、所望により
化合物（Ｘ；Ｘ＝ヒドロキシである化合物）を自体公知
の方法により化合物（Ｘ′；Ｘ＝ヒドロキシの反応性誘
導体である化合物）に変換し、自体公知の方法（例、特
開昭６１−６９７７３号公報に記載の方法など）でアミ
ド化して、光学活性なイソインドリン誘導体（V）を得
ることができる。
【化１７】 ラセミ体であるイソインドリン−３−酢酸中間体（IX）
は、特開昭６１−６９７７３号公報に記載された方法で
合成することができる。これを以下に述べる代表的な方
法で光学分割することができる。 (１)（＋）−シンコニンまたは（−）−シンコニジン，
（−）−キニーネ，（−）−ブルシン，（＋）−エフェ
ドリンまたは（−）−エフェドリン，（＋）−リジン，
（＋）−デヒドロアビエチルアミン，（＋）−または
（−）−α−メチルベンジルアミン，（＋）−または
（−）−α−メチル−p−ニトロベンジルアミン，
（＋）−または（−）−１−（１−ナフチル）エチルア
ミン，（＋）−または（−）−（シス−２−ベンジルア
ミノシクロヘキシル）メタノール，（＋）−または
（−）−α−フェニルグリシン，（＋）−チロシンヒド
ラジドなどの光学活性アミンとの塩を形成せしめ、これ
を適当な溶媒から分別再結晶し、ついで酸（例、塩酸，
硫酸，硝酸，リン酸など）で分別した塩を処理し、遊離
酸（X）を得る方法。
【化１８】 〔式中、＊Ｚは光学活性アミンを表わす〕 (２)キラルカラムを用いてラセミ体を分割する方法。 (３)ラセミ体（IX）を光学活性なアルコールのエステル
とし、次いでこれを分別再結晶により、あるいはシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離することにより得
た光学活性エステル体を、酸で脱エステル化することに
より分離する方法。
【化１９】 〔式中、*ＲＯＨは光学活性なアルコールを表わす〕 ここで好ましい光学活性アルコールとしては、ｌ−メン
トール，（＋）−または（−）−α−メチルベンジルア
ルコールなどが挙げられる。また、本発明化合物である
光学活性なイソインドリン誘導体は、そのラセミ体をキ
ラルカラムによって分割する方法で製造することもでき
る。本発明化合物である光学活性なイソインドリン誘導
体（V）の薬理作用を次に示す。化合物（VI）のＡ〜Ｅ
形結晶は実施例に示したとおり、精製の過程で直接所望
の結晶形として得ることができる。また個々の結晶を物
理的または物理化学的手段により他の結晶形に導くこと
もできる。
【００１０】〔生化学的試験例〕本発明の化合物のベン
ゾジアゼピン受容体に対する親和性を放射性〔3Ｈ〕ジ
アゼパムを使用して検討した。ベンゾジアゼピン受容体
への特異的結合能は文献記載（Nature、 266、 732(197
7)；European J. pharmacol.、48、 263(1978)）の方法
に準じて行った。すなわち９〜１０週令のＳＤ系雄性ラ
ットの大脳皮質から得られた粗ミトコンドリア画分を５
０mＭ Ｔris−ＨＣl緩衝液（ｐＨ７.４）で懸濁し、数
種類の濃度の被検薬物と3Ｈ−ジアゼパム（最終濃度２n
Ｍ）を４℃で２０分間インキュベートした。その後この
懸濁液をワットマンＧＦ／Ｂガラス線維フィルターでろ
過し、フィルター上の3Ｈ−ジアゼパムの放射活性を液
体シンチレーションカウンターで測定した。3Ｈ−ジア
ゼパムの結合を５０％抑制する場合の被検薬の濃度をＩ
Ｃ50値とした。代表的な本発明化合物である実施例１の
化合物および実施例３の化合物と、それらのラセミ体に
ついて結果を〔表１〕に示す。
【表１】 本結果から明らかなように、ベンゾジアゼピン受容体に
対する親和性は、ラセミ体がすでに飽和に近い強力な作
用を有するので、分割体の実施例１の化合物ではその作
用の増強が見られていない。
【００１１】〔薬理学的試験例〕本発明の化合物の抗不
安作用を検討した。 抗不安作用 ボーゲルらの方法〔Psycopharmacologia、21、1(197
0)〕に準じ、下記のようにして抗不安作用を測定した。
ステンレス製格子床のある透明な大箱と、不透明で暗く
摂水口を装着した小箱よりなる装置内において、動物が
２０回摂水するごとに格子床を通して足に１回の電気刺
激がかかるように設定した。４８時間絶水した雄性ラッ
ト（ＳＤ／ＪＣＬ）に被検化合物を経口投与し、３０分
後上記装置内に入れ、３分間の摂水頻度を計測し、生理
食塩水投与群の摂水頻度に対する増加率を求め、これを
抗不安作用の強さとし、最小有効量を決定した。本発明
化合物（V）のうちの代表的な実施例１の化合物および
実施例３の化合物とそれらのラセミ体の抗不安作用を比
較すると〔表２〕の如くである。
【表２】 〔表２〕の結果から、驚くことに本発明実施例１の化合
物および実施例３の化合物の抗不安作用はラセミ体のそ
れに比し、それぞれ８倍および４倍強力であった。これ
