JPH0478629B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0478629B2
JPH0478629B2 JP1122689A JP12268989A JPH0478629B2 JP H0478629 B2 JPH0478629 B2 JP H0478629B2 JP 1122689 A JP1122689 A JP 1122689A JP 12268989 A JP12268989 A JP 12268989A JP H0478629 B2 JPH0478629 B2 JP H0478629B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
methyl
mmol
reaction
meleu
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1122689A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02137A (ja
Inventor
Bengeru Rooranto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of JPH02137A publication Critical patent/JPH02137A/ja
Publication of JPH0478629B2 publication Critical patent/JPH0478629B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/263—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/19—Antibiotic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Water Treatment By Sorption (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はサイクロスポリン類、就中サイクロス
ポリンＡとその誘導体の全合成に使用する新規中
間体特に新規アミノ酸類に関する。
サイクロスポリン類は、免疫抑制作用や抗炎症
作用の如き貴重な薬理作用を有する、一群の環状
ポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチド類を包括的
に指称し、たとえばサイクロスポリンＡ、Ｂ、
Ｃ、Ｄ、Ｇなど、それらに対応するジヒドロサイ
クロスポリン類などが知られている（米国特許第
4117118号、第4210518号および第4108985号、西
ドイツ国公開第2819094号および2941080号参照）。
これらの中でも、特にサイクロスポリンＡはその
優れた免疫抑制活性の故に多大の注目を浴びてお
り、現に各種器官の移植手術において拒否反応を
抑制するのに有用であることが広く報告されてい
る。サイクロスポリンＡがいかに興味深い物質で
あるかを示すものとして、たとえば次の如き文献
を挙げることが出来る：トランスプラント・プロ
シーデイングス（Transplant Proceedings）12
巻２号（1980年）233〜293頁「器官移植における
薬理的免疫抑制に関するシンポジウム」；アー
ル・ワイ・カルネ（R.Y.Calne）、ネフロン
（Nephron）26巻（1980年）57〜63頁「サイクロ
スポリン（Cyclosporin）」；アール・ワイ・カル
ネ（R.Y.Calne）、トレンド・イン・フアーマコ
ロジカル・サイエンス：インミユノサプレシヨ
ン・イン・クリニカル・オーガン・グラフテイン
グ（Trends in Pharmacological Sciences：
Immunosuppression in Clinical Organ
Grafting）１巻（1979年）21〜22頁；ジエイ・エ
フ・ボレル（J.F.Borel）、同誌１巻（1980年）
146〜149頁など。
サイクロスポリン類の化学構造は公知である。
その構造分析に関する研究は、ルガー
（Ru¨egger）らが基質としてサイクロスポリンＡ、
ジヒドロサイクロスポリンＡ、イソサイクロスポ
リンＡなどを使用し、これに物理的かつ分解的分
析技術を適用して行つたものであつて、その詳細
はヘルベチカ・ヒミカ・アクタ（Helvetica
Chim.Acta）59巻４号（1976年）112、1075〜
1092頁に報告されている。しかして、その含有炭
素数に鑑み、「C9−アミノ酸」と呼ばれれ従来未
知のアミノ酸残基が存在することは早くから指摘
されたところであつた。このC9−アミノ酸を遊
離の形で得ようとする試みは成功しなかつたが、
サイクロスポリンＡやジヒドロサイクロスポリン
Ａの加水分解、たとえばダブレ−イスラム
（Dabre−Islam）法によるジヒドロサイクロスポ
リンＡの加水分解とそれに続くエステル化やアシ
ル化によつて得られた誘導体や成績体からその基
本構造を推定することは可能であつた。この方法
や結果についても前記ヘルベチカ・キミカ・アク
タ誌に報告が行われている。
サイクロスポリンＡ環を開環する企ては失敗に
帰した。無水トリフルオロ酢酸を作用する加水分
解は緩和な条件でも沢山のペプチド・フラグメン
トの混合物を与え、この混合物から個々のペプチ
を充分あるいは効果的に単離することが出来なか
つたからである。
サイクロスポリンＡの基本的な配列の解析は、
C9−アミノ酸に不安定な非ペプチド結合を有す
るイソ−サイクロスポリンＡに関するエドマン
（Edman）分解変法を適用して行われた。この分
解ジヒドロメチルチオダントイン誘導体の状態で
C9−アミノ酸を脱離せしめることによつて始ま
るが、同時に前記に不安定な結合が開裂し、ペプ
チド・サイクルが開環する。
C9−アミノ酸の絶対配置は、結局、カンビー
（Cambie）らの方法によりI2とタリウム（Ｉ）ア
セテートを反応させて得られた他のサイクロスポ
リンＡ誘導体をＸ線分析に付して決定された。こ
のC9−アミノ酸は、今日、サイクロスポリンＡ
について〔2S，3R，4R，6E〕−３−ヒドロキシ
−４−メチル−２−メチルアミノ−６−オクテン
酸、ジヒドロサイクロスポリンＡについて〔2S，
3R，4R〕−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−
メチルアミノ−６−オクタン酸であることが確認
されている。
上記のことから、C9−アミノ酸やそのジヒド
ロ誘導体の構造は知られているものの、それら自
体は現実のものとしては知られていないことが理
解されよう。すなわち、それらは現実に単離され
たこともなければ、単離し得る形で製造されたこ
ともなかつたのである。更に、これまで、これら
の合成法も知られておらず、立体化学的にあるい
は実質的に純粋な形でこれらを収得する方法も知
られていなかつたのである。
これまでサイクロスポリン類は主として微生物
的方法、たとえばトリポクラジウム・インフラタ
ム・ガムス（Tolypocladium inflatum gams）
（旧名トリコデルマ・ポリスポラム
（Trichoderma polysplorum））の如きカビを使
用してその醗酵生産物として得られて来た。かゝ
る方法の詳細については文献に報告がある。
天然に生成するサイクロスポリン類、たとえば
サイクロスポリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｇなど限られ
た化学的修飾は可能であつて、対応するジヒドロ
−およびイソ−誘導体が提供されている。しかし
ながらサイクロスポリン類の製造にせよ、新規サ
イクロスポリン誘導体の製造にせよ、微生物学的
方法や半合成法に頼らねばならなかつたのであ
り、このためその一層の発展には厳しい制限が存
在した。
サイクロスポリン類の全合成がこれまで行われ
なかつた理由としては３つが考えられる。第１は
C9−アミノ酸自身に由来する問題であるが、こ
れには３つの光学活性中心があるため、立体化学
的に純粋な成績体が得られるような合成法を見出
す必要がある。第２はサイクロスポリン分子の複
雑なポリ−Ｎ−メチル化構造に由来する問題であ
る。よく知られているように、ペプチド合成には
多数の方法があるが通常の手段でＮ−メチル化ア
ミノ酸の結合を企てたのでは収率が悪く、関与す
るＮ−メチル化反応物のエピマー化が起つて光学
活性ペプチド異性体の混合物が形成される。合成
過程に数個のＮ−メチル化アミノ酸部分の結合が
含まれれば、当然のことながら得られるジアステ
レオアイソマーの数は飛躍的に増大する。カラム
クロマトグラフイーや薄層クロマトグラフイーの
ような通常の分離操作によつて個々の異性体を単
離することは多大の労力を必要とし、現実に不可
能と云つても過言ではない。仮にこれを行い得た
としても製品中に高い割合の不純物の混在を免れ
ない。本質的に純粋な状態で、しかもあらゆる点
で天然品に相当するサイクロスポリン類を得るた
めには、基本的なサイクロスポリン構造の開環形
が光学的に純粋に得られるような厳格の実験計画
を必要としたのである。第３は最後の閉環工程の
問題である。仮に満足すべき開環形サイクロスポ
リン構造が得られていたとしても、閉環によつて
その本質的な特性、就中立体化学的特性が損われ
ることなく保持されるか否かは不明であつた。本
発明においては、閉環を実施する位置をしかるべ
く選択することによつてこの点の問題を克服した
のであつて、上記選択は本発明の目的達成のうえ
で、極めて重要である。更に、最終収率を維持し
ようと思えば、もちろん、反応条件の選択にも注
意を払う必要がある。
本発明は、〔2S，3R，4R，6E〕−３−ヒドロキ
シ−４−メチル−２−メチルアミノ−６−オクテ
ン酸と〔2R，3S，4R〕−３−ヒドロキシ−４−
メチル−２−メチルアミノ−オクタン酸並びに対
応する〔2R，3S，4S〕−エナンチオマーの遊離形
および保護形ないし活性形を含む一定範囲の誘導
体の合成法を提供する。得られる異性体は立体異
性的に実質上純粋である。本発明は、また、上記
新規アミノ酸を出発原料として使用するサイクロ
スポリン類、特にサイクロスポリンＡの全合成法
を提供する。これらの方法は以下に記載される
が、特にサイクロスポリンＡを例に挙げて具体的
に説明する。なお、本発明方法で得られたサイク
ロスポリンＡ単離された天然品に一致する点は特
に注目されてよい。
上記の記述から明らかなように、本発明は、サ
イクロスポリン類製造のための公知の微生物的お
よび半合成的技術に代る方法を提供するものであ
るが、それに加え、新しい種類のサイクロスポリ
ン類、サイクロスポリン誘導体、サイクロスポリ
ン様活性化合物などの開発の道を開くものでもあ
る。かゝる誘導体は、公知の天然サイクロスポリ
ン類に存在するC9−アミノ酸類を本発明にかゝ
る新規C9−アミノ酸で置換することによつて提
供されてもよく、公知の天然ペプチド類に関する
展開の場合と同様、サイクロスポリン鎖を巡る基
本的ペプチド鎖を修飾することによつて提供され
てもよい。その他基本的サイクロスポリン分子を
適宜に変換する他の方法については当業者にとつ
て明白であろう。サイクロスポリン類の薬理学的
活性に対する関心に鑑み、本発明は重要に意義を
有するものである。
サイクロスポリン全合成 一般に、ペプチド類は適当な合成経路によつて
合成的に構成されてよく、経路の選定は単純さと
経済性を考慮して、例えば必要な反応工程の数に
よつて通常定められる。最も通常のアプローチ
は、適当な部分配列を有するより小さなペプチド
単位を連結することである。サイクロスポリン類
（例、サイクロスポリンＡ）では、合成経路の選
定は制限されるようである。勿論、第一の制限は
環化を行う位置に選定にある。しかし、開放鎖形
のサイクロスポリンを得るための合成配列の選定
においても制限があるようである。本発明は必要
な開放鎖形の合成用特定方策を提供し、それは各
合成工程用の高度な特定反応条件の選定に関連し
て使用される。
ペン型鎖形態の製造用に開発された合成方策
を、フローチヤートにおいてサイクロスポリン
Ａ用に示す。（このフローチヤートにおいて、C9
−アミノ酸基は生成サイクロスポリンの１位置を
占めるように示されており、分子の残りの基は右
回りで番号を付され配列されている。標準法によ
れば、ここに示すすべての基の配列はＮ−末端基
で始まる。）この方策は、次の工程から成るもの
として認識できる。
１ 配列４〜７を有し、７で始まり、他の６、５
および４のＮ−末端への連続連結によつて進行
するテトラペプチドの製造。
２ 配列２〜７を有するヘキサペプチドを得るた
めの、配列２〜３を有するジペプチドの製造、
および工程１を経て得られるテトラペプチドの
Ｎ−末端への該ジペプチドの連結、 ３ 配列１〜７を有するヘプタペプチドを得るた
めの、工程２を経て得られるヘキサペプチドの
Ｎ−末端へのC9−アミノ酸の連結、および ４ 配列８〜７を有する線状ウンデカペプチドを
得るための、配列８〜11を有するテトラペプチ
ドの製造、および工程３を経て得られるヘプオ
ペプチドのＮ−末端への該テトラペプチドの連
結。
C9−アミノ酸のキラリチイ（Chirality）（即
ち、鏡像体が存在すること）工程３で維持するこ
とを確実にするために、該アミノ酸は式に関し
て後述の如く（特に実施例1kで述べる如く）、２
−Ｎ官能基と３−０官能基間を架橋し、６員環ま
たはより好ましくは５員環を完成する保護基を有
する形態で導入することが好ましい。
この方法は、選定したＣ−末端基７から出発す
るペプチド鎖の段階的延長を経て本質的に進行す
ることがわかる。
合成における各工程の反応条件の選定、特に温
度と塩基の選定は重要である。合成の各工程のた
めに実施例1a〜ｓに述べる特定条件を使用する
と、前述のエピ化問題は大きく解消され、そして
反応は所望異性体を実質的純粋体（即ちエピ化生
成物を実質的に含まない）で生成して進行するこ
とが判明した。所望異性体は、単一クロマトグラ
フイー工程を使用して良収率で反応媒体から単離
される。
この後者の点について、ここに述べる混合無水
物カルボキシ活性基を使用する合成では、トリエ
チルアミンおよびエチルジイソプロピルアミンの
如き比較的強塩基を使用し、且つＮ−メチルモル
ホリンおよびピリジンの如き弱塩基を回避するこ
とによつて、エピ化が最小となることが特に注目
される。これは、文献の教示と逆である。
最終の環化は、所望の配列を有する線状ウンデ
カペプチドを遊離Ｎ−およびカルボキシ−活性体
（即ち、Ｃ−末端として活性基およびＮ−末端で
遊離−アミノ基を有するもの）で反応させること
によつて実施できる。好適には、反応は塩基の存
在下で行う。
勿論、反応温度の選定は選定された特定カルボ
キシ−活性基に依存するが、該温度は−20〜30℃
の範囲が一般的である。適当な塩基としてはたと
えばエチルジイソプロピルアミンが挙げられる。
適当なカルボキシ−活性体としては、例えば１−
ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールエステル、好ま
しくはカルボニルアジドが挙げられる。
カルボニルアジド類は、遊離−Ｎおよび遊離−
カルボキシ体の線状ウンデカペプチドから、例え
ばジメチルホルムアミドおよび塩基（例、トリエ
チルアミン）の存在下にジフエニルホスホン酸ア
ジトとの反応によつて直接製造できる。反応は、
−10〜30℃の温度で実施するのが有利であり、同
時に環化を伴つて直接進行する。
カルボニルアジト類はまた、Ｎ−保護（例、Ｎ
−ブトキシカルボニル保護）およびカルボキシ−
エステル−保護（例、カルボキシ−C1-4アルキル
−またはカルボキシ−ベンジル−エステル−保
護）体の線状ウンデカペプチドから、以下の方法
によつて製造してもよい。
() Ｎ−保護、カルボキシ−エステル−保護の
ウンデカペプチドとヒドラジン水和物の、要す
ればジメチルホルムアミドに溶解し、例えば０
〜30℃の温度での反応、 () 例えば、トリフルオロ酢酸の存在下、例え
ば約０℃の温度での、酸処理によるＮ−保護基
（例、Ｎ−ブトキシカルボニル保護基）の除去、
および () 例えば、HClの如き酸（今や非保護となつ
たアミノ基の酸化防止用）の存在下例えば−20
〜０℃の温度での亜硝酸ｔ−ブチルによる処理
によつて、 ヒドラジドの酸化。
その後、カルボニルアジドの最終の環化は、ト
リエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミ
ンの如き塩基の添加によつて、例えば−20〜０℃
の温度で行う。
１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールエステル
類は、遊離−Ｎおよび遊離−カルボキシ体の線状
ウンデカペプチドから、トリエチルアミンの如き
塩基の存在下、例えば−20〜30℃の温度でクロロ
ホルムの如き不活性溶媒中でベンゾトリアゾリル
−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフエートとの反応に
よつて製造できる。反応は同時に環化を伴つて進
行する。
カルボキシ活性基の選定はクリチイカルでない
けれども、適当な反応条件の選定は重要であると
