JPH0484891A - ベンゼンジカルボン酸モノエステルまたはその誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明はベンゼンジカルボン酸モノエステルまたはその
誘導体の製造方法、更に詳しくいえば、フタール酸、イ
ソフタール酸あるいはテレフタール酸のジエステルまた
はその誘導体からそれぞれのモノエステルまたはその誘
導体を選択的に製造する方法に関する。

［従来技術］ 一般にジエステルを基質とし、モノエステルを選択的に
製造する方法は医薬品をはじめとする多くの化学品合成
の中で最も重要な手法の一つとなっており、数多くの合
成方法が試みられているが、その特異的変換は合成反応
における問題点となっている。

ジエステルの部分的加水分解は通常穏和な条件下に、か
つ加水分解されるエステル基に対して計算量のアルカリ
を用いることによって行なわれている。すなわち、ジエ
ステルに対してその等モル量のアルカリを添加し、加水
分解することにより確率的にモノエステル体を合成する
方法である。

この方法を用いて５−ペンジルオキシイソフタール酸ジ
メチルにメタノール中で等モル量の水酸化ナトリウムを
作用させて、相当するイソフタール酸モノメチルエステ
ル誘導体の合成が行なわれた（シュウエンダー等：ジャ
ーナル　オブ　メディショナル　ケミストリー（Ｊ、Ｍ
ｅｄ、Ｃｈｅｍ、）　、　　１７巻。

１■１２頁（１９７４））。しかし、この方法は強アル
カリ性条件下で反応を行なう必要があるため、反応操作
上問題がある。

また、複数個のエステル基を持つ化合物の選択的加水分
解を行なう方法の一つとして、各々のカルボキシル基の
加水分解速度の差を利用して選択的に加水分解すること
が可能である（Ｊ、Ｅ。

ボルドウィン等：テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ。

４３巻、　４２１７頁（１９８７））。

しかし、本発明における反応原料であるペンセンジカル
ボン酸ジエステルは、加水分解速度の差による方法では
その一方のみを選択的に加水分解することは困難である
。

さらにポリエステルに１，１−ジメチルヒドラジンを作
用させて相当するモノカルボン酸を合成する方法が知ら
れている（Ｓ、　　カンナ、Ｊ、ネマトラヒ：テトラへ
ドロン　　レターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ
、）、１６巻、　１４０３頁（１９７８））　。しかし
、この方法で用いられる１、１−ジメチルヒドラジンは
、沸点が低く、また毒性が強いため、極めて取り扱いに
くいという欠点を持っている。

さらにまた、ブタ肝臓エステラーゼを用いてジメチル−
β−アミノクルタール酸を加水分解してモノメチル−β
−アミノゲルタール酸を生成することが知られている（
大野等：ジャーナル　オブアメリカン　ケミカル　ソサ
イエテイ（Ｊ、＾ｍｅｒＣｈｅｍ、５ｏｃ）、　１０３
巻、　２４０Ｂ頁（１９８９））　、　しかしながら、
この文献には本発明における反応原料であるベンゼンジ
カルボン酸ジエステルをモノエステルに変換し得ること
については全く記載されていない。

一般に酵素反応においては、ある反応基質について反応
が進行したからといって同じ酵素でその反応基質に類似
する化合物についても同様に反応が進行するとは限らな
い。

従って、ジメチル−β−アミノゲルタール酸からモノメ
チル−β−アミノゲルタール酸をブタ肝臓エステラーゼ
を用いて製造することが知られていても、これを直ちに
本発明における反応原料であるベンゼンジカルボン酸ジ
エステルに適用することはできない。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の課題はベンゼンジカルボン酸ジエステルまたは
その誘導体から相当するモノエステルまたはその誘導体
を容易な操作でかつ選択率よく得ることのできる製造方
法を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らはフタール酸、イソフタール酸あるいはテレ
フタール酸のジエステルまたはその誘導体から相当する
モノエステルまたはその誘導体への製造法を鋭意研究し
た結果、酵素化学的方法により特異的にかつ高収率で当
該物質を製造する方法を見い出し本発明を完成するに至
った。

すなわち、本発明はベンゼンジカルボン酸ジエステルま
たはその誘導体を酵素を用いて加水分解し、対応するモ
ノエステルまたはその誘導体とすることを特徴とするベ
ンゼンジカルボン酸モノエステルまたはその誘導体の製
造方法である。

