JPH05163140A

JPH05163140A - 無刺激性ニトログリセリン口腔製剤

Info

Publication number: JPH05163140A
Application number: JP3333615A
Authority: JP
Inventors: Kiichi Sawai; 井喜一澤; Masatsune Kurono; 野昌庸黒; Yasuaki Kondo; 藤保昭近; Makoto Sato; 藤誠佐; Manabu Sugimoto; 本学杉
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1991-12-17
Filing date: 1991-12-17
Publication date: 1993-06-29

Abstract

(57)【要約】【目的】無刺激性ニトログリセリン口腔製剤組成物及
びその調製方法を提供する。【構成】ニトログリセリンとニトログリセリン親和性
担体及び水溶性高分子性物質からなる組成物形態を有
し、ＧＴＮをＧＴＮ親和性担体に溶解または分散させた
後、高分子性物質に吸着させ調製される。【効果】経時的安定性、口腔内付着性に優れ、服用感が
よく味覚異常等の口腔障害もなく、薬剤放出コントロー
ル性に優れた効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はバッカル剤、トローチ剤
等の口腔製剤投与形態を有し、放出コントロール性を保
持した刺激性のないニトログリセリン口腔製剤を提供す
るものである。

【０００２】

【従来技術】ニトログリセリン（以下ＧＴＮと記載）は
狭心症の治療剤として古くから使用されているが、緊急
性、肝分解性を避ける目的で、本出願人会社等により経
皮、鼻腔、気管、口腔付着投与方法などが提案され実施
化されている。（特許登録1426358 号、同1461669 号、
実公平3-36505 号、特開平1-117825号等）

【０００３】また、バッカル剤にあっては溶解吸収性の
研究、放出コントロール剤による除放化方法等が提案さ
れている。（特開昭63ー205301号、特開昭63ー310817号
等）

【発明が解決しようとする課題】ＧＴＮを口腔粘膜に適
用する場合、ＧＴＮは独特の刺激感（ピリピリ感）があ
り、薬剤の放出コントロール性を保持し、無刺激性の製
剤を開発する事は困難と考えられていた。また、連続服
用により、味覚異常や口腔組織の潰瘍等の問題点が指摘
されている。

【０００４】なお、一般的には薬剤に高分子性物質を配
合すると気散性薬剤の安定性を高める事ができると言わ
れているが、ＧＴＮは有効量が少量であり毒性が高いた
め正確な均一放出量を保て、安定性も高く、しかも味覚
異常を起こさない製剤技術の開発が望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点について、小型で、口腔内付着性に優れ、服用感もよ
く、長期連用に伴う安全性の高い薬剤放出コントロール
製剤について鋭意研究を重ねた結果、ＧＴＮを溶解した
エタノール溶液中に、ＧＴＮ親和性物質例えば、アルコ
ール溶解性糖及び糖誘導体、シクロデキストリン類、Ｇ
ＴＮ溶解性油脂を分散または溶解後、エタノールを除去
し水溶性高分子に吸着または分散させ粉末化する事によ
り得られる組成物により調製された口腔製剤が、ＧＴＮ
独特の刺激感（ピリピリ感）がなく、薬剤の放出コント
ロール性を保持し、連続服用による味覚異常や口腔組織
の潰瘍等の発生がない事を認め本発明を完成するに至っ
た。

【０００６】即ち、本発明は保存安定性もよく、使用上
簡便・良好で、口腔内付着性に優れ、服用感もよく、長
期連用に伴う安全性の高い薬剤放出コントロール製剤を
提供するものである。

【０００７】本発明に使用されるＧＴＮ親和性担体とし
てはＧＴＮエタノール溶解性糖類及び糖誘導体、ＧＴＮ
包接性物質、ＧＴＮ可溶性アルコール類、ＧＴＮ溶解性
油脂が選択されるが、ＧＴＮエタノール溶解性糖類及び
糖誘導体を使用する場合は果糖、ラムノース、グルクロ
ン酸、ショ糖脂肪酸エステル類の使用が好ましく、ＧＴ
Ｎ１重量部あたり、ＧＴＮエタノール溶解性糖類及び糖
誘導体０．５〜１．５重量部が使用される。

【０００８】ＧＴＮ包接性物質を使用する場合は、α
ー、βー、γーシクロデキストリンが選択され、ＧＴＮ
１重量部あたり、ＧＴＮ包接性物質４〜５重量部が使用
される。

【０００９】ＧＴＮ可溶性アルコール類を使用する場合
はグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコールが選択され、ＧＴＮ１重量部あたり、ＧＴＮ可
溶性アルコール類０．５〜５重量部が使用される。