考えられる。実施例1vに記述の反応条件を使用
すると、副生成物の形成が避けられず、最終の環
化でのサイクロスポリンＡの収率は低い。しか
し、指示される反応パラメーターは概して適当で
あり、サイクロスポリンＡは取得反応媒体から実
質的純粋体で回収され得る。サイクロスポリンＡ
の収率は、反応条件の適当且つ常時の調整によつ
て、例えば関係反応体の比率と溶媒選定の調整お
おび反応温度とPHの精密制御によつて増大され得
る。
環化反応には、ペプチドは要すればＯ−保護体
であつてよい。即ち、後述の如く、C9−アミノ
酸部分でおよび／またはサイクロスポリンＣまた
はその誘導体の場合には２−スレオニン部分でＯ
−保護基を有していてよい。かかるＯ−保護基
は、例えば（）０〜30℃の温度でメタノール／
水の如き溶媒中でトリフルオロ酢酸またはHClの
如き酸との処理によつてｔ−ブチルの如きアルキ
ル基を除去するための、または（）０〜30℃の
温度でアルコール性アルカリ金属−またはアルカ
リ土類金属−アルコーラートの存在下加水分解に
よつてアセチルの如きエステル基を除去するため
の、または（）０〜30℃の温度でエタノールの
如き不活性溶媒中でパラジウム／木炭の如き金属
触媒の存在下水素化することによつて、または例
えば約35℃の温度で液体アンモニア中ナトリウム
で処理することによつてベンジル基を除去するた
めの、当該分野で公知の方法により除去され、次
いで閉環される。
上記水素化方法（）を使用し、ウンデカペプ
チドのC9−アミノ酸部分が二重結合を有すると
きは、該二重結合は同時に還元されて、対応する
ジヒドロ−サイクロスポリンを最終生成物として
得る。不飽和C9−アミノ酸を含む当初取得サイ
クロスポリン類は、いずれの場合にあつても、例
えば天然生成サイクロスポリン類（例、サイクロ
スポリンＣおよびＤ）を例えば接触還元によつて
還元するのに当該分野で述べられた公知方法に従
つて、または例えば英国特許明細書第1567201号
に述べられている一般法に従つて、還元により対
応するジヒドロサイクロスポリン誘導体に変換さ
れ得る。還元は、20〜30℃の温度で大気圧または
若干加圧下で白金、好ましくはパラジウム（例、
パラジウム／木炭）の如き触媒の存在下酢酸エチ
ルの如き不活性溶媒または希釈剤の存在下中性PH
条件下で行うのが適当である。
フローチヤートは、サイクロスポリンＡ製造
用全合成経路を示す。しかし、同じ基本方策が、
例えば、サイクロスポリンＣ、ＤおよびＧを得る
ために２位でα−アミノ酢酸に代えてスレオニ
ン、バリンまたはノルバリンを用いることによつ
て、または１位で（2S、3R、4R、6E）−３−ヒ
ドロキシ−４−メチル−２−メチルアミノ−オク
ト−６−エン酸をここに述べるその誘導体と交換
することによつて、他のサイクロスポリン類およ
びサイクロスポリン誘導体を得るのに適用され得
る。
C9−アミノ酸の合成 立体化学的純粋体のC9−アミノ酸を合成する
ための本発明方法は、フローチヤートに図式表
示されている。合成の各工程は次のように実施し
得る。
(a) Ｏ−保護C1-4アルキルまたはC7-11アラルキ
ル基X′およびX″を導入するためのエステル化
（式）。好ましくは、X′およびX″は同一で
ある。エステル化は式の化合物とアルキル
−またはアラルキル−ハライド（例、ハロゲン
化ベンジル、特に臭化ベンジル）との反応によ
つて、好適には縮合剤の存在下、例えばアルカ
リ金属水酸化物（特に水酸化カリウム）の存在
下で行い得る。反応は無水条件下例えば20〜
100℃の温度で行うのが好ましい。式の出
発物質は公知であり（例えばJ.Chem.Soc.、
Chem.Commun.1975、（20）pp.833〜835参
照）、または公知方法によつて製造され得る。
(b) 例えば−10〜30℃の温度でのＮ−クロロ−
〔Hal＝Cl〕またはＮ−ブロモー〔Hal＝Br〕−
スクシンイミドとの反応。反応は溶媒として四
塩化炭素を使用して暗所で行うのが好ましい。
式の化合物は公知である（J.Chem.Soc.、
Supra.）。
(c) 例えば、水性アルカリ（特に水性アルカリ金
属水酸化物、殊に水酸化カリウム）の存在下、
加水分解およびエポキシ化。反応は20〜60℃の
温度で行うのが好ましい。
(d) エポキシ環の開環を行うためのメチル化。こ
の工程は第一銅塩（特にハロゲン化第一銅
（例、ヨウ化第一銅））の存在下低温での化
合物とメチルイチウムの反応によつて実施し得
る。有利には、メチルリチウムと第一銅塩は−
20〜０℃の温度で加え、次いで反応混合物は更
に−60〜−20℃に冷却する。
(e) 保護基X′およびX″を除去するためのエーテ
ル分解。X′およびX″がアラルキルであるとき、
分解は例えば、触媒として例えば10％パラジウ
ム／木炭を使用し０〜30℃の温度で常圧または
若干加圧で接触水素化により、還元的に行い得
る。
X′およびX″がｓ−またはｔ−アルキルであ
るとき、分解は例えば、トリフルオロ酢酸また
は塩酸の存在下例えば０〜30℃の温度で加水分
解的に行う。
(f) 保護基（R3）2C＜〔式中、R3＝メチルまたは
エチル〕の導入、例えば、式の化合物とア
セトンまたは２，２−ジメトキシプロパン
（R3＝CH3の式XIIの化合物の製造）、またはジ
ーエチルケトン（R3＝C2H5の式XIIの化合物
の製造）との反応による。反応は酸性媒体
（例、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下、例
えば40℃の加熱温度で還流下行う。
(g) 式XI〔式中、R4＝トシル、特にｐ−トシ
ル）の化合物製造のための、例えばトシル（特
にハロゲン化ｐ−トシル−スルホニル（例、塩
化ｐ−トルエン−スルホニル））との反応によ
る、トシル化。反応はピリジンの如き有機塩基
の存在下例えば−20〜20℃の温度で実施する。
(h) 無水条件下シアン化アルカリ金属（特にシア
ン化カリウム）との反応。反応は溶媒としてジ
メチル−スルホキシドを使用して実施するのが
好ましく、また不活性雰囲気下で行うのが適当
である。反応は例えば20〜70℃の加熱または若
干加熱温度で最良に進行する。
(i) 例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを
使用い、テトラヒドロフラン、ヘキサンまたは
トルエンの如き中性溶媒の存在下、還元および
加水分解。反応は不活性雰囲気下−80〜−20℃
の温度で実施するのが好ましい。
(j) 例えば、臭化エチルトリフエニルホスホニウ
ムまたはその類似物であつてアルキル部分に炭
素数３〜５を有するものの存在下、または
Schlosser〔Ann.Chem.708、１、（1967）〕によ
つて述べられている方法に従う臭化エチルトリ
フエニルホスホニウムの存在下、ｎ−ブチルリ
チウムによる縮合。反応はテトラヒドロフラン
および／またはエーテルの如き中性溶媒または
希釈剤中で実施することが適当である。ｔ−ブ
タノールの存在下約−90〜−30℃の温度で行う
とき、反応はトランス形の式の生成物を導
く。反応をｔ−ブタノール不存在下に周囲温
度、例えば０〜30℃で実施すると、対応するシ
ス形が得られる。
(k) 例えば塩酸の如き希鉱酸水溶液の存在下例え
ば加水分解によつて、保護基（R3）2C＜の除
去。反応は０〜30℃の温度で行うのが適当であ
る。
(l) Ｏ−保護基X3（例、１−メトキシエチル、１
−エトキシエチルまたは２−メトキシイソプロ
ピル基）の導入。反応は次の３つの工程操作に
よつて実施するのが有利である。即ち、（）
例えば、弱有機塩基（特にピリジン）の存在下
ハロゲン化ベンゾイル（特に塩化ベンゾイル）
との反応によつて、第１級アルコール官能基の
エステル化（特にベンゾイル化）、（）例え
ば、触媒量の酸、特にトリフルオロ酢酸の如き
有機酸の存在下（C1-4アルコキシ）−ビニルエ
ーテル（例、エトキシ−ビニルエーテル）との
反応によつて、第２級アルコール官能基のタケ
ール化、そして（）例えば、水酸化ナトリウ
ムの如き塩基水溶液の存在下、第１級アルコー
ル官能基での保護ベンゾイル基の除去と共に加
水分解。反応順序（）→（）→（）は０
〜30℃の温度で実施するのが有利である。
(mとm′) 例えば、ジメチルスルホキシドおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下ピリ
ジンおよびトリフルオロ酢酸の添加による
Moffat〔J.A.C.S.87、5661（1965）および88、
1762（1966）〕に述べられている方法による、酸
化。この反応は０〜30℃の温度で行うのが適当
である。
(nとn′) 反応は、Strecker合成の第１工程に相
当し、HGNまたは好ましくはアルカリ金属シ
アン化合物、特にKCNおよびアンモニウムま
たは塩化アンモニウム（R1＝Ｈの式Vaまたは
Vbの化合物の製造）またはメチルアミン（R1
＝CH3の式VaまたはVbの化合物の製造）との
反応によつて行い得る。反応は０〜30℃の温度
で行うのが適当である。
(l′とl″) 例えば、トリフルオロ酢酸の如き酸およ
びジクロヘキサンカルボジイミドの存在下０〜
30℃の温度での脱ケタール化による、Ｏ−保護
基X3の除去。保護基X3の導入（式ｂ〜ｂ）
なくして、工程ｍおよびｎを経て式ａの化合
物から式ａの化合物に直接進行させることは
可能であるが、工程ｌ、m′、n′およびl″を経る
合成が好ましい。
(o) 例えば、式Vaの化合物とアセトンまたは
２，２−ジメトキシ−プロパン〔（X2＋X3）＝
（CH3）2C＜の式の化合物の製造〕またはカル
ボニル−もしくはチオカルボニル−ジイミダゾ
ールまたはホスゲン〔（X2＋X3）＝−CO−また
は−CS−の式の化合物の製造〕との反応に
よる、保護基（X2＋X3）の導入と６員環また
は好ましくは５員環の完成。反応は溶媒として
塩化メチレンまたはトルエンの存在下例えば０
〜30℃の温度で実施するのが好ましい。
(pとp′) 例えば、水酸化ナトリウム水溶液の如
き水性アルカリ媒体中で（式b1の遊離酸の生
成−工程ｐ）または引き続きアルコール性アル
カリ金属−またはアルカリ土類金属−アルコー
レートまたはカーボネート懸濁液および酸
（例、HC1）の存在下（式a1のエステルの生
成−工程p′）、選択的加水分解および異性化。
アルコール性成分の変化によつて、R5＝C1−4
アルキルの式a1の化合物を得てよい。好まし
くは、反応はエタノール性ナトリウム−または
カリウム−カーボネート懸濁液を使用して実施
して、R5＝C2H5の式a1の化合物を得る。反
応は熱力学的に進行して、カルボニル基が隣接
するアルキル置換基Ｚ−CH（CH3）に関してト
ランス位置を取る。有利には、反応は０〜20℃
の温度で実施する。
(qとq′) 例えば、パラジウム／木炭触媒を使用
し例えば−５〜40℃の温度で常圧または若干加
圧下、水素化（例、接触水素化）。工程ｑまた
はq′を含むことによつて、−Ｘ−ｙ−＝−CH2
−CH2−の式のアミノ酸が生成される。フロ
ーチヤートに示す如く工程ｐまたはp′に続い
て水素化を実施することが有利であるが、工程
ｊ〜ｏのいずれかに続いて水素化を行うことも
等しく可能である。明らかな如く反応過程の早
期段階で水素化を使用して、基CH3−CH＝
CH−CH2−（＝Ｚ）が基CH3−CH2−CH2−
CH2−によつて置換される式〜の対応する
化合物を製造し得る。
(r) 例えば水性アルカリ金属−またはアルカリ
土類金属−水酸化物、特にNaOHまたはKOH
の存在下、選択的加水分解。反応は０〜20℃の
温度で行うのが適当である。最初に取得の塩
は、例えば希鉱酸（例、HCl）の添加によつ
て、式b1またはb2の遊離酸に変換し得る。
PH６〜７で遊離塩は沈殿し、純粋体で反応媒体
から容易に回収できる。
(s) 保護基（X2＋X3）の除去。（X2＋X3）が例
えばカルボニルまたはチオカルボニルであると
き、例えば水性アルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物の存在下工程ｒと同様に例え
ば40〜70℃の温度でアルカリ性加水分解するこ
とによつて除去を行うのが有利である。（X2＋
X3）が例えば式（CH3）2C＜の基であるとき、
例えば希鉱酸（例、HCI）の存在下10〜40℃の
温度で酸性加水分解することによつて除去を行
う。
最初に取得の塩（例、酸性加水分解の場合に
は最初に取得の酸付加塩）は、PH約６〜７に調
整することによつて、適当量のアルカリの添加
によつてまたは工程ｒと同様に酸の添加によつ
て、遊離アミノ酸に変換し得る。等電点で遊離
アミノ酸は沈殿し、実質的純粋体で反応媒体か
ら回収できる。
上記反応工程ａ〜ｓの各々は、不活性溶媒また
は希釈剤の存在下実施するのが適当である。特に
明示しない限り、それは選定反応条件下反応成分
に不活性である適当な溶媒または希釈剤のいずれ
であつてもよい。適当な溶媒および希釈剤は実施
例に例示されている。
両不斉炭素原子がＳ配位を有する式Ｘの化合
物から出発すると、２−、３−および４−位がそ
れぞれＳ、ＲおよびＲ配位を有する式のアミノ
酸が得られる。２−、３−および４−位がそれぞ
れＲ、ＳおよびＳ配位を有する鏡像体は、両不斉
炭素原子がＲ配位を有する式Ｘの化合物から出
発して得られる。
合成用途では、式のアミノ酸は例えば後述の
如く保護体および／または活性体の形態で一般に
使用される。かかる形態は当該分野で高知の方法
によつて得てよい。式の遊離酸およびその塩類
ならびにその保護体または活性体の合成のための
特定方法は、実施例２〜10に述べられている。
以上の記述によれば、本発明は、第１の観点に
おいて、式 〔式中、Ａは式ａ （式中、R1は水素またはメチルであり、−ｘ−ｙ
−は−CH2−CH2−または−CH＝CH−であり、
２−、３−および４−位はそれぞれＳ，Ｒおよび
ＲまたはＲ，ＳおよびＳ配置をとる。） で表わされる基、Ｂはエチル、１−ヒドロキシエ
チル、イソプロピルまたはｎ−プロピルである。〕
で表わされるサイクロスポリンの製造方法を提供
し、該方法は、 (a) 対応するＯ−保護形誘導体から該Ｏ−保護基
の少くとも１つを離脱せしめ、 (b) 対応する配列をもつた保護形または非保護形
の直鎖ウンデカペプチドでＮ未端のＨ−（Ｄ）−
Ala−で始まつてＣ未端の−Ala−OHで終る
ものを閉鎖し、要すれば前記(a)工程を実施し、
所望に応じて (c) こゝに得られた成績体であつて−ｘ−ｙが−
CH＝CH−であるものを水素化して対応する
−ｘ−ｙ−が−CH2−CH2であるものに変換す
る ことを特徴とする。
また、本発明は、上基定義の方法によつて製造
される式のサイクロスポリン類、および一般に
は式の「合成」サイクロスポリン類を提供す
る。
〔本発明化合物に関して（例、上記式のサイク
ロスポリン類に関して）使用する語句「合成」
は、合成化学の分野で使用される技術によつて本
質的に得られる化合物を意味する。天然生成物お
よび生物学的技術によつて得られる生成物、なら
びに生成学的に得られるサイクロスポリン類から
例えば化学変性または分解で得られる合成誘導体
類は除外される。〕 更に他の観点では、本発明は、後述の遊離体ま
たは保護体および／または活性体の式の化合物
から得られる、例えば該式の化合物から化学反
応を経て製造される、式のサイクロスポリンを
も提供する。
Ａが前記定義の式Iaの基であつて、但しR1が
メチル、−ｘ−ｙが−CH2−CH2−またはトラン
ス−CH＝CH−である場合２−、３−および４
−位がそれぞれＲ、ＳおよびＳ配位をとる上記式
のサイクロスポリン類は、新規化合物であり、
それ自体特許請求されている。
前述の如く、フローチヤートの式の化合物
の２つの基本構造および絶対配置、即ち、〔2S，
3R，4R〕−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−
メチルアミノ−オクタン酸および−〔6E〕−オク
テン酸の基本部分と絶対配置は、以前に決定、記
述されているが、これらは化合物としては他の式
の化合物と同様に新規である。これらは従来単
離体または単離可能体で知られておらず、また従
来合成されておらず、更にそれらの立体化学的純
粋体での合成方法も従来開示されていない。
サイクロスポリン類（特にサイクロスポリン
Ａ）およびその誘導体類の全合成における中間体
としての、新規アミノ酸としてのそれらの価値と
は別に、式の化合物およびその活性形と保護形
（例、フローチヤートに示す式b1とb2の化
合物）は、一般には新規な環状および非環状の化
学物質、および新規ペプチド類（即ち、特にジー
およびポリーペプチド類）の合成において、広範
に有用で重要なものである。従つて、式の化合
物およびその新規誘導体類（例、それらの保護体
および活性体）ならびにここに述べる非環状ペプ
チド中間体類は、本発明の一部に成す。
従つて、更に他の観点では、本発明は、 (A) 合成〔1S，2R，3R〕−または〔1R，2S，
3S〕−１−ニトリロ−１−カルボニル−３−メ
チル−２−オキシ−ヘプタンまたは−ヘプト−
５−エン。
（上記語句「合成」は先に述べたのと同意義を
有する。本明細書を通じて使用する語句「ニト
リロ」は３価窒素原子（即ち、式＞Ｎ−の基）
を意味する。語句「イミノ」および「メチルイ
ミノ」はそれぞれ式−NH−および−Ｎ（CH3）