本発明において、反応原料として用いられるベンゼンジ
カルボン酸ジエステルまたはその誘導体としては、フタ
ール酸ジエステル、イソフタール酸ジエステル、テレフ
タール酸ジエステルおよびこれらの各化合物を構成する
ベンゼン環に各種の置換基が置換した誘導体を挙げるこ
とができる。

これらベンゼンジカルボン酸ジエステルまたはその誘導
体は、アルキルエステルであることか、本発明の方法に
より容易にモノエステルまたはその誘導体とすることか
できるために好適である。

本発明において好適に用い得るペンセンジカルボン酸ジ
エステルまたはその誘導体を一般式で示すと次のとおり
である。

［式中、Ｒ１は炭素数１ないし８個の直鎖もしくは分枝
鎖のアルキル基を表わし、Ｒ２は水素、アミノ基、ニト
ロ基、ハロゲン原子、水酸基またはアルキル基を表わす
。コ 上記式［■コ、［■コおよび［ｍ］中、Ｒ１で示される
アルキル基としては、公知の炭素原子数１〜８個の直鎖
もしくは分枝鎖のものが特に限定されず使用できる。好
適に使用されるものを具体的に例示すれば、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、オクチル基、イソプロピル基、イソ
ブチル基、ターシャリブチル基、イソペンチル基、イソ
へキシル基、イソオクチル基等であり、特に炭素原子数
１〜５の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が好適である。

また上記式［Ｉ］、［■］および［ｍ］中、Ｒ２で示さ
れるアルキル基は特に制限されず公知のものが使用でき
る。一般には上記Ｒ１で例示したアルキル基が好適に使
用できる。

本発明で使用される酵素としては、エステラーゼおよび
リパーゼを挙げることができる。エステラーゼとしては
、カルボキシルエステラーゼが好適であるが、そのなか
でも動物の肝臓や膵臓、微生物から得られるものが好ま
しく、特にブタ肝臓もしくは膵臓由来のカルボキシルエ
ステラーゼが好適である。これらの酵素は市販品（例え
ば、米国シグマ社製）を使用するか臓器より抽出して用
いることができる。

本発明における反応条件は、一般の酵素反応の条件がそ
のまま採用できるが、次のような条件を採用することが
好ましい。すなわち、原料であるベンゼンジカルボン酸
ジエステルまたはその誘導体１　ｍｇに対して、酵素を
１００〜５０００ユニット用い、ｐＨを５〜１０に調整
して１０〜５５℃て０．５〜２４時間反応させる方法が
好適である。

ｐＨの調整方法としては、公知の緩衝剤がなんら制限な
く用い得る。

本発明においては、反応系中に少量の有機溶媒、好まし
くは水と任意の割合で相溶する水相溶性の有機溶媒、例
えばアセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、メチルアルコール、エチルアルコール、ジメチルスル
ホキシドを反応系中の反応液１００重量部に対して０．
１〜２０重量部、好ましくは０．５〜５重量部共存させ
ることによりジエステルのジカルボン酸への分解を最小
限に押えられる。

また界面活性剤を反応系中の反応液１００重量部に対し
て、０，０１〜５重量部添加した場合にも同様の効果が
認められる。界面活性剤としては、トリトン−Ｘ１００
　（シグマ社）やツイーン８０（シグマ社）、ノニポー
ル５５（三洋化成工業）等の非イオン系界面活性剤や、
ダイレックス（日本油脂）、トラックス（日本油脂）等
の陰イオン系界面活性剤が好適に用いられる。

［効果コ 本発明によれば、ベンゼンジカルボン酸ジエステルから
モノエステルを穏和な条件かつ高い収率で得ることがで
きる。しかも、その際に水相溶性の有機溶媒または界面
活性剤を共存させることにより、より高収率でモノエス
テルを製造することが可能である。

