JPH0516411B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は制癌剤に関する。 〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点〕 最近、白血病、悪性リンパ腫などの制癌剤が
種々開発されている。しかしながら、いずれも完
全に治療または予防し得る薬剤はない。 例えばアドリアマイシンは、その抗癌スペクト
ルの広いことが特色であり、乳癌、膀胱癌、肺
癌、睾丸腫瘍、悪性リンパ腫そして急性白血病な
どの抗腫瘍効果が知られている。しかしながらこ
れらの薬効も限度があり、また薬剤耐性の問題も
生じてくる。 本発明は、アドリアマイシンの複合剤によりア
ドリアマイシンの薬効、特に薬剤耐性のできた癌
細胞に対する薬効を増強せしめることを目的とす
る。 〔問題を解決するための手段〕 本発明はアドリアマイシンと式 の化合物又は製薬上許容しうる塩とを活性成分と
する制癌剤に関する。 本発明に用いられるアドリアマイシンは、従来
用いられている制癌剤であつて、広い抗癌スペク
トルを有し、乳癌、膀胱癌、肺癌、こう丸腫瘍、
悪性リンパ腫及び急性白血病などの治療に用いら
れている。 又、本発明においてアドリアマイシンとともに
用いられる式（）の化合物〔即ちＮ−ソラネシ
ル−Ｎ，N′−ビス（３，４−ジメトキシベンジ
ル）エチレンジアミン〕は、それ自体及びその製
薬上許容しうる塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、フマール酸塩、くえん酸塩などである。
そして、式（）の化合物それ自体は公知の化合
物である。 本発明では、アドリアマイシンと式（）の化
合物又はその塩とを組み合わせて用いるが、その
際１日当りの投与量がアドリアマイシンが常用
量、式（）の化合物又はその塩経口の場合約10
mg〜2g／Kg／日、非経口の場合は約４mg〜200
mg／Kg／日が好ましい。 本発明の活性成分を経口投与する場合には種種
の形態があるが例えば錠剤、顆粒、細粒、粉末、
シロツプ、エリキシルなどとすればよく、特に顆
粒および粉末は必要に応じてカプセルに封入して
単位量投与形態とすることができる。これら経口
投与剤の中固形剤は通常用いられる賦形剤例えば
無水珪酸、メタ珪酸、アルミン酸マグネシウム、
合成珪酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこ
し殿粉、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピル
スターチ、またはグリシン、結合剤例えばアラビ
アゴム、ゼラチン、トラガント、ヒドロキシプロ
ピルセルロースまたはポリビニルピロリドン、滑
沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、タルクま
たはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯殿粉、カルボキ
シメチルセルロースカルシウムあるいは湿潤剤例
えばポリエチレングリコール、ソルビタンモノオ
レエート、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等を含有してもよい。又、
錠剤は常法に従つてコーテイングしてもよい。 経口投与剤の中液剤は水性または油性の乳濁
液、シロツプ剤等にすればよく、あるいは使用す
る前に適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥生成物
にしてもよい。このような液剤は普通に用いられ
る添加剤例えば乳化補助剤であるソルビツトシロ
ツプ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロースなど、また乳化剤例えばレシチ
ンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン
硬化ひまし油、非水性ビヒクル例えば分別ココナ
ツツ油、アーモンド油、落花生油、防腐剤例えば
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸プロピルまたはソルビン酸を添加しても
よい。 更にまたこれらの経口投与剤には必要に応じて
保存剤、安定化剤などを含有せしめても良い。 又、本発明の活性成分を注射剤にする場合には
油溶液、乳化液、水溶液のような形態にすればよ
く、これらの液体には通常用いられる乳化剤、安
定化剤などを含有してもよい。これら薬剤は投与
方法により活性成分を１重量％以上、好ましくは
５〜50重量％含有することができる。又、本発明
の活性成分を通常の方法により座剤とすることも
できる。 次表に示す本発明の活性成分の急性毒性はマウ
ス（ddy、雄）に静脈内および腹腔内投与した際
のLD₅₀値である〔「J.Pharmacol.Exp.Ther.」第
96巻第99〜113頁（1949）参照〕。 LD₅₀ （mg／Kg） 化 合 物 i.v. i.p. アドリアマイシン 9.8 13.7 式（）の化合物 268 350 次に実施例を示す。 〔実施例〕 実施例１ 経口用硬カプセル剤 式（）の化合物25g、アドリアマイシン5gお
よびポリオキシエチレンひまし油7.5gをメタノー
ルに溶解し、次に無水けい酸25gを混合した。メ
タノールを蒸発した後さらにカルボキシメチルセ
ルロースカルシウム5g、とうもろこし殿粉5g、
ヒドロキシプロピルセルロース7.5gおよび微結晶
セルロース20gを混合し、30mlの水を加えて練合
しそして粒状化した。これをNo.24メツシユ（B.