−の基を含む２価窒素を意味する。「カルボニ
ル」は式＞Ｃ＝０の基、および「オキシ」は式
−Ｏ−の基を意味する。上記定義の各基の１価
は指示位置で上記ヘプタンまたはヘプト−５−
エン部分に結合していることが理解される。〕
上記Ａに定義の化合物中、遊離形、保護形また
は活性形の１−カルボキシラジカルまたは遊離
形または保護形の１−アミノもしくは１−メチ
ルアミノ基を有するものは、式の遊離アミノ
酸として、それら自体新規物質であり、従来記
述されておらず、合成されておらず、また単離
体または単離可能体で得られていない。従つ
て、 (B) 遊離形またはカルボキシ−保護形または−活
性形の〔1S，2R，3R〕−または〔1R，2S，
3S〕−１−ニトリロ−１−カルボキシ−３−メ
チル−２−オキシ−ヘプタンまたは−ヘプト−
５−エン、および (C) 遊離形またはＮ−保護形の〔1S，2R，3R〕
−または〔1R，2S，3S〕−１−アミノ−または
−１−メチルアミノ−１−カルボニル−３−メ
チル−２−オキシ−ヘプタンまたは−ヘプト−
５−エン を提供する。
Ａ、ＢおよびＣで定義される化合物の２−オキ
シ基は、例えば２−ヒドロキシであつてよい。Ａ
およびＢで定義される化合物中、１−ニトリロ基
は例えば１−イミノまたは１−メチルイミノ基で
あつてよい。かかる化合物は、例えばここに述べ
る方法または当該分野で公知の方法に従つて合成
的に得られ、そして要すれば純粋体または実質的
純粋体で回収し得る。定義化合物に存在し得るカ
ルボキシ−およびＮ−保護基としては、例えば後
に特に述べるものが挙げられる。他方、該化合物
は遊離体であつてよい。
より一層特別な観点においては、本発明は式 〔式中、R1は水素またはメチル、−ｘ−ｙ−は−
CH2−CH2−または−CH＝CH−であり、２−、
３−および４−位はそれぞれＳ，ＲおよびＲまた
はＲ，ＳおよびＳ配位をとる。〕 の化合物をも遊離形または保護および／または活
性形で提供する。
遊離体の上記式の化合物は、フローチヤート
の式の化合物である。本発明によれば、これ
ら化合物は保護形の式の化合物から保護基を除
去することによつて合成的に得ることができる。
保護基の除去は公知技術に従つて行うことができ
る。遊離形の式の化合物は、特にフローチヤー
トの工程ｓまたは（ｒ＋ｓ）の方法に従つて製
造できる。生成化合物は純粋体または実質的純粋
体で単離することができる。
一般に、合成化学（例、ペプチド合成）用に
は、例えばここに述べるサイクロスポリンＡの全
合成用には、式の化合物は保護および／または
活性形形態、特に保護形または保護活性形で使用
することが好ましい。かかる形態は、公知タイプ
で、公知アミノ酸、特にセリンおよびスレオニン
の如き公知ヒドロキシ−アミノ酸に関して通常使
用されるものに相当する。かかる化合物は、遊離
−または活性−カルボキシ形とＮ−保護形、また
はカルボキシ−保護形と遊離−Ｎ形で、各々の場
合のヒドロキシ基は要すればＯ−保護形であるこ
とが好ましい。かかる保護形および活性形として
は、式のものが包含される。
〔式中、−ｘ−ｙ−は−CH2−CH2−または−CH
＝CH−、R1は水素またはメチル、X1はヒドロキ
シまたはカルボキシ−保護基もしくは活性基、
X2は水素またはＮ−保護基、X3は水素またはＯ
−保護基、または（X2＋X3）は２−Ｎ官能基と
３−Ｏ官能基間の架橋保護基、または（X2＋X1）
の２価Ｎ−保護基であつて、少なくとも１つの保
護基が存在し、２−、３−および４−位はそれぞ
れＳ，ＲおよびＲまたはＲ，ＳおよびＳ配置をと
る。〕 標準合成法によれば、式の化合物は、X1が
ヒドロキシまたはカルボキシ−活性基で２−Ｎ官
能基がＮ−保護体であるか、またはX1がカルボ
キシ−保護基で２−Ｎ官能が遊離体であるものが
通常使用される。従つて、式の好ましい化合物
は、 (1a) R1は水素またはメチル、X1はヒドロキシ
またはカルボキシ−活性基、X2はＮ−保護基、
X3は水素またはＯ−保護基、または（X2＋
X3）は２−Ｎ官能基と３−Ｏ官能基間の架橋
保護基、または（X2＋X1）は２価Ｎ−保護基
であり、特に (1b) R1は水素またはメチル、X1はヒドロキシ
またはカルボキシ−活性基、（X2＋X3）は２−
Ｎ官能基と３−Ｏ官能基間の架橋保護基であ
り、または (2) R1は水素またはメチル、X1はカルボキシ−
保護基、X2は水素、X3は水素またはＯ−保護
基である、 ものである。
２−Ｎ官能基とカルボキシ官能基の両者が保護
形である式の化合物を使用することはやはり、
例えば、式の化合物を反応媒体中へ非反応性先
駆物質形で導入し、カルボキシ−保護基またはＮ
−保護基をその場所で例えば反応操作中の特定段
階で除去することが望まれる状況においても適当
である。
フローチヤートの式a1、a2、b1および
b2の中間体は、それ自体式化合物の保護形で
あり、式の範囲に包含される。
このようにして式a1およびa2、特に式b1
およびb2の化合物は、式の遊離アミノ酸自体
を製造採取せず、して、合成（例、ペプチド誘導
体の合成）において直接使用され得る。式、特
に式の化合物の保護および／または活性形は、
遊離形の式の化合物から出発し、１つまたはそ
れ以上の保護および／または活性基（例、１つま
たはそれ以上の保護基）および要すればカルボキ
シ−活性基を導入することによつて製造され得
る。このようにして式の化合物は、遊離形の式
の化合物から、カルボキシ−保護基または−活
性基X1および／または（）Ｎ−保護基X2また
は（X2＋R1）および／またはＯ−保護基X3、ま
たは（）２−Ｎ官能基と３−Ｏ官能基間の架橋
保護基（X2＋X3）を導入することによつて得ら
れる。
上記定義の好ましい式の化合物は、遊離形の
式の化合物から、 () Ｎ−保護基X2または（X2＋R1）および要
すればＯ−保護基X3を導入することによつて、
または２−Ｎ官能基と３−Ｏ官能基間の架橋保
護基（X2＋X3）を導入することによつて、お
よび要すればカルボキシ−活性基X1を導入す
ることによつて、または () カルボキシ−保護基X1および要すればＯ−
保護基X3を導入することによつて、 製造し得る。
上述の保護および／または活性基の導入は、公
知で、アミノ酸分野、特にペプチド化学で通常使
用される技術のいずれによつても実施し得る。
また、式、特に式の化合物の保護形および
活性形は、保護形および要すれば活性形の、少な
くとも２つの保護基を有する式の化合物から、
少なくとも１つの保護基を残すように少なくとも
１つの保護基を選択的に除去することによつて製
造し得る。ここでも、保護基の除去（例、分解）
は、当該分野で公知の技術（例、フローチヤート
の工程ｒ）に従つて行われ得る。
また、R1が水素またはメチル、−ｘ−ｙが−
CH2−CH2−または−CH＝CH−、X1がヒドロ
キシまたはC1-4アルコキシであり、（X2＋X3）が
２−Ｎ官能基と３−Ｏ官能基間を架橋し且つ６員
環または好ましくは５員環を作り上げる保護基、
特にカルボニル基、チオカルボニル基またはイソ
プロピリデン基を表わし、２−、３−および４−
位がそれぞれＲ、ＳおよびＳまたはＳ、Ｒおよび
Ｒ配位をとるところの上記式の化合物は、フロ
ーチヤートの工程ｐまたはp′に従つて製造され
得る。即ち、式 〔式中、R1および−ｘ−ｙ−は上記と同意義、
（X2＋X3）は１−Ｎ官能基と２−Ｏ官能基間を架
橋する上記定義の保護基を表わし、２−および３
−位はそれぞれＲおよびＲまたはＳおよびＳ配置
をとる。〕 の化合物をアルカリ性水性媒体中でまたはアルコ
ール性アルカリ金属−またはアルカリ土類金属−
アルコーラートの存在下で選択的加水分解および
異性化することによつて製造されてよい。生成化
合物は、例えばHC1による酸性化によつて塩形
態または遊離形態で反応媒体から直接単離され得
る。
適当な保護基および活性基は当該分野で公知の
ものであり、ここで語句「保護基」は保護される
前の遊離形の基をもたらすと共に保護される前の
化合物の本質的同一性に影響を与えることなく有
利に除去し得る基を意味するものと理解される。
上記方法の生成物は実質的に純粋な形態で単離
され得る。
適当なカルボキシ−保護および−活性基（X1）
としては、例えばｔ−ブトキシ（ｔ−ブチルエス
テル）ジフエニルメトキシ（ベンズヒドリルエス
テル）、ベンジルオキシ（ベンジルエステル）、ｐ
−メトキシベンジルエステル、ｏ−ニトロフエニ
ルエステル、エトキシ（エチルエステル）、１−
ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカル
ボキシイミド、３−ヒドロキシ−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアニ
ツクエステル、８−ヒドロキシキノリンエステ
ル、イソブチルエステル、メトキシ（メチルエス
テル）、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｐ−ニト
ロフエノキシ（ｐ−ニトロフエニルエステル）、
フエニルアゾフエニルエステル、ペンタクロロフ
エニルエステル、ペンタフルオロフエニルエステ
ル、フエニルエステル、ｐ−クロロフエニルエス
テル、２−ベンジルオキシフエニルエステル、ｏ
−メトキシフエニルエステル、４−ピコリルエス
テル、ペンタメチルベンジルエステル、１−フエ
ニル−３−メチル−４−ニトロソ−５−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルグリシル）−アミノ−ピ
ラゾールエステル、４−メチルチオフエニルエス
テル、ｎ−スクシンイミドエステル、２，４，５
−トリクロロフエニル、２，４，６−トリメチル
ベンジルエステル、ポリエチレングリコールエス
テル、ｐ−ニトロフエニルチオエステル、フエニ
ルチオールエステル、トリメチルシリル、トリメ
チルシリルエチルオキシ、トリメチルシリルオキ
シの基が挙げられる。
適当なカルボキシ−活性基（X1）の他の例と
しては、例えばメトキシ−、エトキシ−およびｔ
−ブチルオキシ−カルボニルオキシの如きアルコ
キシカルボニルオキシ（混合無水物）基、ピバロ
イル無水物（トリメチルアセチル無水物）および
ジメチルアセチル無水物の如きアルキルカルボニ
ル基、ｎ−プロピルホスホン酸無水物を包含する
〔Angew.Chem.92（1980）129に記述の如き〕ア
ルキルホスホン酸無水物基、およびアジド基が挙
げられる。
適当なＮ−保護基（X2）としては、アダマン
チルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボ
ニル、２−（ｐ−フエニルアゾフエニル）−イソプ
ロピルオキシカルボニル、５−ベンゾイソオキサ
ゾリルメチレンオキシカルボニルアミノ、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル、２，２，２−トリフルオ
ローｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル、
２−（ｐ−ジフエニル）−イソプロピルオキシカル
ボニル、３，５−ジメトキシ（α，α−ジメチ
ル）ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ジヒドロキ
シボリルベンジルオキシカルボニルアミノ、９−
フルオレニルメトキシカルボニル、イソボルニル
オキシカルボニル、１−メチルシクロブチルオキ
シカルボニル、メチルスルホニルエチルオキシカ
ルボニル、２−メチルスルホニルエトキシカルボ
ニル、n′−４−ピコリルオキシカルボニル、ピペ
リジノオキシカルボニル、シクロペンチルオキシ
カルボニル、２−フエニルイソプロピルオキシカ
ルボニル、ｐ−フエニルアゾベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−トシルアミノカルボニル、β，β，
β−トリクロロエチルオキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、および２，
２，２−トリフルオロ−１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノエチルの如き公知のウレタン型保護
基、ならびにトリメチルシラン、トリエチルシラ
ン、トリ−ｎ−ブチルシランおよびｔ−ブチル−
ジメチルシランの如きトリアルキルシラン型保護
基が挙げられる。
更に他の適当なＮ−保護基（X2）およびＯ−
保護基としては、例えばアセチル、２，２，２−
トリフルオロ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノエチル、ベンゾイル、ベンジル、α−メチ
ル−α−（５，４−ジメチル−２−フエニルアゾ
フエノキシ）プロピオニル、２，４−ジメトキシ
ベンジル、ジニトロフエニル、１−ジメチルアミ
ノナフタリン−５−スルホニル（ダンシル）、ジ
フエニルホスフインアミド、ホルミル、α−メチ
ル−α−（４−メチル−２−フエニルアゾフエノ
キシ）プロピオニル、４，4′−ジメトキシベンゾ
ヒドリル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル、２
−（４−トリルスルホニル）エトキシ、ペンタフ
ルオロフエニル、フタリル、α−ピコリニル、２
−ピペコリン酸、トリクロロアセチル、トリフル
オロアセチル、テトラフルオロプロピオニル、テ
トラヒドロピラニル、トシルおよびトリチルの基
が挙げられる。
２−Ｎ官能基と３−Ｏ−官能基間を架橋する適
当な保護基〔（X2＋X3）〕としては、カルボニル、
チオカルボニルおよびイソプロピリデンの基が挙
げられる。適当な２価Ｎ−保護基〔（X2＋R1）〕
としては、フタリル基が挙げられる。
上述の如く式の化合物、特にその保護形およ
び／または活性形は、更に新規な化学物質を合成
することにおいて一般に重要で有用性を有するも
のである。特に、これらはペプチド合成におい
て、特に例えば上述の如くサイクロスポリン誘導
体およびその製造用中間体の合成において用途を
有する。この目的のためには、式の化合物また
はその保護形および／または活性形は、要すれば
更に反応に付す前に純粋体または実質的純粋体に
まず復活させてよく、または適当な場合にはこれ
らを製造する反応媒体中でそのまま直接使用して
もよい。反応はアミノ酸化学、特にペプチド合成
の分野で通常使用される技術のいずれに従つて
も、またはサイクロスポリンＡのよびその中間体
と誘導体の合成のために上述した特定の技術に従
つて行われてよい。
従つて、更に他の観点では、本発明は、 (D) 上記定義の遊離形または保護形および／また
は活性形の式の化合物から得られる、例えば
式の化合物の誘導体化、即ち遊離形または保
護形および／または活性形の式の化合物の化
学反応を経て製造される、〔1S，2R，3R〕−ま
たは〔1R，2S，3S〕−１−ニトリロ−１−カル
ボニル−３−メチル−２−オキシ−ヘプタンま
たは−ヘプト−５−エン、および、特に、 (E) 〔1S，2R，3R〕−または〔1R，2S，3S〕−
１−ニトリロ−１−カルボニル−３−メチル−
２−オキシ−ヘプタンまたは−ヘプト−５−エ
ンを含み、少なくとも１つの合成的に形成され
たペプチド結合、例えば上記基の１−ニトリロ
官能基の自由原子価および／または１−カルボ
ニル官能基の自由原子価を満たす結合を有す
る、遊離形または保護形のペプチド、 をも提供する。
なお更に他の観点では、本発明は、 (F) 〔1S，2R，3R〕−または〔1R，2S，3S〕−
１−ニトリロ−１−カルボニル−３−メチル−
２−オキシ−ヘプタンまたは−ヘプト−５−エ
ンを含み、遊離形または保護形であり実質的純
粋体である線状ペプチド、 (G) １−ニトリロ官能基の自由原子価がペプチド
結合によつて満たされている遊離形またはＮ−
保護形の〔1S，2R，3R〕−または〔1R，2S，
3S〕−１−ニトリロ−１−カルボキシ−３−メ
チル−２−オキシ−ヘプタンまたは−ヘプト−
５−エン、および (H) １−カルボニル官能基の自由原子価がペプチ
ド結合によつて満たされている遊離形またはＮ
−保護形の〔1S，2R，3R〕−または〔1R，
2S，3S〕−１−アミノまたは１−メチルアミノ
−１−カルボニル−３−メチル−５−オキシ−
ヘプタンまたは−ヘプト−５−エン、 をも提供する。
上記定義ＧおよびＨは、ヘプタンまたはヘプト
−５−エン部分がそれぞれペプチド配列Ｃ−およ
びＮ−末端である、ペプチド、例えば定義Ｆによ
るペプチドに特に関係することが理解される。上
記Ｄ〜Ｈで定義される化合物において、２−オキ
シ基は例えば２−ヒドロキシであつてよい。上記
Ｄ〜Ｇで定義される化合物において、１−ニトリ
ロ基は１−イミノまたは１−メチルイミノ基であ
つてよい。Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨで定義される化合
物は線状であつてよい。これらは要すれば、純粋
体または実質的純粋体で、例えば他のペプチド汚
染物質を実質的に含まない形態で単離され得る。
〔ここで使用する語句「線状ペプチド」は、Ｎ
−およびＧ−末端を有し、これらが結合していな
い、即ちこれらが環状系を完成していないペプチ
ドを意味する。従つて、この語句は基本アミノ酸
配列が環状であるペプチドを除外する。アミノ酸