らの知見は、ラセミ体の分割体における通常の概念や
〔表１〕に示したベンゾジアゼピン受容体に対する作用
からは推定できるものではない。
【００１２】本発明の化合物（V）は、哺乳動物の中枢
神経系に作用しベンゾジアゼピン受容体に強い特異的結
合能を有し、ラットにおけるアンチコンフリクト試験に
おいて強い抗不安作用を示す。本発明の化合物はラット
において最小致死量（ＭＬＤ）は１０００mg／kg(P.O.)
以上であり、最小有効量（ＭＥＤ）に比較し非常に大き
く薬剤安全域が極めて広い。例えば、実施例１の化合物
のラットにおける上記抗不安作用のＭＥＤは１.２５mg
／kg(P.O.)またはそれ以下である。本発明の化合物
（V）は、前記したラセミ体のイソインドリノン誘導体
や現在抗不安薬として市販されているベンゾジアゼピン
系薬剤と比較して、薬剤安全域が広く、さらに副作用と
しての催眠作用あるいは筋弛緩作用等との分離が極めて
よく、いわゆるねむけ、ふらつき等の副作用が極めて軽
微で、また経口投与により著効を奏するので、人を含む
哺乳動物の抗不安剤として有用である。
【００１３】本発明の化合物の有用な対象疾病名として
は、たとえば自律神経失調症、神経性嘔吐症、神経性皮
膚炎、円形脱毛症、神経性狭心症、神経性呼吸困難症な
どの種々の心身症、不安神経症が挙げられ、これらの疾
病の予防または治療に用いることができる。また本発明
の化合物には抗痙れん作用も認められる。したがって、
たとえばてんかん、外傷性痙れんなどの治療に用いるこ
ともできる。
【００１４】本発明の化合物はたとえば、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、注射剤、坐剤など種々の剤型で人を含
む哺乳動物に経口的、もしくは非経口的に投与される。
投与量は対象疾患の種類、症状などにより差異はある
が、一般的に成人においては、経口投与の場合、一日に
つき０.０１mg〜１００mg、好ましくは０.０５mg〜１０
mgである。
【００１５】
【実施例】以下において実施例、分析実施例および製剤
例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。なお粉末Ｘ線回折は
リガク粉末Ｘ線回折装置ＲＩＮＴ System を用いて、
ＣuＫαを線源として、４０ＫＶ，４０mＡで測定した。 実施例１ （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＢ形結晶
【化２０】 (１) （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナ
フチリジン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−
３−酢酸・（＋）−シンコニン塩
【化２１】 ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−１−オキソイソインドリン−３−酢酸８.１０ｇと
（＋）−シンコニン６.７３ｇをメタノール２５０mlに
加熱溶解した。ついで結晶が析出しない程度に、加熱し
てメタノールを留去した。残留物に熱アセトン１００ml
を加えた後、反応液を室温で静置した。１日後、析出し
た板状晶の結晶をろ取し、少量のアセトンで洗浄した。
母液と洗液は合わせて加熱濃縮した。得られた油状物を
アセトン６０mlに加熱溶解し、この溶液を室温で静置し
た。１日後、析出した針状晶の結晶をろ取し、少量のア
セトンで洗浄した。後者の結晶を熱アセトンに溶解し、
再度室温で放置して、再結晶することにより純粋な
（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−３−酢
酸・（＋）−シンコニン塩３.７ｇを得た。 融点 ２０７−２０８℃（針状晶） 〔α〕D 24 ＋２００°（ｃ＝１.０，メタノール） 元素分析値 Ｃ18Ｈ12ＣlＮ3Ｏ3・Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏとして 計算値： Ｃ：68.56； Ｈ：5.29； Ｎ：10.80 実験値： Ｃ：68.71； Ｈ：5.28； Ｎ：10.77 (２) （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナ
フチリジン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−
３−酢酸
【化２２】 上記(１)で得たシンコニン塩３.５ｇをメタノール３０m
lに溶解し、これに３Ｎ塩酸水４０mlを加えた。析出し
た結晶をろ取し、水洗した。乾燥後、メタノールから再
結晶して（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）−１−オキソイソインドリン