【００１０】ＧＴＮ溶解性油脂を使用する場合は、中鎖
脂肪酸トリグリセリド、植物性油脂（オリーブ油、オレ
ンジ油、ナタネ油、トウモロコシ油、ケイヒ油等）動物
性油脂（肝油、魚油等）、脂溶性ビタミン（ビタミン
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ等）が選択され、ＧＴＮ１重量部あた
り、ＧＴＮ溶解性油脂１〜５重量部が使用される。

【００１１】また、本発明に使用される、水溶性高分子
性物質としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、プルランがあり、ＧＴＮ及
びＧＴＮ親和性担体１重量部あたり４．５〜１０重量部
が使用される。

【００１２】本発明組成物にあってはＧＴＮの吸着後の
乾燥条件、粉末化条件さらには口腔製剤への加工条件に
より薬剤放出を容易にコントロールする事ができる。

【００１３】以下には実施例（製造例、放出試験例、使
用試験例）をあげ本発明を更に詳細に説明する。

【００１４】

【実施例】

（製造例１）以下処方条件で口腔剤を調製した。ニトログリセリン（ＧＴＮ）２．５ｍｇ果糖２．０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース７２．５ｍｇ全量７７．０ｍｇ

【００１５】（製造例２）以下処方条件で口腔剤を調製
した。ニトログリセリン（ＧＴＮ）２．５ｍｇシクロデキストリン１１．０ｍｇプルラン６３．５ｍｇ全量７７．０ｍｇ

【００１６】（製剤例３）以下処方条件で口腔剤を調製
した。ニトログリセリン（ＧＴＮ）２．５ｍｇ中鎖脂肪酸トリグリセリド１０．０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース６４．５ｍｇ全量７３．５ｍｇ

【００１７】（製剤例４）以下処方条件で口腔剤を調製
した。ニトログリセリン（ＧＴＮ）２．５ｍｇグリセリン７．５ｍｇポリビニルアルコール６７．０ｍｇ全量７７．０ｍｇ

【００１８】（製剤例５）以下処方条件で口腔剤を調製
した。ニトログリセリン（ＧＴＮ）２．５ｍｇプロピレングリコール１．５ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース７３．０ｍｇ全量７７．０ｍｇ

【００１９】（製剤例６）以下処方条件で口腔剤を調製
した。ニトログリセリン（ＧＴＮ）２．５ｍｇ植物脂脂（オリーブ脂）２．５ｍｇヒドロキシプロピルセルロース６７．５ｍｇ全量７７．０ｍｇ

【００２０】（製剤例７）以下処方条件で口腔剤を調製
した。ニトログリセリン（ＧＴＮ）２．５ｍｇビタミンＡ４．０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース７０．５ｍｇ全量７７．０ｍｇ

【００２１】（比較例）以下処方条件で口腔剤を調製し
た。ニトログリセリン（ＧＴＮ）２．５ｍｇポリビニルアルコール７４．５ｍｇ全量７７．０ｍｇ

【００２２】製造例１及び３〜７にあっては、ＧＴＮ及
び各種添加剤を溶解したエタノール溶液を作製し、流動
層乾燥機を用いてＧＴＮ及び各種添加剤を水溶性高分子
に吸着または分散させ粉末化した後、成型する方法で調
製した。

【００２３】また、製造例２あっては、ＧＴＮ及びシク
ロデキストリンを分散したエタノール溶液を、噴霧乾燥
機により粉末化した後、水溶性高分子と混合し成型する
方法で調製した。

【００２４】なお、比較例にあっては、ＧＴＮを水溶性
高分子に吸着させ粉末化した後、成型する方法で調製し
た。

【００２５】薬剤放出試験製造例１、３、４比較例１及び市販製剤（商標名サス
カード・パッカル；Pharmax Limited Bexiey Kent 社販
売のＧＴＮ口腔製剤）について、下記試験条件における
溶出試験を実施した。

【００２６】（試験方法）『日局１２』改正一般試験法
の内の『溶出試験法』に準ずる。溶出試験の種類：パドル法２００ｒ．ｐ．ｍ．試料の固定：容器上端から１１ｃｍの容器壁に両面
テープで試料を固定。溶出液：水、５００ｍｌ