配列内でより少さな内部環状系を含み、非ペプチ
ド結合によつて完成されているペプチドは包含さ
れる。好ましくは、かかる「線状ペプチド」は非
環状である。勿論、線状ペプチドおよび非環状ペ
プチドの両者は、基本ペプチド鎖の長さに沿つて
１つまたはそれ以上の環状置換基を有していてよ
い。〕 上述の化合物の多くは塩形態で存在し得る。例
えば式の遊離アミノ酸は、非塩形態のみらなず
酸塩（例、アルカリ金属塩）および酸付加塩
（例、塩酸塩）で存在する。同様に、本発明ペプ
チドは、塩形態または重金属錯体で存在してよ
い。かかる形態は当該分野でよく知られており、
通常の方法で、例えば適当な塩基（例、アルカリ
金属水酸化物）または酸（例、塩酸）との反応に
よつて非塩形態から（即ち、式の遊離アミノ酸
の場合において、等電点の上下にPHを調整するこ
とによつて）得られる。一般に、かかる形態は、
対応する非塩体または非錯体に均等である。従つ
て、本発明にあつては、前記定義化合物は非塩体
と非錯体の両者のみならず、適当な場合には塩体
および／または錯体を包含するものとして解釈さ
れるべきである。
フローチヤートの式〜の中間体も新規
であり、同様に本発明の一部である。これらの化
合物において、式ａおよびｂ〜のものは特
に興味のあるものである。
次の実施例は本発明方法の具体例である。
実施例 １ サイクロスポリンＡの合成 次の例の合成経路はフローチヤートに示され
ているものである。次の略語を使用する。
BOC＝ｔ−ブチルオキシ−カルボニル Bzl＝ベンジルオキシ Ｈ−α−Abu−OH＝α−アミノ酪酸 Ｈ−Sar−OH＝サルコシン Ｈ−C9A−OH＝（2S，3R，4R，6E）−３−ヒド
ロキシ−４−メチル−２−メチルアミノ−オク
ト−６−エン酸（実施例2.1参照） Oxaz−C9A−OH＝（4R，5S）−４−（ヘキサ−
2E−エン−5R−イル）−１，２，２−トリメチ
ル−オキサゾリン−５−カルボニル酸（実施例
７参照） 標準命名法によれば、すべてのアミノ酸残基
（例：−Abu−、−Leu−、Ala−、−Val等）は、
特に示されなり限りＬ型である。Meによつて先
導される残基（例：−MeLeu−の如き）は対応
するＮ−メチル−残基を表わす。
(a) Bo−α−Abu−Sar−Bzl： 塩化ピバロイル10.3ml（10.18ｇ＝84.8ｍモ
ル）とＮ−メチル−モルホリン16.4ｇ（162ｍ
モル）をBoc−α−Abu−OH15.66ｇ（17.1ｍ
モル）のクロロホルム500ml溶液に加え、混合
物を３時間室温で窒素雰囲気下撹拌する。次い
でＨ−Sar−Bzl16.5ｇ（92.5ｍモル）のクロロ
ホルム500ml溶液を加え、反応混合物を更に２
時間室温で再度窒素雰囲気下撹拌する。得られ
る溶液をINのHCl300mlで洗い、水相を塩化エ
チレン200mlで抽出し、有機相を合し、これを
飽和炭酸カリウム溶液200mlで２回洗う。水相
を塩化メチレン200mlで抽出し、有機相を合し、
これを炭酸カリウムで乾燥し、過し、濃縮す
る。溶離剤としてメタノール１％を含む塩化メ
チレンを使用し、シリカゲル60（0.063〜0.24
mm）１Kgでもつて残渣をクロマトグラフイーに
付して、標記化合物を得る。〔α〕25 D＝−42゜（ｃ
＝1.0、クロロホルム中）。
(b) BOC−α−Abu−Sar−OH： 10％パラジウム／木炭２ｇを含むエタノール
500ml中のBoc−α−Abu−Sar−Bzl10.7ｇ
（29.4ｍモル）を２時間室温で水素化すること
により脱ベンジル化する。生成物をタルクを通
じて過し、蒸発させ、乾燥して、標記化合物
を得る。〔α〕25 D＝−5.3゜（ｃ＝1.0、クロロホル
ム中）。
(c) BOC−MeLeu−Ala−Bzl： 塩化ピバロイル23.3ml（18.9ｇ＝157ｍモル）
とトリエチルアミン48ml（28.9ｇ＝286ｍモル）
をBOC−MeLeu−OH35ｇ（143ｍモル）のク
ロロホルム500ml溶液に加え、混合物を２時間
室温で窒素雰囲気下撹拌する。次いでクロロホ
ルム300mlに溶解したＨ−Ala−Bzl30.7ｇ
（171ｍモル）を加え、反応混合物を更に２時間
室温で再度窒素雰囲気下撹拌する。生成物を実
施例1aの技術に従つて精製して、標記化合物
を得る。〔α〕25 D＝−59.4゜（ｃ＝1.0、クロロホル
ム中）。
(d) Ｈ−MeLeu−Ala−Bzl： BOC−MeLeu−Ala−Bzl46.8ｇ（115ｍモ
ル）を０℃に予冷したトリフルオロ酢酸100ml
に溶解し、０℃で１時間そして室温で0.5時間
放置する。得られる溶液を減圧濃縮し、塩化メ
チレン500mlで希釈し、氷に注ぎ、飽和炭酸カ
リウム溶液300mlで洗う。水相を塩化メチレン
200mlで抽出し、有機相を合し、これを炭酸カ
リウムで乾燥し、過し、濃縮する。溶離剤と
してメタノール５％を含む塩化メチレンを使用
し、シリカゲル60（0.063〜0.24mm）２Kgでもつ
て残渣をクロマトグラフイーに付して、標記化
合物を得る。〔α〕25 D＝−44.5゜（ｃ＝1.0、クロロ
ホルム中）。
(e) BOC−Val−MeLeu−Ala−Bzl： 塩化ピバロイル12.9ml（12.7ｇ＝106ｍモル）
とＮ−メチル−ジイソプロピルアミン23ｇ
（212ｍモル）をBOC−Ｌ−Val−OH23.2ｇ
（10.6ｍモル）のクロロホルム400ml溶液に加
え、混合物を２時間室温で室素雰囲気下撹拌す
る。次いでクロロホルム100mlに溶解したＨ−
MeLeu−Ala−Bzl27.37ｇ（89ｍモル）を加
え、反応混合物を更に18時間60℃で再度窒素雰
囲気下撹拌する。得られる溶液を1NのHCl300
mlで洗い、水相を塩化メチレン200mlで抽出し、
有機相を合し、これを飽和炭酸カリウム溶液
200mlで２回洗う。水相を塩化メチレン200mlで
抽出し、有機相を合し、これを炭酸カリウムで
乾燥し、過し、濃縮する。残渣を溶離剤とし
てのメタノール１％を含む塩化メチレンでもつ
てシリカゲル60（0.065〜0.2mm）２Kgでクロマ
トグラフイーに付して、標記化合物を無色オイ
ルとして得る。〔α〕25 D＝−97.2゜（ｃ＝1.0、クロ
ロホルム中）。
(f) Ｈ−Val−MeLeu−Ala−Bzl： トリフルオロ酢酸100mlに溶解したBOC−
Val−MeLeu−Ala−Bzl30.7ｇ（60.8ｍモル）
を２時間室温で撹拌する。得られる溶液を減圧
濃縮し、残渣を塩化メチレン500mlで希釈する。
該溶液を飽和炭酸カリウム溶液200mlで３回洗
い、氷を加え、水相を塩化メチレン200mlで抽
出し、有機相を合し、これを炭酸カリウムで乾
燥する。更に過、濃縮しして、標記化合物を
淡黄色オイルとして得る。〔α〕25 D＝−87.1゜（ｃ
＝1.0、クロロホルム中）。
(g) BOC−MeLeu−Val−MeLeu−Ala−Bzl： 塩化ピバロイル8.5ml（8.3ｇ＝69.5ｍモル）
とＮ−メチルモルホリン12.7ml（115.8ｍモル）
をBOC−MeLeu−OH15.6ｇ（63.7ｍモル）の
クロロホルム400ml溶液に加え、混合物を２時
間室温で室素雰囲気下撹拌する。次いでクロロ
ホルム100mlに溶解したＨ−Val−MeLeu−
Ala−Bzl23.45ｇ（57.9ｍモル）を加え、反応
混合物を更に２時間室温℃で再度窒素雰囲気下
撹拌する。実施例1aの方法に従つて精製して、
標記化合物を淡黄色オイルとして得る。〔α〕25 D
＝−126.7゜（ｃ＝1.0、クロロホルム中）。
(h) Ｈ−MeLeu−Val−MeLeu−Ala−Bzl： トリフルオロ酢酸100mlに溶解したBOC−
MeLeu−Val−MeLeu−Ala−Bzl31.27ｇ
（49.5ｍモル）を2.5時間室温で撹拌し、生成溶
液を減圧濃縮する。残渣を炭酸メチレン溶液
500mlで希釈し、氷を加え、水相を塩化メチレ
ン200mlで抽出する。有機相を合し、これを炭
酸カリウムで乾燥し、過し、濃縮して、標記
化合物を得る。〔α〕22 D＝−114.4゜（ｃ＝1.0、ク
ロロホルム中）、エーテル／石油エーテルから
再結晶してm.p.66〜67℃。
(i) BOC−α−Abu−Sar−MeLeu−Val−
MeLeu−Ala−Bzl： 塩化ピバロイル3.5ml（3.3ｇ＝27.7ｍモル）
とＮ−メチルホモルホリン5.4ml（52.9ｍモル）
をBOC−α−Abu−Sar−OH（実施例1b）6.9
ｇ（25.2ｍモル）のクロロホルム250ml溶液に
加え、混合物を１時間室温で室素雰囲気下撹拌
する。次いでクロロホルム100mlに溶解したＨ
−MeLeu−Val−MeLeu−Ala−Bzl12.0ｇ
（22.7ｍモル）を加え、反応混合物を更に15時
間室温で再度窒素雰囲気下撹拌する。得られる
生成物を実施例1aの方法に従つて精製して、
標記化合物を、無色泡状物として得る。〔α〕25 D
＝−137.9゜（ｃ＝1.0、クロロホルム中）。
(j) Ｈ−α−Abu−Sar−MeLeu−Val−MeLeu
−Ala−Bzl： トリフルオロ酢酸50mlに溶解したBOC−α
−Abu−Sar−MeLeu−Val−MeLeu−Ala−
Bzl15.75ｇ（19.9ｍモル）を４時間室温で撹拌
する。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ン300mlに溶解し、得られる溶液を飽和炭酸ナ
トリウム溶液200mlで３回洗い、氷を加える。
水相を塩化メチレン200mlで抽出し、有機相を
合し、これを炭酸カリウムで乾燥し、過し、
濃縮して、標記化合物を得る。〔α〕25 D＝−
127.3゜（ｃ＝1.0、クロロホルム中）。
(k) Oxaz−C9A−α−Abu−Sar−MeLeu−Val
−MeLeu−Ala−Bzl： 新調製のOxaz−C9A−OH1.5ｇ（6.22ｍモ
ル）をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、Ｎ−
メチル−モルホリン0.7ｇ（6.93ｍモル）を直
ちに加える。１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル1.68ｇ（12.4ｍモル）をトルエン50mlで２回
振とう濃縮して脱水し、次いでＨ−α−Abu−
Sar−MeLeu−Val−MeLeu−Ala−Bzl4.28ｇ
（6.22ｍモル）と一緒に上記溶液に加える。全
体を０℃に冷却し、ジシクロヘキスルカルボジ
イミド1.34ｇ（6.5ｍモル）を加える。得られ
る反応混合物を室温に加温し、次いで15時間室
温で撹拌する。得られる溶液を塩化メチレン
300mlで希釈し、1Nの重炭酸ナトリウム溶液
200mlで振とうする。水相を塩化メチレン200ml
で再度抽出し、有機相を合し、これを硫酸ナト
リウムで乾燥し、過し、蒸発させる。溶離剤
としてメタノール３％を含む塩化メチレンを使
用し、シリカゲル（0.063〜0.24mm）500ｇで残
渣をクロマトグラフイーに付して、標記化合物
を得る。〔α〕25 D＝−117゜（ｃ＝1.0、クロロホル
ム中）。
(l) Ｈ−C9A−α−Abu−Sar−MeLeu−Val−
MeLeu−Ala−Bzl： メタノール16mlに溶解したOxaz−C9A−α
−Abu−Sar−MeLeu−Val−MeLeu−Ala−
Bzl1.5ｇ（1.6ｍモル）を15時間室温で1Nの
HCl1.6mlの存在下撹拌する。次いでイソプロ
ピリデン保護基の解離は薄層クロマトグラフイ
ーによつて追跡し得る。反応媒体中の酸を重炭
酸ナトリウム１ｇ（12ｍモル）の添加によつて
中和し、メタノールを注意深く充分に蒸発除去
し、温度を最高30℃に保つ。残渣をメタノール
５％含有塩化メチレン10mlに取り、溶離剤とし
てメタノール５％を含む塩化メチレンを使用
し、シリカゲル（0.06〜0.24mm）100ｇでクロ
マトグラフイーに付す。旋光度−138°（ｃ＝
1.0、クロロホルム。）を有する標記化合物を得
る。
(m) BOC−(D)−Ala−MeLeu−Bzl： Boc−(D)−Ala−OH18.9ｇ（100ｍモル）を
クロロホルム250mlに溶解し、撹拌しながら−
20℃に冷却する。次いでＮ−メチルモルホリン
23.1ml（21.2ｇ＝210ｍモル）と塩化ピバロイ
ル12.2ml（12.0ｇ＝100ｍモル）を加え、全体
をなお−20℃で２時間撹拌する。無水物形成を
IRコントロールによつて追跡する。無水物形
成が完了すると、クロロホルム50mlに溶解した
Ｈ−MeLeu−Bzl23.5ｇ（100ｍモル）を得ら
れる反応混合物に−20℃で５分間にわたつて滴
下する。ジペプチド形成を薄層クロマトグラフ
イーとIRスペクトロメトリイを使用して追跡
する。19時間後無水物は検出できない。得られ
る反応溶液を水300mlに注ぎ、クロロホルム300
mlで希釈する。有機相を分別し、水100mlで洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、溶媒を
最大40℃で注意深く蒸発除去する。得られる残
渣をヘキサンから再結晶して、標記化合物を得
る。〔α〕25 D＝−35.3゜（ｃ＝1.05、クロロホルム
中）、m.p.81℃。
(n) BOC−(D)−Ala−MeLeu−OH： 10％パラジウム／木炭1.6ｇを含むエタノー
ル800mlに溶解したBOC−(D)−Ala−MeLeu−
Bzl2.45ｇ（79.92ｍモル）を２時間室温で水素
化することによつて脱ベンズル化する。計算量
の水素を吸収した後懸濁液をタルクを通じて
過し、溶媒を蒸発除去し、残渣をヘキサンから
結晶化して、〔α〕25 D＝−36.7゜（ｃ＝0.8、クロロ
ホルム中）の旋光度を有する標記化合物を得
る。
(o) BOC−(D)−Ala−MeLeu−MeLeu−Bzl： Ｎ−メチルモルホリン17.9ml（16.4ｇ＝162.4
ｍモル）をBOC−(D)−Ala−MeLeu−OH24.5
ｇ（77.3ｍモル）のクロロホルム200ml溶液に
加え、全体を−20℃に冷却する。次いで塩化ピ
バロイル9.5ml（9.27ｇ＝77.3ｍモル）を５分間
で加え、反応混合物を90分間なお−20℃で撹拌
する。無水物形成をIRコントロールによつて
続いて行い、完了するとＨ−MeLeu−Bzl18.2
ｇ（77.3ｍモル）のクロロホルム50ml溶液を−
20℃で５分間以内で滴下する。もはや無水物が
存在しなくなるまで−20℃で18時間の反応時間
が必要である。得られる溶液を水300mlに注ぎ、
更にクロロホルム300mlでまず希釈した後に分
別漏斗中で抽出する。水相をクロロホルム300
mlで抽出し、有機相を合し、これを硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、過し、蒸発する。残渣を溶離
剤として２％メタノール含有塩化メチレンを使
用してシリカゲル（0.063〜0.24mm）１Kgでク
ロマトグラフイーに付して、標記化合物を得
る。〔α〕25 D＝−101.3゜（ｃ＝0.9、クロロホルム
中）。
(p) BOC−(D)−Ala−MeLeu−MeLeu−OH： 10％パラジウム／木炭1.5ｇを含むエタノー
ル800ml中のBOC−(D)−Ala−MeLeu−MeLeu
−Bzl29.3ｇ（54.97ｍモル）を２時間室温で水
素化することによつて脱ベンジル化する。計算
量の水素を吸収した後得られる懸濁液をタルク
を通じて過し、蒸発し、残渣をヘキサンから
結晶化して、標記化合物を得る。〔α〕25 D＝−
112.6゜（ｃ＝0.85、クロロホルム中）。
(q) BOC−(D)−Ala−MeLeu−MeLeu−MeVal
−Bzl： Ｎ−メチルモルホリン3.48mm（3.18ｇ＝31.5
ｍモル）と塩化ピバロイル1.86ml（1.8ｇ＝15.0
ｍモル）を−20℃に予冷したBOC−(D)−Ala−
MeLeu−MeLeu−OH6.65ｇ（15.0ｍモル）の
クロロホルム60ml溶液に加える。２時間−20℃
で撹拌（IRコントロール）後無水物への転化
を完了する。次いでクロロホルム50ml中のＨ−
MeVal−Bzl3.35ｇ（15.0ｍモル）を反応混合
物に−20℃で滴下する。続いて薄層クロマトグ
ラフイーとIRスペクトロメトリイによつて反
応を追跡し、4.5日間後に完了する。得られる
溶液を振とう機の1Nの重炭酸ナトリウム200ml
に注ぎ、クロロホルム300mlで希釈する。有機
相を分別後水相を更にクロロホルム100mlで抽
出し、クロロホルム相を合し、これを硫酸ナト
リウムで乾燥し、過し、蒸発する。残渣を溶
離剤として２％メタノール含有塩化メチレンを
使用してシリカゲル（0.063〜0.2mm）600ｇで
クロマトグラフイーに付して、標記化合物を得
る。〔α〕25 D＝−143.7゜（ｃ＝0.9、クロロホルム
中）。
(r) BOC−(D)−Ala−MeLeu−MeLeu−MeVal
−OH： 10％パラジウム／木炭0.5ｇを含むエタノー
ル500mlに溶解したBOC−(D)−Ala−MeLeu−
MeLeu−MeVal−Bzl5.53ｇ（10.0ｍモル）を
１時間室温で水素化することによつて脱ベンジ
ル化する。得られる懸濁液をタルク通じて過
し、蒸発し、残渣を硫酸ナトリウムで乾燥し
て、〔α〕25 D＝−187°（ｃ＝0.88、クロロホルム
中）の旋光度を有する標記化合物を得る。