−３−酢酸１.８ｇを得た。 融点 １９７−１９８℃，２６９−２７２°（分解）
（二重融点） 〔α〕D 24＋１４２°（ｃ＝０.２，メタノール） 元素分析値 Ｃ18Ｈ12ＣlＮ3Ｏ3として 計算値： Ｃ：61.11； Ｈ：3.42； Ｎ：11.88 実験値： Ｃ：61.04； Ｈ：3.44； Ｎ：11.86 (３) 上記(２)で得た（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロ
ロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−オキソイ
ソインドリン−３−酢酸１.７７ｇのジメチルホルムア
ミド溶液（１５ml）に、氷冷下撹拌しながら１，４−ジ
オキサ−８−アザスピロ〔４.５〕デカン０.７７ｇ，ト
リエチルアミン０.５６ｇ，シアノリン酸ジエチル０.９
８ｇを、この順に加えた。反応液を氷冷下３０分間撹拌
した後、水１００mlを加え、析出した結晶をろ取し、水
洗した。本品を乾燥後、ジクロルメタン−酢酸エチル
（１：３）から再結晶して標記化合物１.９２ｇ（Ｂ形
結晶）を得た。 融点 ２０８−２０９℃（板状晶） 〔α〕D 24＋９７.５°（ｃ＝１．０，クロロホルム） 元素分析値 Ｃ25Ｈ23ＣlＮ4Ｏ4として 計算値： Ｃ：62.70； Ｈ：7.84； Ｎ：11.70 実験値： Ｃ：62.76； Ｈ：4.88； Ｎ：11.65
【表３】
【００１６】実施例２ （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（４−ピペリドン−１−イ
ル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オン
【化２３】 実施例１(３)の記載と同様にして（Ｓ）−（＋）−２−
（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１
−オキソイソインドリン−３−酢酸（１.３ｇ）と４−
ピペリドン・１水和物・１塩酸塩（０.７ｇ）から標記
化合物（１.３８ｇ）を得た。 融点 ２９２−２９４℃（針状晶） 〔α〕D 23＋１１７°（ｃ＝０．５，クロロホルム） 元素分析値 Ｃ23Ｈ19ＣlＮ4Ｏ3として 計算値： Ｃ：63.52； Ｈ：4.40； Ｎ：12.88 実験値： Ｃ：63.60； Ｈ：4.39； Ｎ：12.75
【００１７】実施例３ （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（４−ヒドロキシピペリジン
−１−イル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１−
オン
【化２４】 実施例１(３)の記載と同様にして（Ｓ）−（＋）−２−
（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１
−オキソイソインドリン−３−酢酸（１.２６ｇ）と４
−ヒドロキシピペリジン（０.７９ｇ）から標記化合物
（１.３３ｇ）を得た。 融点 ２６４−２６６℃（針状晶） 〔α〕D 24＋１４３.８°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） 元素分析値 Ｃ23Ｈ21ＣlＮ4Ｏ3として 計算値： Ｃ：63.23； Ｈ：4.84； Ｎ：12.82 実験値： Ｃ：63.10； Ｈ：4.78； Ｎ：12.87
【００１８】実施例４ （Ｒ）−（−）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オン
【化２５】 (１) （Ｒ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナ
フチリジン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−
３−酢酸・（＋）−シンコニン塩
【化２６】 実施例１(１)で得られた前者の板状晶の結晶をメタノー
ル−アセトン（１：３）から再結晶して純粋な（Ｒ）−
（＋）の塩４.１ｇを得た。 融点 １５６−１６０℃（板状晶） 〔α〕D 24＋０.７°（ｃ＝１.０，メタノール） 元素分析値 Ｃ18Ｈ12ＣlＮ3Ｏ3・Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏとして 計算値： Ｃ：68.56； Ｈ：5.29； Ｎ：10.80 実験値： Ｃ：68.66； Ｈ：5.34； Ｎ：10.73 (２) （Ｒ）−（−）−２−（７−クロロ−１，８−ナ
フチリジン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−
３−酢酸
【化２７】 上記(１)で得たシンコニン塩３.９ｇを実施例１(２)の
記載と同様に処理して（Ｒ）−（−）のカルボン酸２.
