JPH047738B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はスルホキシド基を有する薬理学的活性
化合物の製造方法に関する。

チオエーテルをスルホキシドに酸化すると常に
ある程度の量の対応するスルホンを生じることが
知られている。スルホンの量は基質、使用反応
剤、酸化反応を実施する条件により変る。しかし
ながら人間に用いる医薬を作る場合、小量のスル
ホンといえども望ましからざる副生成で、分別結
晶をくり返してそれを除去することは大量の薬理
学的活性生成物（スルホキシド）の損失を併う。

次亜塩素酸塩が緩かなアルカリ性の条件でチオ
エーテルをスルホンに酸化することは知られてい
る（エーイーウツド等、ジヤーナル オブ ジ
アメリカンケミカルソサイエテイー50（1928）
1226〜８頁）。

今回アルカリ性媒体中次亜塩素酸塩を用いる容
易で実際的な安価な選択的方法によりチオエーテ
ルをスルホキシドに酸化しうることが見出され
た。

従つて本発明の目的はPH10以上で次亜塩素酸塩
を用いる酸化反応を実施することからなるチオエ
ーテルからスルホキシドへの酸化のための選択的
方法を提供することである。

本発明方法で好都合に製造せられる薬理学的活
性化合物にはエスプロキン、メゾリダジン、オク
スフエンダゾール、オプロマジン、ペルフエナジ
ンスルホキシド、スルフインピラゾン、スリンダ
ツク、スルホキシフエンおよびチクサノツクス
（メルクインデツクス1983年第10版；インデツク
ス ノミナム1982；USANアンドUSPデイクシ
ヨナリー オブ ドラツグ ネームズ，エム シ
ー グリフイス，ユナイテツド ステート フア
ルマコペイアル コンベンシヨン インコーポレ
ーテツド，ロツクビレ（米国）1981参照）があ
る。

ある種ペニシリンのスルホキシド誘導体はセフ
アロスポリン製造原料として有用である（ケミカ
ルレビユー76，133〜115（1976））。

本発明方法は特に選択的であるということ以外
に、過酸、パーオキシ化合物の如き一般に用いら
れている酸化剤の大部分のものより安価な酸化剤
の使用を可能とする。過酸化水素が競争しうる唯
一のものであるが、他の全てのパーオキシ化合物
と同様、場合によつては爆発性副反応を併う欠点
がある。

酸化さるべき基質が相互作用する他の官能基、
例えば相互作用により過酸を作るカルボキシル基
を有する場合特に問題となる。

カルボキシル基を有する化合物の例はスリンダ
ツクおよびチクサノツクスである。

本発明方法は適当な稀釈剤好ましくは水中で、
次亜塩素酸塩をチオエーテルに加え、あるいはそ
の逆に、0⁰〜40℃の温度で実施せられる。

チオエーテルと次亜塩素酸塩は１：１のモル比
で用いることが好ましい。次亜塩素酸ナトリウム
の如きアルカリ金属ヒポクロライドが本発明方法
に好適である。

本発明方法がPH10〜12で実施せられる際には、
次亜塩素酸塩をチオエーテルに徐々に加えること
が好ましく、またPH12より大ではチオエーテルを
次亜塩素酸塩に加えることができこの場合の添加
は迅速に行うこともできる。

アルカリ性媒体は水酸化ナトリウムあるいは水
酸化カリウムの水溶液あるいは炭酸ナトリウムあ
るいは炭酸カリウムの水溶液でありうる。次亜塩
素酸塩溶液の塩基度は酸化さるべき基質に応じ充
分である。

チオエーテルが水に難溶あるいは不溶の場合、
反応稀釈剤は水と、水混和性で次亜塩素酸塩に対
し不活性な有機溶媒との混合物でありうる。好適
な溶媒にはメタノール、エタノール、ジオキサン
が包含される。

またチオエーテルからスルホキシドへの酸化が
ジアルキルスルホキシド例えばジメチルスルホキ
シドの存在下に好適に実施せられることも見出さ
れた。

これはPH10〜12で反応を行わせる場合および／
または過剰の次亜塩素酸塩を用いる場合に特に有
用である。

使用せられるジアルキルスルホキシドの量はチ
オエーテル１モルに対し３〜20モルである。

チオエーテルの酸化で形成せられるスルホキシ
ドは常法で分離せられる。

本発明方法は非常に選択的であるため極めて好
都合である。

唯一の結果はチオエーテル基の対応するスルホ
キシドへの酸化である。

望ましからざるスルホンの生成は事実上回避せ
られる。また酸化さるべき化合物は炭素−炭素二
重結合あるいはカルボキシル基など本発明にかか
る酸化を阻害しない他の官能基（これらは異なつ
た反応条件下ならびにことなつた酸化剤ではエポ
キシドあるいはパーオキシ酸などの望ましからざ
る副生物を作る）を含みうる。

本発明方法は薬理学的活性化合物の製造に特に
有用である。というのはその場合高度の選択性が
要求されるし、また屡々こういつた薬理学的活性
化合物は各種の官能基を有するからである。

しかしながら本発明方法で他のスルホキシドを
作ることも本発明範囲に含まれるものである。

以下実施例により本発明を説明する。

実施例１〜５は式 で示されるスリンダツクとして知られる化合の製
法に係る。

スリンダツクを選んだのはそれが二重結合、カ
ルボキシル基などの各種官能基を有し、本発明方
法の高度の選択性を示すのに好都合だからであ
る。

酸化反応後、反応混合物を処理することにより
スリンダツクを高収率且つ高純度で得ることがで
きる。

実施例 １ ５−フルオロ−２−メチル−〔（４−メチルスル
フイニル）−フエニル〕メチレン−1H−インデ
ン−３−酢酸(1)の製法。

10ｇ（0.02937モル）の５−フルオロ−２−メ
チル−１−〔（４−メチルチオ）−フエニル〕−メチ
レン−1H−インデン−３−酢酸（）を水200ｇ
に懸濁させたものを、PH12〜13の液が得られるよ
うな割合の30％水酸化カリウム水溶液で処理し
た。