(s) BOC−(D)−Ala−MeLeu−MeLeu−MeVal
−C9A−α−Abu−Sar−MeLeu−Val−
MeLeu−Bzl： BOC−(D)−Ala−MeLeu−MeLeu−MeVal
−OH278ml（0.5ｍモル）続いてＨ−C9A−α
−Abu−Sar−MeLeu−Val−MeLeu−Ala−
Bzl（実施例11参照）を塩化メチレン10mlに室
温で溶解する。次いで塩化メチレン１mlで希釈
したＮ−メチルモルホリン0.55ml（50.5mg＝0.5
ｍモル）とベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−
トリス（ジメチルアミノ）ホルホニウムヘキサ
フルオロフホスフエート22.1mg（0.5ｍモル）
を該溶液に加え、全体を22時間室温で撹拌し、
反応が完結するまで薄層クロマトグラフイーに
よつて追跡する。生成溶液を液化メチレン200
mlで希釈し、水100mlで洗い、水相を塩化メチ
レン100mlで抽出する。有機相を合し、これを
硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、蒸発する。
残渣を溶離剤として５％メタノール含有塩化メ
チレンを使用してシリカゲル（0.063〜0.24mm）
200ｇでクロマトグラフイーに付して、標記化
合物を得る。〔α〕25 D＝−175.6°（ｃ＝0.86、クロ
ロホルム中）。
(t) BOC−(D)−Ala−MeLeu−MeLeu−MeVal
−C9A−α−Abu−Sar−MeLeu−Val−
MeLeu−Ala−NHNH2： BOC−(D)−Ala−MeLeu−MeLeu−MeVal
−C9A−α−Abu−Sar−MeLeu−Val−
MeLeu−Ala−Bzl0.84ｇ（0.59ｍモル）を４
時間室温でジメチルホルムアミド３ml中のヒド
ラジン水和物３mlと共に撹拌し、その後ジメチ
ルホルムアミドと過剰のヒドラジン水和物を室
温で高減圧下蒸発除去する。残渣を酢酸エチル
250mlに溶解し、飽和NaCl溶液50mlで２回振と
うする。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、蒸発し、残渣を溶離剤として５％メタノ
ール含有塩化メチレンを使用してシリカゲル
（0.663〜0.24mm）100ｇでクロマトグラフイー
に付して、標記化合物を得る。
〔α〕25 D＝−170.2°（ｃ＝1.0、クロロホルム
中）。
(u) Ｈ−(D)−Ala−MeLeu−MeLeu−MeVal−
C9A−α−Abu−Sar−MeLeu−Val−MeLeu
−Ala−NHNH2： BOC−(D)−Ala−MeLeu−MeLeu−MeVal
−C9A−α−Abu−Sar−MeLeu−Val−
MeLeu−Ala−NHNH20.73ｇ（0.55ｍモル）
を１時間室温でトリフルオロ酢酸３ml中で無水
条件下撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸を室温
で水流減圧下充分蒸発除去する。残渣を塩化メ
チレン200mlに溶解し、直ちに飽和重炭酸ナト
リウム溶液100mlで振とうする。有機相を硫酸
ナトリウム乾燥し、過し、蒸発し、得られる
残渣を溶離剤として10％メタノール含有塩化メ
チレン使用してシイカゲル100ｇでクロマトグ
ラフイーに付して、標記化合物を得る。〔α〕25 D
＝−189.2°（ｃ＝0.87、クロロホルム中）。
(v) サイクロスポリンＡ： 2M−のHCl／ジオキサン0.2mlと亜硝酸ｔ−
ブチル22.8mg（0.22ｍモル）をジメチルホルム
アミド５mlに溶解したＨ(D)−Ala−MeLeu−
MeLeu−MeVal−C9A−α−Abu−Sar−
MeLeu−Val−MeLeu−Ala−NHNH2136mg
（0.11ｍモル）に−20℃加え、全体を45分間−
20℃で撹拌する。次いで更に亜硝酸ｔ−ブチル
22.8mg（0.22ｍモル）を加え、反応混合物を更
に２時間−20℃で撹拌し、次いでジメチルホル
ムアミド20mlで希釈する。次いでエチルジイソ
プロピルアミン0.051ｇ（0.4ｍモル）を加え、
混合物を更に２時間−20℃で撹拌する。生成溶
液をHClの100mlにPH３で注ぎ、ジエチルエー
テル200mlで振とうする。エーテル相を水50ml
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、蒸
発し、残渣を溶離剤として２％メタノール含有
塩化メチレンを使用してシリカゲル（0.063〜
0.24mm）50ｇでスロマトグラフイーに付す。薄
層クロマトグラフイーによつてサイクロスポリ
ンＡとして認められるフラクシヨンを収集し、
アセトンから再結晶する。得られる生成物は
m.p.150℃と〔α〕20 D＝−245°（ｃ＝0.8、クロロ
ホルム中）を有する天然生成化合物サイクロス
ポリンＡとの同一性は、NMR分光によつて確
認される。
実施例 2.1 （2S，3R，4R，6E）−３−ヒドロキシ−４−
メチル−２−メチルアミノ−オクト−６−エン
酸の合成、フローチヤート、式〔R1＝
CH2、−Ｘ−Ｙ−＝トランス−CH＝CH−〕、
方法工程ｓ （4R，5S）−４−（エキサ−2E−エン−5R−イ
ル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−
５−カルボン酸（実施例2rの生成物）172mg
（0.76ｍモル）を2NのKOH2.0mlに溶解する。溶
液を３時間80℃で加温し、冷却し、INのHCIの
添加によつてPH５に調整し、ロータリーエバポレ
ータで濃縮する。残渣をメタノールに取り、
Sephadex LH20の50ｇを通じて過し、蒸発す
る。残渣をエタノールから再結晶して、標記化合
物を純粋体で得る。m.p.240〜241℃、〔α〕22 D＝＋
13.0°（ｃ＝0.46、水中）。
実施例 2.2 （2S，3R，4R，6E）−３−ヒドロキシ−４−
メチル−２−メチルアミノ−オクタン酸の合
成、フローチヤート、式〔R1＝CH3、−Ｘ
−Ｙ−＝−CH2−CH2−〕、方法工程ｓ （4R，5S）−４−（2R−ヘキシル）−１−メチ
ル−２−オキソ−オキサゾリン−５−カルボン酸
（実施例2r′の生成物）110mg（0.48ｍモル）を2N
のKOH1.4mlに溶解する。溶液を２時間80℃で加
温し、冷却し、1NのHCIの添加によつてPH４に
調整し、溶媒としてメタノールを使用して
Sephadex LH20の50ｇを通じて過する。過
を蒸発し、残渣を水25mlに取り、アニオン交換樹
脂〔Biorad AG ３−X4（100〜200メツシユ）〕３
ｇを通過させて汚染HCIを除去し、蒸発し、エタ
ノールから再結晶して、標記化合物を純粋体で得
る。m.p.248〜249℃、〔α〕22 D＝＋17.0°（ｃ＝0.44
、
水中）。
上記実施例2.1および2.2で使用する出発物質
は、次の如く製造する。
実施例 2a （4R，5S）−４，５−ジベンジルオキシメチル
−２−フエニル−１，３−ジオキソラン、フロ
ーチヤート、式〔X′およびX″＝φ−
CH2−〕 （4R，5S）−４，５−ジヒドロキシメチル−２
−フエニル−１，３−ジオキソラン15ｇ（71.4ｍ
モル）をトルエン300mlで２回蒸発させることに
より完全に無水物にし、反応容器に残る油状物を
トルエン150mlに溶解する、粉末KOH30ｇ（535
ｍモル）と臭化ベンジル71.5ｇ（418ｍモル）を
加え、反応混合物を15時間80℃で撹拌する。混合
物を冷却し、残留トルエン相をデカントし、トル
エン200mlで２回撹拌しデカンすることによつて
残留相から無機成分を除去する。トルエン相を合
し、これをタルクを通じて過し、蒸発し、残留
油状物を溶媒として塩化メチレンを使用してシリ
カゲル60の２Kgを通じて分別過する。臭化ベン
ジルを含むフラクシヨンを処分する。標記化合物
を〔α〕20 D＝＋10.1（±１）°（ｃ＝1.4、クロロホ
ルム中）の旋光度を有する淡黄色得体として得
る。
実施例 2b （2S，3R）−２−ベンゾイルオキシ−１，４−
ジベンジルオキシ−３−ブロモブタン、フロー
チヤート、式〔X′およびX″＝φ−CH2
−〕 Ｎ−ブロモスクシンイミド10.9ｇ（61.2ｍモ
ル）をテロラクロロメタン150mlに懸濁し、懸濁
液を４℃に冷却し、テトラクロロメタン250mlに
溶解した（4S，5S）−４，５−ジベジルオキシメ
チル−２−フエニル−１，３−ジオキソラン23.9
ｇ（61.2ｍモル）を同温度で50分間にわたつて滴
下する。冷却浴を除き、反応フラスコをアルミニ
ウム箔で包み、反応混合物を３日間室温で撹拌す
る。得られるオレンジ着色懸濁液を塩化メチレン
１で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液200ml
で振とうする。水相を塩化メチレン300mlで抽出
し、有機相を合し、これを硫酸ナトリウムで乾燥
し、タルク層を通じて過し、減圧蒸発する。残
渣をシリカゲル60の１Kgと溶離剤としての塩化メ
チレンを使用してクロマトグラフイーに付す。標
記化合物を無色オイルとして得る。〔α〕22 D＝＋
18.7°（ｃ＝1.3、クロロホルム中）。
実施例 2c （2S，3R）−ジベンジルオキシメチル−オキシ
ラン、フローチヤート、式〔X′および
X″＝φ−HC2−〕 10N水酸化カリウム水溶液16.5mlを（2S，3R）
−２−ベンゾイルオキシ−１，４−ジベンジルオ
キシ−３−ブロモ−ブタン25.7ｇ（54.8ｍモル）
のエタノール330ml溶液に加え、実質的に同時に
生ずる沈殿物KBrを得る。反応混合物を30分間
室温で撹拌し、次いで10NのHCIの添加によつて
PH５に調整する。水−エタノール性混合物を減圧
蒸発し、残渣を塩化メチレン500mlに取り、水200
mlで洗い、水相を塩化メチレン200mlで２回抽出
する。有機相を合し、これを硫酸ナトリウムで乾
燥し、タルク層を通じて過し、蒸発し、残渣を
減圧蒸留して、標記化合物を得る。b.p.164〜168
℃（0.2トル）、〔α〕20 D＝−8.7°（ｃ＝1.1、クロロ
ホ
ルム中）。生成物をエーテル／ペトロエーテルで
結晶化する。m.p.24℃。
実施例 2d （2R，3R）−１，４−ジベンジルオキシ−２
−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン、フローチ
ヤート、式〔X′およびX″＝φ−HC2−〕 真空乾燥ヨウ化第一銅4.64ｇ（24.38ｍモル）
を無水ジエチルエーテル100mlに乾燥窒素ガスを
通じながら懸濁する。メチルリチウムの4.4％エ
ーテル溶液23.6ml（47.52ｍモル）を０℃で速か
に加え、得られる透明なオレンジ色−褐色溶液を
ドライアイス冷却浴を使用して直ちに−60℃に冷
却する。次いで無水エーテル25mlに溶解した
（2S，3S）−ジベンジルオキシメチル−オキシラ
ン3.0ｇ（10.56ｍモル）を加え、反応混合物を１
時間更に−60℃で撹拌する。次いで過剰のメチル
リチウムを分解するためにメタノール５mlを加え
る。次いで冷却浴を除き、反応混合物を室温に加
温し、水５mlを加える。反応混合物を塩化メチレ
ン300mlで希釈し、水200mlで３回洗い、水性銅着
色沈殿物を塩化メチレン200mlで更に３回抽出す
る。有機相を合し、これを硫酸ナトリウムで乾燥
し、タルク層を通じて過し、減圧蒸発し、残渣
を溶離剤として塩化メチレンを使用するシリカゲ
ル60の90ｇによるクロマトグラフイーによつて精
製して、標記化合物を淡ベージユ色オイルとして
得る。〔α〕20 D＝−4.4°（ｃ＝1.5、クロロホルム
中）。
実施例 2e （2R，3R）−１，２，４−トリヒドロキシ−
３−メチル−ブタン、フローチヤート、式
（2R，3R）−１，４−ジベンジルオキシ−２
−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン4.5ｇ（15ｍ
モル）を10％パラジウム／木炭0.5ｇを含むエタ
ノール120ml中で２時間室温で水素化することに
より脱ベンジル化する。生成物をタルク層を通じ
て過し、蒸発し、溶離剤としての塩化メチレ
ン／メタノール（８：２）でもつてシリカゲル60
の120ｇでクロマトグラフイーに付す。標記化合
物を無色粘稠油状物として得る。
実施例 2f （4R）−４−（１−ヒドロキシ−2R−プロピ
ル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン、フローチヤート、式XII ベンゼン180mlに溶解した（2R，3R）−１，
２，４−トリヒドロキシ−３−メチル−ブタン
30.5ｇ（0.254モル）を２時間２，２−ジメトキ
シプロパン39.8ｇ（0.381モル）とｐ−トルエン
スルホン酸・−水和物180mgで還流する。溶媒を
ロータリーエバポレータで除去し、残留油状物を
アセトン600mlに取り、ｐ−トルエンスルホン
酸・−水和物0.6ｇを加え、得られる溶液を16時
間還流沸騰する。得らる黄色溶液をロータリーエ
バポレータで100mlに濃縮し、溶離剤として２％
メタノール性塩化メチレンを使用し、中性Alox
（活性度）１Kgでクロマトグラフイーに付す。
標記化合物を油状物として得る。〔α〕22 D＝19.8°
（ｃ＝1.0、クロロホルム中）、b.p.56℃（0.1ト
ル）。
実施例 2g （4R）−４−（１−ｐ−トシルオキシ−2R−プ
ロピル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン、フローチヤート、式XI ｐ−トルエンスルホニルクロリド14.3ｇ（75ｍ
モル）を室温で（4R）−４−（１−ヒドロキシ−
2R−プロピル）−２，２，−ジメチル−１，３−
ジオキソラン10.0ｇ（62.5ｍモル）のクロロホル
ム65ml溶液に加える。無水ピリジン10.1mlを加え
る。その結果温度は31℃に上昇する。温度が低下
を開始する以前に発熱反応を更に45分間続行す
る。それに続いて反応混合物を更に３時間35℃で
撹拌して、反応を完結させる。得られる溶液を塩
化メチレン300mlで希釈し、飽和炭酸ナトリウム
溶液150mlで１回、飽和硫酸第一銅溶液150mlで２
回洗う。水相を塩化メチレン200mlで抽出し、有
機相を合し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、タ
ルクを通じて過し、蒸発する。溶離剤として塩
化メチレンを使用し、中性Alox（活性度）400
ｇで残渣をクロマトグラフイーに付す。ペトロー
ルエーテルから結晶化後、〔α〕20 D＝＋14.2°（ｃ＝
1.0、クロロホルム中）を有する標記化合物を得
る。m.p.39〜40℃。
実施例 2h （4R）−４−（１−シアノ−2R−プロピル）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、フ
ローチヤート、式 実施例２ｇに従つて得られる（4R）−４−（１
−ｐ−トシルオキシ−2R−プロピル）−２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン（17.0ｇ＝54.1
モル）結晶は吸湿性であるので、これを直ちにジ
メチルスルホキシド90mlに溶解し、KCN4.38ｇ
（70.4ｍモル）を加え、得られる反応混合物を３
日間室温で窒素雰囲気下撹拌する。得られる溶液
をトルエン250mlで希釈し、水125mlで振とうし、
水相を塩化メチレン300mlで２回抽出し、蒸発し、
残渣を水100mlに取る。トルエン200mlで２回振と
う後有機相を最初のトルンエ相と合し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、過し、濃縮し、高減圧下蒸留
して、標記化合物を無色油状物として得る。p.
p.60〜63℃（0.03トル）、〔α〕22 D＝＋11.2°（ｃ＝
1.0、クロロホルム中）。
実施例 2i （3R）−３−（4R−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラニル）−ブチルアルデヒド、フロ
ーチヤート、式 （4R）−４−（１−シアノ−2R−プロピル）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン41ｇ
（243ｍモル）をエキサン１に溶解し、溶液を−
78℃に冷却する。水素化ジイソブチルアルミニウ
ム205ml（20％ヘキサン溶液）を窒素雰囲気下30
分間で温度が−7.0℃を越えないように滴下する。
その後反応混合物を更に1.5時間−78℃で撹拌す
る。次いで水15mlを含むテトラヒドロフラン60ml
を−70℃で窒素雰囲気下添加して、過剰の還元剤
を分解する。得られる反応混合物を水１に注
ぎ、振とうする。リチウムアルミニウム沈殿物を
吸引過器で除去する。液を分別漏斗で水相か
ら分け、塩化メチレン300mlで２回振とうする。
有機相を台し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、減圧下ロータリーアバポレータで濃縮
し、溶離剤として２％メタノール性塩化メチレン
を使用し、シリカゲル60の３Kgでクロマトグラフ
イーに付す。窒素雰囲気下中減圧蒸留によつて、