［実施例］ 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらの例に限定されるものではない。

実施例１：５−アミノベンゼン−１，３−ジカルボン酸
−モツメチルエステルの製造方 法 ５−アミノベンゼン−１，３−ジヵンボン酸ジメチルエ
ステル１．０　ｍｇｌ：　ｐ　Ｈ８，０（７）０．１　
Ｍリン酸バッファー２．０ｍｌを加え、次にブタ肝臓エ
ステラーゼ標品（シグマ社製Ｅ３１２８、以下ＰＬＥと
略す。）５５μ、Ｑ　　（３３５ユニツト）を加え、２
０℃で撹拌しながら２時間反応した。反応液をメチルア
ルコールで２倍希釈しその５μｇをシリカゲル薄層クロ
マトプレート（メルク社製Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌ　６０　
Ｆ　　２５４　）にスポットし、展開溶媒（クロロホル
ム：酢酸＝９　：　１）で３０分間展開した。反応原料
および反応生成物のスポットはクロマトスキャナー（素
性製作所製Ｃ８９３０型）によりその位置および定量が
可能である。各物質の相対移動度（Ｒｆ）と下記式によ
り求めた各反応生成物（ジエステル、モノエステル、ジ
カルボン酸）の相対純度を次に示す。

相対純度（％） 御名反応生成物重量Ｘ１００／［（ジエステル十モノエ
ステル＋ジカルボン酸）の総重量］５−アミノベンゼン
−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｒｆ　＝０
．６５）　　：　６０％、５−アミノベンゼン−１，３
−ジカルボン酸モノメチルエステル（Ｒｆ　＝０．３９
）　　：　２５％、５−アミノベンゼン−１，３−ジカ
ルボン酸（Ｒｆ　＝Ｏ，１５）　　＋　１５％。

実施例２：５−アミノベンゼン−１，３〜ジカルボン酸
モノメチルエステルの高収率製 造方法 ５−アミノベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエ
ステルＬ、Ｏｍｇをアセトン０．１ｍｌに溶解しｐＨ８
，０の０．１Ｍリン酸バッファー２．０ｍｌ中に加え、
ＰＬＥ５５μｇ　（３３５ユニツト）を加えた後、２０
℃で振盪しながら２時間反応を行なった。反応終了後実
施例１と同じ方法で薄層クロマトクラフィー分析を行な
い反応成分の組成比を測定した。その結果、反応液中に
は５−アミノベンゼン−１，３−ジカルボン酸モノメチ
ルエステルが主成分であり５−アミノベンゼン−１，３
−ジカルボン酸は実質的に認められなかった。

上記の反応物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）により分析定量を行なった。その条件は次のごとくで
ある。

カラム　　：　Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ　ｌ０ｃ８４
．６　Ｘ２５０　ａｍ　（ガスクロ工業製）：メチルア
ルコール：蒸留水 （１：４） ：　１．Ｏｍｌ／分 ＝２０℃ ：２５１ｎｍ ：反応液をメチルアルコールで２倍希 釈し０．２　μｍミリポアフィルタ− （日本ミリボア社）でろ過し２０ μｇを注入した。

この結果、目的反応物質である５−アミノベンゼン−１
，３−ジカルボン酸モノメチルエステルへの変換率は９
８％（相対純度）であり、５−ア移動相 流速 温度 検出 試料調製 ミノベンゼン−１，３−ジカルボン酸の生成は認められ
ず、反応出発物質よりほぼ同モルの目的反応物質が生成
した。

実施例３　：　５−ニトロベンゼン−１，３−ジカルボ
ン酸モノメチルエステルの製造方法 ５−ニトロベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル１．Ｏｍｇをアセトン０．１ｍｌに溶解し、ｐＨ
８，０の０．ＩＭリン酸バッフｙ２．Ｏｍｌを加えた。

これにＰＬＥ５５μｍ　　（３３５ユニツト）を加え２
０℃で振盪しながら２時間反応を行なった。

反応終了後メチルアルコールで２時間希釈し、その５μ
ｇをシリカゲル薄層板（メルク社製）にスポットし、展
開剤（クロロホルム：酢酸＝９　：　１）で３０分間展
開した。これを実施例１で述べた方法により分析し次の
結果を得た（Ｒｆ値と相対純度を示す）。

５−ニトロベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル（Ｒｆ　＝０．７０）　　：　４１％、５−ニト
ロベンゼン−１，３−ジカルボン酸モノメチルエステル
（Ｒｆ＝０．６　）：　５９％。

実施例４ 一般式■においてＲ１が１）メチル基、２）イソプロピ
ル基、３）ｎ−プロピル基、４）イソペンチル基または
５）ペンチル基であり、Ｒ２がアミノ基である化合物１
ｍｇをアセトン０．１ｍｌに溶解し、次にｐＨ８，０の
０．１Ｍリン酸バッファー２．ＯｍｌおよびＰＬＥ５５
μｇを加え室温で２〜２４時間振盪しながら反応を行な
った。反応液を実施例１と同じ方法で分析しモノエステ
ル誘導体の生成率を調べた。その結果各反応物から次の
生成物が得られた。