１ｇを得た。 融点 １９７−１９８°，２６９−２７２℃（分解）
（二重融点） 〔α〕D 24−１４２°（ｃ＝０.２，メタノール） 元素分析値 Ｃ18Ｈ12ＣlＮ3Ｏ3として 計算値： Ｃ：61.11； Ｈ：3.42； Ｎ：11.88 実験値： Ｃ：61.09； Ｈ：3.41； Ｎ：11.90 (３) 上記(２)で得た（Ｒ）−（−）カルボン酸１.８
６ｇを実施例１(３)の記載と同様に１，４−ジオキサ−
８−アザスピロ〔４.５〕デカン０.８６ｇ，トリエチル
アミン０.６３ｇ，シアノリン酸ジエチル１.０ｇで反応
し、後処理して標記化合物２.０６ｇを得た。 融点 ２０７−２０８℃（板状晶） 〔α〕D 24−９７.４°（ｃ＝１.０，クロロホルム） 元素分析値 Ｃ25Ｈ23ＣlＮ4Ｏ4として 計算値： Ｃ：62.70； Ｈ：4.84； Ｎ：11.70 実験値： Ｃ：62.71； Ｈ：4.81； Ｎ：11.72
【００１９】実施例５ （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オン
【化２８】 実施例１(２)で得た（Ｓ）−（＋）カルボン酸１.８５
ｇを１，２−ジクロロエタン１５mlに懸濁し、これに
０.１mlのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と３mlのチ
オニルクロリドを加え、４５℃で３〜４時間撹拌した。
放冷後、過剰のチオニルクロリドと１，２−ジクロロエ
タンを減圧下に留去した。得られた（Ｓ）−（＋）の酸
クロリド体は精製せず、このまま次の反応に使用した。
上記の（Ｓ）−（＋）の酸クロリドを１０mlのジクロル
メタンに懸濁し、これに１，４−ジオキサ−８−アザス
ピロ〔４.５〕デカン０.８５ｇとトリエチルアミン０.