S.）のスクリーンを付した造粒機で造粒した。顆
粒は水分５％以下に乾燥しそしてNo.16メツシユ
（B.S.）のふるいで処理した。次にこの粒子をカ
プセル充填機で１カプセル当り200mgを充填した。 実施例２ 経口用軟カプセル剤 式（）の化合物30g、アドリアマイシン7.5g
およびポリエチレングリコール（マクロゴール
400）130gを混合して均一な溶液とした。別にゼ
ラチン93g、グリセリン19g、Ｄ−ソルビトール
10g、パラオキシ安息香酸エチル0.4g、パラオキ
シ安息香酸プロピル0.2gおよび酸化チタン0.4gの
組成からなるゼラチン溶液を調製し、これをカプ
セル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物
190mgを含有するソフトカプセルを製造した。 実施例３ 経口用軟カプセル剤 式（）の化合物40g、アドリアマイシン4gお
よびポリエチレングリコール（マクロゴール400）
120gを混合して均一な溶液とした。別にゼラチ
ン90g、グリセリン16g、Ｄ−ソルビトール8g、
パラオキシ安息香酸エチル0.35g、パラオキシ安
息香酸プロピル0.2gおよび酸化チタン0.3gの組成
からなるゼラチン溶液を調製し、これをカプセル
皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物180
mgを含有するソフトカプセルを製造した。 実施例４ 注射剤 式（）の化合物の塩酸塩5g、アドリアマイ
シン5g、落花生油適量およびベンジルアルコー
ル1gを混合し、さらに落花生油を使用して全量
を100c.c.とした。この溶液を無菌操作によりアン
プルに１c.c.分注して融閉した。 実施例５ 注射剤 式（）の化合物の塩酸塩5g、アドリアマイ
シン5g、落花生油適量およびベンジルアルコー
ル1gを混合し、さらに落花生油を使用して全量
を100c.c.とした。この溶液を無菌操作によりアン
プルに１c.c.分注して融閉した。 実施例６ 注射剤 式（）の化合物の塩酸塩9g、アドリアマイ
シン4g、水素添加ひまし油ポリオキシエチレン
（60モル）エーテル〔ニツコールHCO60〕5.0g、
プロピレングリコール20g、グリセリン10gおよ
びエチルアルコール5.0gを混合し、これに蒸留水
100mlを加えて攪拌した。この溶液を無菌操作に
よりアンプル2.0mlに分注して融閉した。 実施例７ 注射剤 式（）の化合物の塩酸塩5g、アドリアマイ
シン5g、水素添加ひまし油ポリオキシエチレン
（60モル）エーテル5.0g、プロピレングリコール
20g、グリセリン10gおよびエチルアルコール5.0g
を混合し、これに蒸留水100mlを加えて攪拌した。
この溶液を無菌操作によりアンプル2.0mlに分注
して融閉した。 〔効果〕 次に、本発明の制癌剤の効果について説明す
る。 ヒト鼻腔表皮由来腫瘍細胞（KB−３−１）又
はその薬剤耐性株（KB−Ch^R−24）細胞300個を
イーグル培地中にて18時間培養後、アドリアマイ
シンあるいは式（）の化合物単独又はそれと式
（）の化合物との組合せを投与してさらに９日
間培養し、細胞集落形成数を算出する。その数よ
りD₁₀値（90％細胞集落を抑制する化合物の濃
度）を計算し、下記の式で併用効果を求める。な
お式（）の化合物はエチルアルコールに溶解し
て培養液中に加えた。 D₁₀（アドリアマイシン）／D₁₀（アドリアマイシン＋
式（）の化合物） 次に、アドリアマイシン、式（）の化合物又
は両者を用いて得たD₁₀値を示す。

【表】 マイシン
上表から明らかな様に、本発明の活性成分であ
るアドリアマイシンと式（）の化合物との組合
せによりアドリアマイシンの制癌作用は増強さ
れ、特に薬剤耐性細胞のアドリアマイシンに対す
る感受性が大巾に回復する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アドリアマイシンと式 の化合物又はその製薬上許容される塩とを活性成
   分とする制癌剤。