標記化合物を無色油状物として得る。b.p.45〜50
℃い0.03トル）。
実施例 2j （4R）−４−（ヘキサ−2E−エン−5R−イル）
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、
フローチヤート、式 臭化エチルトリフエニルホスホニウム19.0ｇ
（51.1ｍモル）を高減圧下110℃で一夜乾燥し、窒
素雰囲気下テトラヒドロフラン250mlとエーテル
250mlの溶液にする。次いでｎ−ブチル−リチウ
ム1.1モル当量（15％ヘキサン溶液31.2ml）を窒
素ガスを通じながら20分間以内で温度が30℃を越
えないように加える。反応混合物は濃赤色着色を
呈し、これを更に30分間室温で撹拌し、次いで−
78℃に冷却する。次いで無水ジエチルエーテル50
mlに溶解した（3R）−３−（4R−２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラニル）−ブチルアルデヒ
ド0.8ｇ（46.5ｍモル）を温度が−73℃を越えな
いように滴下する。次いで反応混合物を更に30分
間撹拌する。該混合物は淡黄色に着色する。次で
ヘキサンに溶解したｎ−ブチルリチウム31.2ml
（51.1ｍモル）を−78℃で更に加え、反応混合物
を30分間再度撹拌する。反応混合物を−30℃に加
温し、ｔ−ブタノール6.5ml（69.7ｍモル）を10
分間以内で滴下する。反応混合物を更に10分間−
30℃で撹拌し、次いでｔ−酪酸カリウム7.8ｇ
（69.7ｍモル）を一気に加える。今や黄色である
反応溶液を室温に加温し、1.5時間撹拌し、水１
に注ぐ。水相を分別漏斗で除去し、エーテル
200mlで４回振とうする。有機相を合し、これを
硫酸ナトリウムで乾燥し、別し、減圧下ロータ
リーエバポレータで濃縮して、標記化合物を得
る。これは中間精製することなく次の反応に直接
使用する。
実施例 ２Kg （2R，3R，5E）−２−ヒドロキシ−３−メチ
ル−５−ヘプテン−１−オール、フローチヤー
ト、式ａ〔Ｚ＝トランスCH3−CH＝CH−
CH2−〕 水40mlと1NのHCl40mlを（4R）−４−（ヘキサ
−2E−エン−5R−イル）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン6.5ｇ（35ｍモル）のテト
ラヒドロフラン300ml溶液に加え、反応混合物を
２日間室温で放置する。次いで反応混合物を飽和
重炭酸ナトリウム溶液の添加によつてPH６〜７に
調整し、ロータリーエボポレータでテトラヒドロ
フランを蒸発除去し、ジオール類存在試験を行つ
たときに陰性反応するまで水相を塩化メチレンで
抽出する。有機相を合し、これを硫酸ナトリウム
で乾燥し、過し、ロータリーエバポレータで濃
縮し、溶離剤として10％メタノール性塩化メチレ
ンを使用し、シリカゲル60の500ｇを通じて過
し、標記化合物を無色油状物として得る。〔α〕22 D
＝−5.7°（ｃ＝1.0、クロロホルム中）、トランス二
重結合の特徴である970cm-1で強いIR吸収を示
す。
実施例 2l （2R，3R，5E）−２−〔（１−エトキシエチル）
−１〕オキシ−３−メチル−５−ヘプテン−１
−オール、フローチヤート、式ｂ〔Ｚ＝ト
ランスCH3−CH＝CH−CH2−、X3＝C2H5O
−CH（CH3）−〕 塩化ベンゾイル6.81ml（58.62ｍモル）を０℃
に予冷した（2R，3R，5E）−２−ヒドロキシ−
３−メチル−５−ヘプテン−１−オール0.9ｇ
（55.8ｍモル）のピリジン90ml溶液に10分間にわ
たつて加える。反応混合物を40分間室温で撹拌
し、塩化メチレン600mlで希釈し、硫酸第一銅200
mlで３回洗う。水相を塩化メレン200mlで抽出し、
有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、蒸発し、溶離剤として１％メタノール性塩化
メチレンを使用し、シリカゲル60の500ｇでクロ
マトグラフイーに付す。得られる（（2R，3R，
5E）−１−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３
−メチル−５−ヘプテンを塩化メチレン200mlに
溶解する。エチルビニルエーテル14.4ｇと触媒量
のトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物を３日間
室温で撹拌する。得られる溶液を溶離剤として１
％メタノール性塩化メチレンを使用して塩基性
Alox（活性度）800ｇでクロマトグラフイーに
付し、得られる（2R，3R，5E）−２−〔（１−エ
トキシエチル）−１〕オキシ−１−ベンゾイルオ
キシ−３−メチル−５−ヘプテンをエタノール
150mlに溶解する。次いで10Nの水酸化カリウム
溶液30mlを加え、反応混合物を90分間室温で撹拌
する。得られる溶液を塩化メチレン１で希釈
し、水400mlで洗い、水相を塩化メチレン400mlで
抽出する。有機相を合し、これを硫酸ナトリウム
で乾燥し、過し、蒸発して、標記化合物を無色
油状物として得る。これは精製することなく次の
反応に使用する。
実施例 2m′ （2R，3R，5E）−２−〔（１−エトキシエチル）
−１〕オキシ−３−メチル−５−ヘプテン−１
−オルデヒド、フローチヤタート、式ｂ
〔Ｚ＝トランスCH3−CH＝CH−CH2−、X3＝
C2H5O−CH（CH3）−〕 ジメチルスルホキシド／ベンゼン（１：１）
120mlに溶解した（2R，3R，5E）−２−〔（１−エ
トキシエチル）−１〕オキシ−３−メチル−５−
ヘプテン−１−オール6.3ｇ（21.3ｍモル）を２
時間室温でトリフルオロ酢酸0.8ml（10.65ｍモ
ル）とジシクロヘキシルカルボジイミド18.5ｇ
（89.97ｍモル）と共に撹拌する。得られる懸濁液
を吸引過器で過し、液をエーテル500mlに
取り、水250mlで洗う。水相をエーテル300mlで抽
出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、蒸発する。残渣を溶離剤として0.5％メタノ
ール性塩化メチレンを使用してシリカゲル60でク
ロマトグラフイーに付して、標記化合物を無色油
状物として得る。
実施例 2l′ （2R，3R，5E）−２−ヒドロキシ−３−メチ
ル−５−ヘプテン−１−アルデヒド、フローチ
ヤート、式ａ〔Ｚ＝トランクスCH3−CH＝
CH−CH2−〕 1NのHCI1.0mlを（2R，3R，5E）−２−〔（１−
エトキシエチル）−１〕オキシ−３−メチル−５
−ヘプテン−１−アルデヒド1.7ｇ（7.9ｍモル）
のテトラヒドロフラン20ml溶液に加え、反応混合
物を1.5時間室温で放置する。得られる溶液を水
100mlと塩化メチレン200mlで振とうし、有機相を
分別し、再度水100mlで洗う。水相を塩化メチレ
ン200mlで抽出し、有機相を合し、これを硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、蒸発して、標記化合
物を無色油状物として得る。生成物は次の反応に
直ちに使用する。
実施例 2n （1RS，2R，3R，5E）−１−シアノ−２−ヒ
ドロキシ−３−メチル−１−メチルアミノ−５
−ヘプテン、フローチヤート、式ａ〔Ｚ＝
トランクスHC3−CH＝CH−CH2−、R1＝
CH3〕 KCN0.52ｇ（7.9ｍモル）とメチルアミン塩酸
塩0.54ｇ（7.9ｍモル）をメタノール50mlに溶解
した（2R，3R，5E）−２−ヒドロキシ−３−メ
チル−５−ヘプテン−１−アルデヒド1.1ｇ（7.7
ｍモル）に撹拌しながら20℃に加える。水7.5ml
添加後反応混合物を更に２時間室温で撹拌し次い
で最大40℃の水浴温度でロータリーエバポレータ
で0.5容に濃縮する。得られる溶液を塩化メチレ
ン300mlと水200mlで振とうし、分別有機相を更に
水100mlで振とうする。水相を塩化メチレン２×
100mlを使用して交互に抽出し、塩化メチレンフ
ラクシヨンを最初の有機抽出液と合し、全体を硫
酸ナトリウムで乾燥し、G3フリツトを通じて
過し、蒸発して、標記化合物をジアステレオマー
混合物として得る。これは更に精製することなく
直接使用する。
実施例 2n′ （1RS，2R，3R，5E）−２−〔（１−エトキシ
エチル）−１〕オキシ−１−シアノ−３−メイ
ル−４−メチルアミノ−５−ヘプテン、フロー
チヤート、式ｂ〔Ｚ＝トランスHC3−CH＝
CH−CH2−、X3＝C2H5O−CH（CH3）−、R1
＝CH3〕 KCN33.1mg（4.81ｍモル）とメチルアミン塩酸
塩322ｇ（4.76ｍモル）を（2R，3R，5E）−２−
〔（１−エトキシエチル）−１〕オキシ−３−メチ
ル−５−ヘプテン−１−アルデヒド1.0ｇ（4.67
ｍモル）のメタノール40ml溶液に加える。水６ml
添加後反応混合物を２時間室温で撹拌し、20mlに
蒸発し、残渣を塩化メチレン200mlと水500mlで振
とうする、水相を塩化メチレン50mlで抽出し、有
機相を合し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、蒸発し、標記化合物をジアステレオマー混
合物として得る。これは更に精製することなく直
接使用する。
実施例 2l″ （1RS，2R，3R，5E）−１−シアノ−２−ヒ
ドロキシ３−メチル−１−メチルアミノ−５−
ヘプテン、フローチヤート、式ａ〔R1＝
CH3〕 ジオキサン20mlに溶解した（1RS，2R，3R，
5E）−２−〔（１−エトキシエチル）−１〕オキシ
−１−シアノ−３−メイル−４−メチルアミノ−
５−ヘプテン1.7ｇ（6.7ｍモル）を20時間室温で
窒素雰囲気下2NのH2SO43mlと共に撹拌する。次
いで反応混合物を水100mlに注ぎ、塩化メチレン
200mlで抽出する。水相を1NのNaOH6mlの添加
によつてアルカリ性にし、塩化メチレン200mlで
２回振とうし、硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、蒸発して、標記化合物を得る。これは更に精
製することなく次の反応に使用する。
実施例 2o （4R，5RS）−５−シアノ−４−（ヘキサ−2E
−エン−5R−イル）−１−メチル−２−オキソ
オ−オキサゾリン、フローチヤート、式
〔Ｚ＝トランスHC3−CH＝CH−CH2−、（X2
＋X3）＝＞Ｃ＝Ｏ、R1＝CH3〕 カルボニルジイミダゾール840mg（5.2ｍモル）
を（1RS，2R，3R，5E）−１−シアノ−３−メ
チル−１−メチルアミノ−２−ヒドロキシ−５−
フプテン（実施例2nと2l″参照）630mg（3.46ｍモ
ル）の塩化メチレン30ml溶液に加え、反応混合物
を一夜室温で撹拌する。得られる溶液を塩化メチ
レン100mlで希釈し、水50mlで振とうする。水相
を塩化メチレン100mlで抽出し、有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、蒸発する、残渣を溶
離剤として１％メタノール性塩化メチレンを使用
してシリカゲル60の110ｇでクロマトグラフイー
に付して、標記化合物をジアステレオマー混合物
として得る。
実施例 2p′ （4R，5S）−４−（ヘキサ−2E−エン−5R−イ
ル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン
−５−カルボン酸エチルエステル、フローチヤ
ート、式a1〔（X2＋X3）＝＞Ｃ＝Ｏ、R1＝
CH3、R2＝C2H5−〕 KOH800mg（２モル当量）を（4R，5RS）−５
−シアノ−４−（ヘキサ−2E−エン−5R−イル）
−１−メチル−２−オキソオ−オキサゾリン、
600mg（2.88ｍモル）の95％エタノール溶液に加
え、混合物を６時間室温で撹拌する。得られる懸
濁液を塩化メチレン300mlと水100mlで振とうし、
水相を塩化メチレン100mlで抽出する、有機相を
合し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、
蒸発する。残渣を95％エタノール58mlに溶解し、
1NのHCl2.9mlと共に1.5時間室温で撹拌する。得
られる溶液のPHを1N重炭酸ナトリウムの添加に
よつて７に調整し、塩化メチレンで抽出する、有
機相を合し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、蒸発して、標記化合物を得る。〔α〕22 D＝＋
29.5（ｃ＝1.0、クロロホルム中）。
実施例 2q （4R，5S）−４−（2R−ヘキシル）−１−メチ
ル−２−オキソ−オキサゾリン−５−カルボン
酸エチルエステル、フローチヤート、式a 3
〔（X2＋X3）＝＞Ｃ＝Ｏ、R1＝CH3、R2＝C2H5〕 10％パラジウム／木炭23mgを窒素雰囲気下
（4R，5S）−４−（ヘキサ−2E−エン−5R−イル）
−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−５−
カルボン酸エチルエステル／木炭23mgを窒素雰囲
気下（4R，5S）−４−（ヘキサ−2E−エン−5R−
イル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン
−５−カルボン酸エチルエステル210mg（0.82ｍ
モル）の無水エタノール10ml溶液に加える。水素
雰囲気下反応時間３時間で水素化を行う。得られ
る溶液をタルクを通じて過し、蒸発し、溶離剤
として２％メタノール性塩化メチレンを使用して
シリカゲル60の60ｇでクロマトグラフイーに付し
て、標記化合物を無色油状物として得る。〔α〕22 D
＝＋32.5°（ｃ＝0.93、クロロホルム中）。
実施例 2r.1 （4R，5S）−４−（ヘキサ−2E−エン−5R−イ
ル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン
−５−カルボン酸、フローチヤート、式b1
〔（X2＋X3）＝＞Ｃ＝Ｏ、R1＝CH3〕 実施例2p′に従つて得られる（4R，5S）−４−
（ヘキサ−2E−エン−5R−イル）−１−メチル−
２−オキソ−オキサゾリン−５−カルボン酸エチ
ルエステルをジオキサン18mlに溶解し、１時間室
温で0.1NのNaOH50mlと共に撹拌する。得られ
る溶液を1NのHClの添加によつてPH２に調整し、
塩化メチレン30mlで２回抽出する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、過し、蒸発し、得られる
残渣をエーテルから再結晶して、標記化合物を純
粋なエナンチオマー体で得る。m.p.81〜82℃、
〔α〕22 D＝＋33.5°（ｃ＝1.0、クロロホルム中）。
実施例 2r.2 （4R，5S）−４−（2R−ヘキシル）−１−メチ
ル−２−オキソ−オキサゾリン−５−カルボン
酸、フローチヤート、式b 2〔（X2＋X3）＝＞
Ｃ＝Ｏ、R1＝CH3〕 0.1NのNaOH17mlを（4R，5S）−４−（2R−ヘ
キシル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリ
ン−５−カルボン酸エチルエステル130mg（0.50
ｍモル）のジオキサン７ml溶液に加え、反応混合
物を１時間室温で撹拌する。得られる溶液を塩化
メチレン150mlで希釈し、1NのCHl添加によつて
PH２に調整し、水相を塩化メチレン100mlで抽出
する。有機相を合し、これを硫酸ナトリウムで乾
燥し、過し、蒸発する。エーテルから再結晶し
て標記化合物を得る。m.p.109℃。
実施例 ３ 実施例２と同様にし、相当する（4R，5S）−異
性体（実施例2a参照）に代えて（4R，5S）−４，
５−ジヒドロキシメチル−２−フエニル−１，３
−ジオキソランから出発し、次のものを得る。
(a1) 工程p′で、（4R，5S）−４−（ヘキサ−2E−
エン−5S−イル）−１−メチル−２−オキソ−
オキサゾリン−５−カルボン酸エチルエステ
ル、〔α〕22 D＝−29.5°（ｃ＝1.0、クロロホルム
中）。
(b1) 工程q′で、（4R，5S）−４−（2S−ヘキシ
ル）−１−メチル−２−イキソ−オキサゾリ−
５−カルボン酸エチルエステル、〔α〕22 D＝−
32.5°（ｃ＝0.93、クロロホルム中）。
(a2) 工程ｒで、（4R，5S）−４−（ヘキサ−2E−
エン−5S−イル）−１−メチル−２−オキサ−
オキザゾリン−５−カルボン酸、〔α〕22 D＝−
33.5°（ｃ＝1.0、水中）。
(b2) 工程r′で、（4R，5S）−４−（2S−ヘキシル）
−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリ−５−
カルボン酸、m.p.110℃。
従つて、 (a3) （2R，3S，4S，6E）−３−ヒドロキシ−４
−メチル−２−メチルアミノ−オクト−６−エ
ン酸、m.p.240〜241℃、〔α〕22 D＝−13.0°（ｃ＝
0.46、水中）。
(b3) （2R，3S，4S）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−２−メチルアミノ−オクタン酸、m.
p.249℃、〔α〕22 D＝−17°（ｃ＝0.44、水中）。
実施例 ４ 工程ｎまたはn′でメチルアミン塩酸塩の代わり