６ｇを４mlのジクロルメタンに溶解した溶液を滴下し
た。３０分間撹拌した後、水を加え、ジクロルメタン層
を分離した。水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ジ
クロルメタンを留去して粗結晶を得た。これをジクロル
メタン−酢酸エチル（１：３）から再結晶して標記化合
物１.７６ｇを得た。
【００２０】実施例６ （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＣ形結晶 実施例１(３)の記載と同様にして得られた（Ｓ）−
（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチル〕イソイ
ンドリン−１−オンのＢ形結晶２０ｇをジクロルメタン
６０mlに溶かし、減圧下濃縮し、得られた結晶を６０℃
で真空乾燥して、（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−
１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４−
ジオキサ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）
カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オンのＣ形結
晶１９.２ｇを得た。 融点 １９３−１９５℃（針状晶）
【表４】
【００２１】実施例７ （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＤ形結晶 実施例６で得られた（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ
−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４
−ジオキサ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イ
ル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オンのＣ
形結晶１０ｇを水３００mlに懸濁し、室温で２時間撹拌
した。結晶を濾過し、水で洗って、（Ｓ）−（＋）−２
−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−
３−〔（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４.５〕
デク−８−イル）カルボニルメチル〕イソインドリン−
１−オンのＤ形結晶（針状晶）を湿結晶として約１２ｇ
を得た。本結晶は、熱天秤及び粉末Ｘ線の測定から、一
水和物であった。
【表５】
【００２２】実施例８ （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＡ形結晶 実施例７で得られた（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ
−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４
−ジオキサ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イ
ル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オンのＤ
形結晶の湿結晶約１０ｇを８０℃で真空乾燥して、
（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニ ルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＡ形結晶８.２ｇを得
た。 融点 ２０３−２０４℃（針状晶）
【表６】
【００２３】実施例９ （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＥ形結晶 実施例１(３)の記載と同様にして得られた（Ｓ）−
（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチル〕イソイ
ンドリン−１−オンのＢ形結晶１０ｇをジメチルホルム
アミド３０mlに加熱して溶かし、この溶液をエタノール
２５０mlに２〜３℃で滴下し、０〜５℃で１時間撹拌し
た。結晶を濾過し、８０℃で真空乾燥して、（Ｓ）−
（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
〔４.５〕デク−８−イル）カルボニ ルメチル〕イソイ
ンドリン−１−オンのＥ形結晶８.６ｇを得た。 融点 １９２−１９４℃（針状晶）
【表７】
【００２４】実施例１０ （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＣ形結晶のＢ形結晶へ
の移転 実施例６で得られた（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ
−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４
−ジオキサ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イ
ル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オンのＣ
形結晶２ｇをエタノール１０mlに懸濁し、室温で１０分
間撹拌した。結晶を濾過し、８０℃で真空乾燥して、
（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＢ形結晶１.６ｇを得
た。 融点 ２０８−２０９℃（板状晶）
【００２５】実施例１１ （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＤ形結晶のＢ形結晶へ
の移転 実施例７で得られた（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ
−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４
−ジオキサ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イ
ル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オンのＣ
形結晶の湿結晶約２ｇをエタノール１０mlに懸濁し、室
温で１０分間撹拌した。結晶を濾過し、８０℃で真空乾
燥して、（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ
−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニ
ルメチル〕イソインドリン−１−オンのＢ形結晶１.２
ｇを得た。 融点 ２０８−２０９℃（板状晶）
【００２６】実施例１２ （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＡ形結晶のＢ形結晶へ
の移転 実施例８で得られた（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ
−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４
−ジオキサ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イ
ル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オンのＡ
形結晶２ｇをエタノール１０mlに懸濁し、室温で１０分
間撹拌した。結晶を濾過し、８０℃で真空乾燥して、
（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＢ形結晶１.７ｇを得
た。 融点 ２０８−２０９℃（板状晶）
【００２７】実施例１３ （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＥ形結晶のＢ形結晶へ
の移転 実施例９で得られた（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ
−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４
−ジオキサ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イ
ル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オンのＥ
形結晶２ｇをエタノール１０mlに懸濁し、室温で１０分
間撹拌した。結晶を濾過し、８０℃で真空乾燥して、
（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＢ形結晶１.７ｇを得