１）５−アミノベンゼン−１，３−ジカルボン酸モノメ
チルエステル（Ｒｆ＝　０．３９）　：９９．４％、５
−アミノベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエス
テル（Ｒｆ＝０．６５）：　ｏ、ｅ％。

２）５−アミノベンゼン−１，３−ジカルボン酸モノイ
ソプロピルニス−ｒル（Ｒｆ＝０．４７）：９９．４％
、５−アミノベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジイソプ
ロピルエステル（Ｒｆ＝０．７８）：　０．６％。

３）５−アミノベンゼン−１，３−ジカルホン酸モノプ
ロピルエステル（Ｒｆ’＝　０．４５）　：８９．８％
、５−アミノベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジプロピ
ルエステル（Ｒｆ＝　０．７１）　：ｌＯ，１％。

４）５−アミノベンゼン−１，３−ジカルボン酸モノイ
ソペンチルエステル（Ｒｆ＝０．５）：　４８．３％、
５−アミノベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジイソペン
チルエステル（Ｒｆ＝　０．７６）　：５１．７％。

５）５−アミノベンゼン−１，３−ジカルボン酸モノペ
ンチルエステル（Ｒｆ＝　０．５５）　：６５．７％、
５−アミノベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジペンチル
エステル（Ｒｆ＝　０．８１）　：３４．３％。

以上の各反応組成物中にはジカルボン酸は検出されなか
った。

実施例５ 一般式ＨにおいてＲ■がメチル基、Ｒ２が水素である化
合物（イソフタール酸ジメチルエステル）１．０ｍｇを
アセトン０．１ｍｌに溶解し、次にｐＨ８，０の０．１
　Ｍリン酸バッファー’！、ＯｍｌおよびＰＬＥ５５μ
ｇを添加し室温にて振盪しながら２４時間反応を行なっ
た。反応終了後反応液を実施例１と同じ方法で薄層クロ
マトグラフィー分析した結果、イソフタール酸モノメチ
ルエステル（Ｒｆ　＝０．５９）が相対純度２０．１％
で生成し、イソフタール酸ジメチルエステル（Ｒｆ　＝
０．８５）の相対純度は７９．８％であった。イソフタ
ール酸は検出されなかった。

実施例６ 一般式■においてＲ１かメチル基である化合物（テレフ
タール酸ジメチルエステル）１ｍｇをアセトン０．１ｍ
ｌに溶解し、次にｐＨ８，０の０．１Ｍリン酸バッファ
ー２．０　ｍｌおよびＰＬＥ５５μｇを添加し、室温に
て振盪しながら２４時間反応を行なった。反応終了後反
応液を実施例１と同じ方法で薄層クロマトグラフィー分
析した結果、テレフタール酸モノメチルエステル（Ｒｆ
　＝０．５９）か相対純度２０．１％で生成し、テレフ
タール酸ジメチルエステル（Ｒｆ　＝０．８５）の相対
純度は７９．９％であった。

テレフタール酸は検出されなかった。

実施例７ 一般式■において、Ｒ１かメチル基、Ｒ２が水素である
化合物（フタール酸ジメチルエステル）１　ｍｇをアセ
トン０．１ｍｌに溶解し、次にｐＨ８，０の０、ＩＭリ
ン酸バッフｙ　−２，ＯｍｌおよびＰＬＥ５５μｇを添
加し室温にて振盪しながら２４時間反応を行なった。反
応終了後、反応液を実施例１と同じ方法て薄層クロマト
グラフィー分析をした結果、フタール酸モノメチルエス
テル（Ｒｆ　＝０．６６）が相対純度７６．１％で生成
し、フタール酸ジメチルエステル（Ｒｆ　＝０．９２）
の相対純度は２３，９％であった。フタール酸は検出さ
れなかった。

実施例８ 実施例２において、アセトンをアセトニトリルにかえた
こと以外は実施例２と全く同様にして５アミノベンゼン
−１，３−ジカルボン酸モノメチルエステルを相対純度
９６％で得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）ベンゼンジカルボン酸ジエステルまたはその誘導体
   を酵素を用いて加水分解し、対応するモノエステルまた
   はその誘導体とすることを特徴とするベンゼンジカルボ
   ン酸モノエステルまたはその誘導体の製造方法。