に塩化アンモニウムを用いる以外は実施例２およ
び実施例３と同様にして、次のものを得る。
工程p′で、 (a1) （4R，5S）−４−（ヘキサ−2E−エン−5R
−イル）−２−オキソ−オキザゾリン−５−カ
ルボン酸エチルエスエル。
(b1) （4R，5R）−４−（ヘキサ−2E−エン−5S
−イル）−２−オキソ−オキサゾリン−５−カ
ルボン酸エチルエステル。
工程ｒで、 (a2) （4R，5S）−４−（ヘキサ−2E−エン−5S
−イル）−２−オキソ−オキザゾリン−５−カ
ルボン酸。
(b2) （4S，5R）−４−（ヘキサ−2E−エン−5S
−イル）−２−オキソ−オキサゾリン−５−カ
ルボン酸。
従つて、 (a3) （2S，3R，4R，6E）−３−ヒドロキシ−
４−メチル−２−アミノ−オクト−６−エン
酸、m.p.188〜192℃、〔α〕20 D＝−22.6°（ｃ＝
0.265、0.1NのHCl中）。
(b3) （2R，3S，4S，6E）−３−ヒドロキシ−４
−メチル−２−アミノ−オクト−６−エン酸、
m.p.189〜191℃、〔α〕20 D＝22.6°（ｃ＝0.265、
0.1NのHCl中）。
実施例 ５ （2S，3R，4R，6Z）−３−ヒドロキシ−４−
メチル−２−メチルアミノ−オクト−６−エン
酸の合成 上記と同一化合物を実施例２と同様にし、下記
工程5j、5rおよび５を実施例2j、2rおよび2.1とそ
れぞれ置換して製造する。
5j：（4R）−４−（ヘキサ−2Z−エン−5R−イル）
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン： フエニル−リチウム40mlを室温で撹拌しながら
12分間で臭化トリフエニルホスホニウム30.0ｇの
無水テトラヒドロフラン270mlとジエチルエーテ
ル70ml懸濁液に加える。このとき温度は27℃に上
昇する。得られる赤色着色懸濁液を1.5時間室温
で撹拌し、次いで（3R）−３−〔4R−（２，２−
ジメチル）−１，３−ジオキソラニル〕−ブチルア
ルデヒド6.92ｇ（40.2ｍモル）のジメチルエーテ
ル130ml溶液を室温で加える。そうすると反応媒
体の色は赤色からオレンジ色に変化する。更に５
時間室温で撹拌後、反応混合物を水1000mlに注
ぎ、塩化メチレン750mlで２回抽出する。有機相
を合し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、ガラス
フリツトを通じて過し、低減圧下蒸発する。得
られる沈殿物を過除去し、濃縮溶液を溶離剤と
して１％メタノール性塩化メチレンを使用してシ
リカゲル60の250ｇでクロマトグラフイーに付し
て、標記化合物を得る。これはシス二重結合の特
徴である970cm-1で低IR吸収を示す。
5r：（4R，5S）−４−（ヘキサ−2Z−エン−5R−
イル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリ
ン−５−カルボン酸： （4R，5S）−４−（ヘキサ−2Z−エン−5R−イ
ル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−
５−カルボン酸エチルエステル185ｇ（0.81ｍモ
ル）をジオキサン９ml中の0.1NのNaOH25mlに
加え、反応混合物を２時間室温で撹拌する。反応
精製物を水100mlに注ぎ、1NのHClの添加によつ
てPH２に調整する。酸性水相を塩化メチレン150
mlで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、蒸発して、標記化合物を得る。
５：（2S，3R，4R，6Z）−３−ヒドロキシ−４−
メチル−２−メチルアミノ−オクト−６−エン
酸： （4R，5S）−４−（ヘキサ−2Z−エン−5R−イ
ル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−
５−カルボン酸67mg（0.3ｍモル）を70℃で８時
間2NのKOH2.0ml中で加熱する。得られる反応
混合物を冷却し、1NのHClの添加によつてPH６
に調整し、ジクロロメタン50mlで２回抽出して、
非反応出発物質を回収する。水溶液をロータリー
エバポレータで蒸発乾固し、結晶残渣をメタノー
ル50mlに取る。非溶解部分を過して除去し、メ
タノール性溶液を10mlに濃縮し、溶離剤としてメ
タノールを使用してSephadex LH20の40ｇでク
ロマトグラフイーに付す。溶離液を８mlフラクシ
ヨンで収集し、1NのHCl3滴の添加によつてフラ
クシヨン９から15を通じて結晶化して（PH５）、
標記化合物を回収する。m.p.228〜233℃、〔α〕22 D
＝＋8°（ｃ＝0.38、水中）。
実施例 ６ 実施例５と同様にし、実施例2aの対応する
（4S，5S）−異性体に代えて（4R，5R）−４，５
−ジヒドロキシメチル−２−フエニル−１，３−
ジオキソランから出発し、次のもを得る。
(a1) （4S，5R）−４−（ヘキサ−2Z−エン−5S
−イル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾ
リン−５−カルボン酸エチルエステル。
(a2) （4S，5R）−４−（ヘキサ−2Z−エン−5S
−イル）−１−メチル−２−オキソ−オキサゾ
リン−５−カルボン酸。
(a3) （2R，3S，4S，6Z）−３−ヒドロキシ−４
−メチル−２−メチルアミノ−オクト−６−エ
ン酸、〔α〕22 D＝−8°（ｃ＝0.42、水中）。
実施例 ７ （4R，5S）−４−（ヘキサ−2E−エン−5R−イ
ル）−１，２，２−トリメチル−オキサゾリン
−５−カルボン酸の製造〔式、X1＝OH、
（X2＋X3）＝＞Ｃ（CH3）2、R1＝CH3、−ｘ−ｙ
−＝トランス−CH＝CH−〕 無水アセトン80mlに懸濁した（2S，3R，4R，
6E）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチル
アミノ−オクト−６−エン酸201mg（１ｍモル）
を透明溶液が得られるまで48時間加熱還流する。
アセトンを減圧下完全に蒸発し、残留オイルを塩
化メチレン100mlに取り、水30mlで洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、室温で蒸発する。得られる標
記化合物は更に精製することなく合成目的、例え
ばペプチド合成に直接使用することができる。
実施例 ８ （2S，3R，4R，6E）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオ
キシ−カルボニル）−メチルアミノ−３−ヒド
ロキシ−４−メチル−オクト−６−エン酸の製
造〔式、X1＝OH、X2＝（CH3）3−CO−、X3
＝Ｈ、R1＝CH3、−ｘ−ｙ−＝トランス−CH
＝Ｃ−〕 （2S，3R，4R，6E）−３−ヒドロキシ−４−
メチル−２−メチルアミノ−オクト−６−エン酸
201mg（１ｍモル）を1NのNaOH2.2mlとビス−
（ｔ−ブチル）−ジカーボネート0.33ｇ（1.5ｍモ
ル）を含むジオキサン65mlとから成る溶液に溶解
し、反応混合物を２日間室温で撹拌する。得られ
る溶液を塩化メチレン200mlに取り、水相を2Nの
H2SO4添加によつてPH３に調整し、抽出する有
機相を水30mlで２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、蒸発する。得られる無色オイルを溶
離剤として２％メタノール性塩化メチレンを使用
してシリカゲル60の15ｇでクロマトグラフイーに
付して、標記化合物を得る。
〔α〕22 D＝＋7.2°（±2°）（ｃ＝1.0、クロロホル
ム
中）。この化合物は合成目的、例えばペプチド合
成に直接使用することができる。
実施例 ９ 実施例７および８と同様に、出発物質として対
応する（2R，3S，4S）オクテン酸異性体から出
発し、次のもを得る。
(a1) （4S，5R）−４−（ヘキサ−2E−エン−5S
−イル）−１，２，２−トリメチル−オキサゾ
リン−５−カルボン酸。
(a2) （2R，3S，4S，6E）−２−（Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシ−カルボニル）メチルアミノ−３−ヒ
ドロキシ−４−メチル−オクト−６−エン酸、
回転〔α〕22 D＝−7.2°（±2°）（ｃ＝1.0、クロロホ
ルム中）。
実施例 10 （2S，3R，4R，6E）−および（2R，3S，4S，
6E）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−アミノ
−オクト−６−エン酸から出発する以外は実施例
７および実施例８と同様にし、次のものを得る。
(a) （2S，3R，4R，6E）−２−（Ｎ−ｔ−ブチル
オキシ−カルボニル）−アミノ−３−ヒドロキ
シ−４−メチル−オクト−６−エン酸、回転
〔α〕20 D＝＋2.2°（ｃ＝1.0、クロロホルム中）。
(b) （2R，3S，4S，6E）−２−（Ｎ−ｔ−ブチル
オキシ−カルボニル）−アミノ−３−ヒドロキ
シ−４−メチル−オクト−６−エン酸、回転
〔α〕20 D＝＋2.2°（ｃ＝1.0、クロロホルム中）。
以上説明したことから明らかなように、本発明
化合物（）はサイクロスポリン類の合成中間体
として有用なものであり、その中の各官能基を適
宜に遊離形、保護形または活性形とし、自体常套
のペプチド合成法により、所望サイクロスポリン
類を工業的有利に製造することができる。官能基
を遊離形、保護形または活性形のいずれにすべき
かは、採用する反応の種類や条件に応じて当業者
が容易に決定することができる。したがつて、本
発明化合物（）をサイクロスポリン類の合成中
間体として使用する限りにおいは、その中の各官
能基が遊離形、保護形または活性形のいずれであ
つても均等物と見做けされるべきであり、当然に
本発明の技術的範囲に属するものと理解されなけ
ればならない。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、R1は水素またはメチルであり、−ｘ−ｙ
    −は−CH2−CH2−または−CH＝CH−であり、
    ２−、３−および４−位はそれぞれＳ，Ｒおよび
    ＲまたはＲ，ＳおよびＳ配位をとる。〕で表され
    る化合物。 ２ R1および−ｘ−ｙ−が特許請求の範囲第１
    項記載の意味をもつが、但しR1がメチル、−ｘ−
    ｙ−が−CH2−CH2−または−CH＝CH−である
    とき、２−、３−および４−位がそれぞれＲ，Ｓ
    およびＳ配位である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ３ 次の群から選択された特許請求の範囲第１項
    記載の化合物： （2S，3R，4R，6E）−３−ヒドロキシ−４−
    メチル−２−メチルアミノオクト−６−エン酸、 （2R，3S，4S，6E）−３−ヒドロキシ−４−
    メチル−２−メチルアミノオクト−６−エン酸、 （2S，3R，4R，6Z）−３−ヒドロキシ−４−
    メチル−２−メチルアミノオクト−６−エン酸、 （2R，3S，4S，6Z）−３−ヒドロキシ−４−
    メチル−２−メチルアミノオクト−６−エン酸、 （2S，3R，4R）−３−ヒドロキシ−４−メチ
    ル−２−メチルアミノオクタン酸、 （2R，3S，4S）−３−ヒドロキシ−４−メチル
    −２−メチルアミノオクタン酸、 （2S，3R，4R，6E）−３−ヒドロキシ−４−
    メチル−２−アミノオクト−６−エン酸、 （2R，3S，4S，6E）−３−ヒドロキシ−４−
    メチル−２−アミノオクト−６−エン酸。
JP1122689A 1980-02-14 1989-05-15 サイクロスポリン類の全合成および中間体 Granted JPH02137A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1223/80 1980-02-14
CH122380 1980-02-14

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2077981A Division JPS56128725A (en) 1980-02-14 1981-02-14 Full synthesization of cyclosporin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02137A JPH02137A (ja) 1990-01-05
JPH0478629B2 true JPH0478629B2 (ja) 1992-12-11

Family

ID=4205368

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2077981A Granted JPS56128725A (en) 1980-02-14 1981-02-14 Full synthesization of cyclosporin
JP1122689A Granted JPH02137A (ja) 1980-02-14 1989-05-15 サイクロスポリン類の全合成および中間体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2077981A Granted JPS56128725A (en) 1980-02-14 1981-02-14 Full synthesization of cyclosporin

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4554351A (ja)
EP (3) EP0098456B1 (ja)
JP (2) JPS56128725A (ja)
AT (1) ATE43335T1 (ja)
AU (2) AU548156B2 (ja)
DE (1) DE3167014D1 (ja)
IE (1) IE54936B1 (ja)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
US4727018A (en) * 1984-05-18 1988-02-23 Eichner Ronald D Immunoregulation of transplantable tissue
AU589917B2 (en) * 1984-10-04 1989-10-26 Novartis Ag Monoclonal antibodies to cyclosporins
US4633025A (en) * 1985-04-15 1986-12-30 Miles Laboratories, Inc. Method for preparing (+)R-2-methyl-hexane-1,2-diol
US4798823A (en) * 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
EP0296122B1 (en) * 1987-06-17 1993-09-29 Sandoz Ag Cyclosporins and their use as pharmaceuticals
GB8717300D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Nat Res Dev Cyclosporins
EP0391909B1 (en) * 1987-09-03 1994-08-17 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ocular cyclosporin composition
US4839342A (en) * 1987-09-03 1989-06-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin
US5089390A (en) * 1987-09-04 1992-02-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-methyl-4-hexene- and 2-methyl-4-heptene-1,2-diol derivatives
GB8729153D0 (en) * 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
GB2217319A (en) * 1988-04-19 1989-10-25 Synpharm Ltd Racemic and optically active fatty amino acids, their homo- abd hetero-oligomers and conjugates, the process of their production, their pharmaceutical composi
US4996193A (en) * 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
US5540931A (en) * 1989-03-03 1996-07-30 Charles W. Hewitt Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants
GB8916901D0 (en) 1989-07-24 1989-09-06 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
HU213553B (en) * 1992-05-25 1997-07-28 Biogal Gyogyszergyar Process for isolating of cyclosporin-a
US5709797A (en) * 1996-06-05 1998-01-20 Poli Industria Chimica S.P.A. Method of isolating cyclosporins
CN1130373C (zh) * 1996-09-13 2003-12-10 诺瓦蒂斯有限公司 [3'－脱氧－3'－氧代－MeBmt]'环孢菌素制备方法
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
DK0991660T3 (da) 1997-10-08 2006-02-13 Isotechnika Inc Deuterede og udeuterede cyclosporinanaloger og deres anvendelse som immunmodulerende midler
USRE40987E1 (en) 1998-07-01 2009-11-17 Debiopharm S.A. Cyclosporin with improved activity profile
US7026290B1 (en) 1998-12-30 2006-04-11 Dexcel Ltd. Dispersible concentrate for the delivery of cyclosprin
AU2125300A (en) * 1999-02-05 2000-08-25 Debiopharm S.A. Cyclosporin derivatives and method for the production of said derivatives
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US6784156B2 (en) 2001-03-05 2004-08-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporins for the treatment of respiratory diseases
ES2306766T3 (es) * 2001-03-08 2008-11-16 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Antagonistas de somatostatina.
CN1507451A (zh) * 2001-04-20 2004-06-23 �±Ȱ·�ķ�ɷ����޹�˾ 可用作前体药物的修饰环孢菌素及其应用
US6809077B2 (en) * 2001-10-12 2004-10-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogs for the treatment of autoimmune diseases
US20030087813A1 (en) * 2001-10-12 2003-05-08 Or Yat Sun Cyclosporin analogs for the treatment of lung diseases
KR100982466B1 (ko) 2001-10-19 2010-09-16 이소테크니카 인코포레이티드 시클로스포린 유사체의 합성
US7012065B2 (en) * 2003-02-07 2006-03-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporins for the treatment of immune disorders
WO2004082629A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Albany Molecular Research, Inc. Novel cyclosporins
US20040266669A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-30 Wu Frank X. H. Cyclosporin derivatives for the treatment of immune disorders
EP1809656A4 (en) 2004-09-29 2009-03-25 Amr Technology Inc CYCLOSPORINAL KINANALOGA AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
EP1804823A4 (en) * 2004-09-29 2010-06-09 Amr Technology Inc NEW CYCLOSPORIN ANALOGUE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
WO2006041631A2 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents
US7696165B2 (en) 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US7696166B2 (en) 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US20080206287A1 (en) * 2006-09-18 2008-08-28 Reed John C Use of cyclosporin A to sensitize resistant cancer cells to death receptor ligands
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
RU2492181C2 (ru) 2009-01-30 2013-09-10 Энанта Фармасьютикалс, Инк. Аналоги циклоспорина для предупреждения или лечения инфекции гепатита с
US8481483B2 (en) 2009-02-19 2013-07-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8349312B2 (en) 2009-07-09 2013-01-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Proline substituted cyclosporin analogues
US8685917B2 (en) 2009-07-09 2014-04-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8367053B2 (en) 2009-07-09 2013-02-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
PT2651965T (pt) 2010-12-15 2019-01-28 Contravir Pharmaceuticals Inc Moléculas analógas de ciclosporinas modificadas ao nivel dos aminoácidos 1 e 3
WO2012145426A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods to treat cancer using cyclosporine and cyclosporine derivatives
US8906853B2 (en) 2012-11-28 2014-12-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. [N-Me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues for treatment and prevention of hepatitis C infection
WO2015031381A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c
CN104513179B (zh) * 2013-09-27 2018-08-07 王喆明 一种环肽化合物的制备方法
US9282688B2 (en) 2014-04-25 2016-03-15 Deere & Company Residue monitoring and residue-based control
US9669095B2 (en) 2014-11-03 2017-06-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection
CN107365352A (zh) * 2017-07-26 2017-11-21 河南师范大学 一种新型含9‑腺嘌呤丙氨酸的三肽化合物及其制备方法和应用
CN109912696A (zh) * 2017-12-12 2019-06-21 深圳先进技术研究院 一种环孢菌素a及其类似物的液相合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2011917A1 (en) * 1970-03-13 1971-09-30 Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen Serine deriv prepn from isocyanoacetatesand carbonyl cpds
DE2463138C2 (de) * 1973-12-06 1984-07-05 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Das Antibiotikum Cyclosporin B (S 7481/F-2), seine Herstellung und Verwendung
CH614931A5 (ja) * 1975-11-04 1979-12-28 Sandoz Ag
US4210581A (en) * 1975-11-04 1980-07-01 Sandoz Ltd. Organic compounds
US4117118A (en) * 1976-04-09 1978-09-26 Sandoz Ltd. Organic compounds
DE2819094A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
SE448386B (sv) * 1978-10-18 1987-02-16 Sandoz Ag Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem
US4396542A (en) * 1980-02-14 1983-08-02 Sandoz Ltd. Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production

Also Published As

Publication number Publication date
EP0098457B1 (en) 1987-08-05
IE54936B1 (en) 1990-03-28
JPH02137A (ja) 1990-01-05
AU548156B2 (en) 1985-11-28
EP0098457A3 (en) 1984-11-28
EP0034567A3 (en) 1981-12-30
EP0034567B1 (en) 1984-11-07
IE810285L (en) 1981-08-14
JPH0323560B2 (ja) 1991-03-29
AU591455B2 (en) 1989-12-07
DE3167014D1 (en) 1984-12-13
EP0098456A3 (en) 1987-01-28
AU4361085A (en) 1985-11-14
US4554351A (en) 1985-11-19
EP0098456B1 (en) 1989-05-24
AU6729781A (en) 1981-08-20
JPS56128725A (en) 1981-10-08
EP0098456A2 (en) 1984-01-18
EP0034567A2 (en) 1981-08-26
EP0098457A2 (en) 1984-01-18
ATE43335T1 (de) 1989-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0478629B2 (ja)
US4396542A (en) Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production
JP3469580B2 (ja) 新規なペプチド誘導体
HU207101B (en) Process for stereospecific producing of tert.butoxycarbonyl aminoalkynic acid and gamma-valerolactone derivatives
US5672681A (en) Conformationally restricted mimetics of gamma turns and peptides containing the same
CA1258948A (en) Hydroxy substituted peptide compounds
US5554725A (en) Synthesis of dolastatin 15
CN104470891B (zh) 用于合成鹅膏毒素结构单元及鹅膏毒素的方法
Wenger Synthesis of cyclosporine. I. Synthesis of enantiomerically pure (2S, 3R, 4R, 6E)‐3‐hydroxy‐4‐methyl‐2‐methylamino‐6‐octenoic acid starting from tartaric acid
AU679460B2 (en) Conformationally restricted mimetics of reverse turns and peptides containing the same
WO2002048157A2 (en) Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
EP0618223A2 (en) Peptides inhibiting interleukin 1-bêta release useful as antiinflammatory agents
KR20210121181A (ko) 펩타이드 화합물의 제조 방법, 보호기 형성용 시약, 및 방향족 복소환 화합물
JPH02221294A (ja) ペプチド合成法
EP0270234A2 (en) Renin inhibitors
CN114456101A (zh) 用于合成pf-07321332的关键中间体的合成方法
JPH06501681A (ja) レトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤
AU593896B2 (en) Novel renin-inhibiting peptides having a dihydroxyethylene isostere transition state insert
EP0581429B1 (en) Process for synthesizing cyclic depsipeptides
ES2325266T3 (es) Sintesis de prostaglandina.
CA2001265C (en) Analogs of peptidase substrates
D'Aniello et al. Stereoselective" ene" reaction of allylsilanes with amino aldehydes. An application to the synthesis of potential HIV-1 protease inhibitors
Duggan et al. Synthesis of 5/7-, 5/8-and 5/9-bicyclic lactam templates as constraints for external β-turns
Avula et al. Stereoselective Synthesis of Southern Fragment of Hantupeptin-A
CA1246550A (en) Amide derivatives