次に次亜塩素酸ナトリウム36.44ｇ（タイター
６％；0.02937モル）を室温で30分間撹拌し、次
いで10％塩酸60ｇ中に滴下した。沈澱物（化合物
）を過し、水洗し、60℃でオーブン中真空乾
燥し、生成物10.2ｇを得た。純度は99％以上であ
つた。

実施例 ２ 水（190ｇ）、ジメチルスルホキシド（10ｇ；
0.128モル）および化合物（10ｇ；0.02937モ
ル）からなる混合物に30％水酸化カリウム水溶液
11.79ｇを徐々に加えた。

こうして得られた溶液（PH13）に次亜塩素酸ナ
トリウム40.98ｇ（タイター5.49％；0.03022モル）
を滴下した。添加終了後、溶液を30分間撹拌し、
次いで10％塩酸60ｇ中に滴下した。沈澱物を過
し、水洗し、60℃で真空オーブンで乾燥させ、純
度99％以上の化合物10.2ｇを得た。

実施例 ３ 水（200ｇ）、炭酸カリウム（10ｇ；0.07235モ
ル）および化合物（10ｇ；0.02937モル）を混
合して得た溶液に次亜塩素酸ナトリウム（36.44
ｇ；タイター60％；0.02937モル）を室温で30分
以内に加えた。添加終了後、溶液を30分間撹拌
し、次に10％塩酸60ｇに滴下した。

得られた沈澱物を過し、水洗し、オーブン中
60℃真空で乾燥させ、純度99％以上の化合物10
ｇを得た。

実施例 ４ 水（190ｇ）、ジメチルスルホキシド（10ｇ；
0.128モル）、炭酸カリウム（10ｇ；0.07235モル）
および化合物（10ｇ；0.02937モル）を混合し
て得られる溶液を次亜塩素酸ナトリウム（24.27
ｇ；タイター10.81％；0.03524モル）と室温で30
分間かきまぜた。添加終了後、溶液を30分間撹拌
し、次に10％塩酸60ｇ中に滴下した。得られた沈
澱を過し、水洗し、60℃で真空オーブン中乾燥
させ、純度99％以上の化合物を10.26ｇ得た。

実施例 ５ 化合物10ｇ（0.02937モル）を、水酸化カリ
ウム4.65ｇ、次亜塩素酸ナトリウム36.44ｇ（タ
イター６％；0.02937モル）、水200ｇの溶液に室
温で10分以内に加えた。

得られた溶液を30分間撹拌し、次いで10％塩酸
60ｇに滴下した。

得られた沈澱を過し、水洗し、オーブン中60
℃真空で乾燥して純度99％以上の化合物を10.3
ｇ得た。

実施例 ６ メチルスルフイニルベンゼン（C₆H₅−SO−
CH₃）の製造。

メチル−フエニル−サルフアイド（6.2ｇ）を
水（２ml）およびジオキサン（98ml）にとかした
溶液に、20℃（外浴温）で撹拌下、次亜塩素酸ナ
トリウム（88.69ｇ、タイター4.19％；PH12.5）を
30分で加えた。

反応混合物をさらに20℃で20分間撹拌した。次
にジオキサンを減圧で蒸発させ、残渣を水（50
ml）で稀釈し、ジクロロメタン30mlづつで２回抽
出した。

抽出液を合わせ、水（30ml）で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥させた。

減圧で溶媒を蒸発させ純度99％以上の所望生成
物（６ｇ）を得た。

実施例 ７ ベンジル−フエニル−スルホキシドの製造。

ベンジルフエニルサルフアイド（0.5ｇ）をジ
オキサン（20ｇ）と水（2.5ｇ）にとかした溶液
に、20℃で撹拌下、次亜塩素酸ナトリウム（6.16
ｇ，タイター4.37％）を30分で加えた。

反応混合物を同温でさらに20分間撹拌し、次い
で実施例６に如く処理した。

純度99％以上の所望生成物（0.5ｇ）を得た。

実施例 ８ 実施例７記載の方法によりエチル−フエニル−
サルフアイド（0.5ｇ）がエチルスルフイニルベ
ンゼンに酸化された。（収率93％、純度99％以上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 対応するチオエーテルをPH10以上のアルカリ
   性媒体中0⁰〜40℃で次亜塩素酸塩で酸化すること
   を特徴とするスルホキシド基を有する化合物の製
   造方法。 ２ 製造さるべき化合物がエスプロキン、メゾリ
   ダジン、オクスフエンダゾール、オプロマジン、
   ペルフエナジンスルホキシド、スルフインピラゾ
   ン、スリンダツク、スルホキシフエンならびにチ
   クナノツクスからなる群より選ばれる特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ３ 反応がジアルキルスルホキシドの存在下に実
   施せられる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ チオエーテル１モルに対しジアルキルスルホ
   キシド３〜20モルが使用せられる特許請求の範囲
   第３項記載の方法。 ５ ジアルキルスルホキシドがジメチルスルホキ
   シドである特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 次亜塩素酸塩が次亜塩素酸ナトリウムである
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７ アルカリ性媒体が水酸化ナトリウムあるいは
   カリウムの水溶液あるいは炭酸ナトリウムあるい
   はカリウムの水溶液である特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ８ 反応媒体が水と混和性であるが次亜塩素酸性
   に対し不活性な有機溶媒と水との混合物からなる
   特許請求の範囲第１項記載の方法。