た。 融点 ２０８−２０９℃（板状晶）
【００２８】実施例１４ （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＡ形結晶のＤ形結晶へ
の移転 実施例８で得られた（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ
−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４
−ジオキサ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イ
ル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オンのＡ
形結晶２ｇを水１０mlに懸濁し、室温で１０分間撹拌し
た。結晶を濾過して、（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロ
ロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イ
ル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オンのＤ
形結晶の湿結晶を約２.２ｇを得た。
【００２９】実施例１５ （Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボニルメチ
ル〕イソインドリン−１−オンのＥ形結晶のＤ形結晶へ
の移転 実施例９で得られた（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ
−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４
−ジオキサ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イ
ル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オンのＥ
形結晶２ｇを水１０mlに懸濁し、室温で１０分間撹拌し
た。結晶を濾過して、（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロ
ロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イ
ル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オンのＤ
形結晶の湿結晶を約２.３ｇを得た。
【００３０】分析実施例 本発明化合物のうち代表的な実施例１の化合物とそのラ
セミ体を光学分割カラムを用いて高速液体クロマトグラ
フィーで分析した。 分析条件 カラム：キラルセルＯＪ（４.６×２５０mm） 移動相：n−ヘキサン−２−プロパノール−エタノール
（１０：１：１， v／v） 流 速：１ml／min 検 出：ＵＶ３４４nm 分析結果を〔図１〕および〔図２〕に示した。
【００３１】製剤例１ (1) (Ｓ)−(＋)−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３− 〔（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カルボ ニルメチル〕イソインドリン−１−オンのＢ形結晶 １ｇ (2) 乳 糖 ８９ｇ (3) トウモロコシ澱粉 ２９ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム １ｇ (1)、(2)および１５ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、８
ｇのトウモロコシ澱粉から作ったペーストとともに顆粒
化し、これに６ｇのトウモロコシ澱粉と(4)を加え、混
合物を圧縮錠呉機で圧縮して、錠剤１錠当り(1)１mgを
含有する直径５mmの錠剤１０００個を製造した。
【図面の簡単な説明】
【図１】分析実施例で得られた高速液体クロマトグラフ
ィーの結果（実施例１の化合物のラセミ体を用いた時）
を示す。
【図２】分析実施例で得られた高速液体クロマトグラフ
ィーの結果（実施例１の化合物を用いた時）を示す。
【符号の説明】
１ （Ｓ）−（＋）体のピーク ２ （Ｒ）−（−）体のピーク

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 を示す〕で表わされる光学活性イソインドリン誘導体。
  2. 【請求項２】（Ｓ）−イソインドリン誘導体である請求
    項１記載の光学活性イソインドリン誘導体。
  3. 【請求項３】（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，
    ８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４−ジオ
    キサ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）カル
    ボニルメチル〕イソインドリン−１−オンである請求項
    １記載の光学活性イソインドリン誘導体。
  4. 【請求項４】Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶
    またはＥ形結晶である請求項３記載の光学活性イソイン
    ドリン誘導体。
  5. 【請求項５】Ｂ形結晶である請求項４記載の光学活性イ
    ソインドリン誘導体。
  6. 【請求項６】（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，
    ８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（４−ピペリド
    ン−１−イル）カルボニルメチル〕イソインドリン−１
    −オンである請求項１記載の光学活性イソインドリン誘
    導体。
  7. 【請求項７】（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−１，
    ８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（４−ヒドロキ
    シピペリジン−１−イル）カルボニルメチル〕イソイン
    ドリン−１−オンである請求項１記載の光学活性イソイ
    ンドリン誘導体。
  8. 【請求項８】式 【化２】 る基を示す〕で表わされる（Ｓ）−（＋）−イソインド
    リン誘導体を有効成分とする不安に伴う神経症状の改
    善，治療および予防剤。
  9. 【請求項９】（Ｓ）−（＋）−イソインドリン誘導体が
    結晶多形体である請求項８記載の不安に伴う神経症状の
    改善，治療および予防剤。
  10. 【請求項１０】（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−
    １，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４−
    ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デク−８−イル）
    カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オンを有効成
    分とする請求項８記載の不安に伴う神経症状の改善，治
    療および予防剤。
  11. 【請求項１１】（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−
    １，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（１，４−
    ジオキサ−８−アザスピロ〔４.５〕デク−８−イル）
    カルボニルメチル〕イソインドリン−１−オンがＢ形結
    晶である請求項１０記載の不安に伴う神経症状の改善，
    治療および予防剤。
  12. 【請求項１２】（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−
    １，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（４−ピペ
    リドン−１−イル）カルボニルメチル〕イソインドリン
    −１−オンを有効成分とする請求項８記載の不安に伴う
    神経症状の改善，治療および予防剤。
  13. 【請求項１３】（Ｓ）−（＋）−２−（７−クロロ−
    １，８−ナフチリジン−２−イル）−３−〔（４−ヒド
    ロキシピペリジン−１−イル）カルボニルメチル〕イソ
    インドリン−１−オンを有効成分とする請求項８記載の
    不安に伴う神経症状の改善，治療および予防剤。
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