【００２７】（定量方法）溶出液を経時的に４ｍｌ採取
し、０．４％水酸化ストロンチウム溶液１０ｍｌを添加
し、５０゜Ｃの水浴中で１５分間加温し、次いで氷水中
で冷却し室温状態となす。この溶液に０．３％塩酸プロ
カイン溶液２ｍｌと、３５％塩酸溶液２ｍｌと、０．１
％塩酸ーＮー１ーナフチルエチレンジアミン溶液０．５
ｍｌとを添加して振盪し、次いで水を添加して全量を２
５ｍｌとなし、２０分後に分光光度計を用いて波長５４
６ｎｍで吸光度を測定し、この測定値を別途に作成した
標準線（吸高度ー濃度表）に照合して薬物の溶出率を算
出した。

【００２８】結果は以下の表に示すごとく、使用感を改
善（ピリピリ感の消失）した製剤においても、ＧＴＮの
放出性は変化せず、放出制御が十分行われていた。ま
た、いずれの実施例も市販製剤のサスカード・パッカル
より十分な放出制御が行われ、放出制御の面からも優れ
た製剤である事が確認された。

【００２９】表ＧＴＮの溶出試験結果溶出率（％）時間サスカード比較例１製造例１製造例３製造例４バッカル３０分５８．６ーーーー１時間９３．８ーーーー２時間１００．０４５．４２８．９３１．２４８．６４時間ー６４．２４７．２４８．９６６．２８時間１００．０７３．５７７．３１００．０

【００３０】使用試験例服用アンケート結果製剤例１による口腔製剤を成人１０人に試用してもら
い、服用感、服用後の味覚状態について聞き取り調査を
行った。調査項目は、ＧＴＮ特有の不快感（ピリピリ
感）と、舌下錠試用前後の味覚異常（投与前後のチョコ
レート味の変化）について実施した。結果は以下表に示
すごとく、全員がニトログリセリン特有の不快感を感知
せず、味覚異常についても半数以上がわからないと答え
た。

【００３１】アンケート調査項目、回答結果（１０名）１）味覚調査使用前後のチョコレートの風味の変化について変化がありましたか。有る無いわからない（１）甘味に変化がありましたか。３１６（２）香りに変化がありましたか。１０９

【００３２】２）服用感ａ）ピリピリ感がありますか。０９１ｂ）口腔内の接着部分について０１００異常はありませんか。異常があった場合は記載下さい。

【００３３】

【発明の効果】本発明製剤は、ＧＴＮとＧＴＮ親和性担
体、水溶性高分子性物質からなる組成物形態を有し、Ｇ
ＴＮをＧＴＮ親和性担体に溶解し水溶性高分子性物質に
吸着させ調製される。経時的安定性、口腔内付着性に優
れ、服用感がよく味覚異常等の口腔障害もなく、薬剤放
出のコントロール性に優れた効果を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/44 Ｃ 7329−4Ｃ (72)発明者佐藤誠名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内 (72)発明者杉本学名古屋市東区東外堀町35番地株式会社三和化学研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ニトログリセリンとニトログリセリン親
和性担体及び水溶性高分子性物質からなる無刺激性ニト
ログリセリン口腔製剤
【請求項２】請求項１記載のニトログリセリン親和性
担体が、１）果糖、ラムノース、グルクロン酸、ショ糖脂肪酸エ
ステルの１種類以上からなるアルコール可溶性糖類及び
糖誘導体、あるいは、２）αー、βー、γーシクロデキストリン１種類以上か
らなる包接性物質、あるいは、３）グリセリン、ポリエチレングリコール、プロビレン
グリコール１種類以上からなるニトログリセリン可溶性
アルコール類、あるいは、４）中鎖脂肪酸トリグリセリド、植物性油脂、動物性油
脂、脂溶性ビタミン類、１種類以上からなるニトログリ
セリン溶解性油脂の単品あるいは、これらの混合物から選択され、さらに
は、請求項１記載の水溶性高分子性物質が、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシブロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、
プルランから選択され、バッカル剤、トローチ剤等の口
腔製剤投与形態を有する無刺激性ニトログリセリン口腔
製剤
【請求項３】ニトログリセリン１重量部あたり、果糖
１±０．５重量部ヒドロキシプロピルセルロース３０±
５重量部からなる組成形態、あるいはニトログリセリン
１重量部あたり、中鎖脂肪酸トリグリセリド４±０．５
重量部ヒドロキシプロピルセルロース２５±５重量部か
らなる組成形態、あるいはニトログリセリン１重量部あ
たり、プロピレングリコール０．６±０．４重量部ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース３０±５重量部からな
る組成形態を有する無刺激性ニトログリセリン口腔用組
成物
【請求項４】ニトログリセリン及びニトログリセリン
親和性担体をエタノール中に溶解または分散させた後、
エタノールを除去し水溶性高分子性物質に吸着または分
散させ、粉末化する事を特徴とする請求項１〜３記載の
経口用組成物の製法