JPH0469398A - 新規ペプチド、その製造方法及び用途 - Google Patents
新規ペプチド、その製造方法及び用途Info
- Publication number
- JPH0469398A JPH0469398A JP2179842A JP17984290A JPH0469398A JP H0469398 A JPH0469398 A JP H0469398A JP 2179842 A JP2179842 A JP 2179842A JP 17984290 A JP17984290 A JP 17984290A JP H0469398 A JPH0469398 A JP H0469398A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- gly
- arg
- gln
- pro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 claims abstract 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 241000269851 Sarda sarda Species 0.000 claims description 4
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 N-protected amino Chemical group 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001125048 Sardina Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- JHHASXMVMHKBLP-UHFFFAOYSA-N Bennol Natural products C1CC(C2)(CO)C=CC32C(O)CC2C(C)(C)CCCC2(C)C31 JHHASXMVMHKBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000289763 Dasygaster padockina Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- KXUKTDGKLAOCQK-LSJOCFKGSA-N Ile-Val-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O KXUKTDGKLAOCQK-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- MYTOTTSMVMWVJN-STQMWFEESA-N Lys-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MYTOTTSMVMWVJN-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VGJBOZZPXZVBBI-UHFFFAOYSA-N O=C1C=CC(C=C2N=C(C=C3N=C(C=C4N=CC=C4)C=C3)C=C2)=N1 Chemical compound O=C1C=CC(C=C2N=C(C=C3N=C(C=C4N=CC=C4)C=C3)C=C2)=N1 VGJBOZZPXZVBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 101150021948 SAM2 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002315 pressor effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 102220342166 rs138070585 Human genes 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
ものてあり、アンギオテンシン変換酵素阻害剤等として
何用なペプチドに関する。
〕 アンギオテンシン変換酵素は、主として肺や血管内皮細
胞、腎近位尿細管に存在し、アノギオテンノノ1(As
p−へrg−Val−Tyr −11e−11is−P
ro−Phe−11is−Leu) に作用して、ア
ンギオテノンノIのC末端よりノペプチト(His9−
Leulo)を開裂遊離させ、強力な昇圧作用を有す
るアンキオテノノノ■を生成させる酵素である。また、
この酵素は生体内降圧物質であるプラノキニンを破壊し
不活化する作用も併存し、昇圧系に強力に関与している
。
ば、降圧に働き、臨床的には高血圧症の予防、治療に有
効であると考えられている。
、降圧活性が確認されて以来、種々のアンギオテンシン
変換酵素阻害物質の合成研究が盛んであり、又天然物か
らの取得も試みられているところである。
るいは食品原料から得られるので低毒性で安全性の高い
降圧剤となることか期待されるからである。
変換酵素阻害物質は極めてまれで、僅かにブラジル産や
日本産蛇毒より得られたテブロタイド(ノナペプチド5
Q20881)等や、ストレプトミセス属に属する放線
菌の代謝産物l583(特開昭58−177920号公
報)が知られているに過ぎない。また、天然物を酵素処
理して得られたアンギオテンシン変換酵素阻害物質とし
ては、牛乳カゼインをトリプトノンにより分解して得た
ペプチド類等が知られているが(特開昭58−1094
25号、同59−44323号、同59−44324号
、同61−36226号、同61−36227号)新規
な阻害物質の開発が望まれているところである。
用の少ないアノギオテンノン変換酵素阻害物質を鋭意探
索した結果、蛋白質特にアクチン、魚肉、カツオブシを
特定の酵素で加水分解した組成物中にアンギオテンシン
変換酵素阻害活性を有する物質の存在をつきとめ、該物
質かPro−Arg−His−Gln−Glyを骨格と
するペプチドであることを知見し、更に該物質は動物や
微生物の組織中に含有されるアクチン由来であることを
見出し本発明を完成した。
格とするペプチドは文献未載の新規なペプチドであり、
カツオブシやアクチン等の蛋白質をサーモライノンによ
って加水分解することによって製造され、実用にあたっ
ては組成物をそのまま用いても良く、あるいは必要に応
じて精製して使用される。更にはペプチド合成の常套手
段を適用して合成することによって製造することもてき
る。
isはヒスチジン、Glnはグルタミン、Glyはグリ
シジを意味し、かかるアミノ酸はいずれもし一体である
。
することによっても、ペプチド合成法でも取得てきる。
性状により処決か異なるか、難溶性の場合には熱水に蛋
白質を混合し強力な撹拌でホモジナイズし、所定量のサ
モラインノを加え温度lθ〜85℃程度で01〜48時
間反応を行う。
に用いられ、特に有用なものはアクチンであり、カッオ
ブシ、イワノ等の魚類か安価で有用である。
yr、 L6u−Trp−Arg、 l1e−Gly−
Val−Glu−3er−Ala−Gly、 Leu−
Asp−Tyr−Glu−Asp−Lys、 Val−
Gly−Lys−val−11e−Pro−Glu、
Leu−GIn−Pro−11e−Glu、 1le−
Lys−Tyr等が少量存在してるか、これらは混合物
のままで各種の用途に用いられても良く、又、本発明の
ペプチドのみを単離して用いても差し支えない。
濾過する。その後抽出、濃縮、乾固などを適用した後、
あるいはせずしてそのまま、種々の吸着剤に対する吸着
親和性の差、種々の溶剤に対する溶解性あるいは溶解度
の差、2種の混ざり合わない液相間における分配の差、
分子の大きさに基づく溶出速度の差、溶液からの析出性
あるいは析出速度の差なとを利用する手段を適用して目
的物を単離するのか好ましい。これらの方法は必要に応
して単独に用いられ、あるいは任意の順序に組合せ、ま
た反覆して適用される。
、即ち液相法ま几は固相法てペプチド結合の任意の位置
で二分される2種のフラグメントの一方に相当する反応
性カルホキノル基を有する原料と、他方のフラグメント
に相当する反応性アミノ基を有する原料とをカルボッイ
ミド法、活性エステル法等を用いて縮合させ、生成する
縮合物が保護基を育する場合、その保護基を除去させる
ことによってし製造し得る。
、保護基により保護される。アミノ基の保護基としては
、例えばヘンノルオキンカルボニル、t−プチルオキノ
力ルホニル、p−ヒフェニルイソブロビロオキノカルホ
ニル、9−フルオレニルメチルオキノ力ルホニル等が挙
げられる。カルホキノル基の保護基としては例えばアル
キルエステル、ヘンノルエステル等を形成し得る基が挙
げられるが、固相法の場合は、C末端のカルホキノル基
はクロルメチル樹脂、オキシメチル樹脂、P−アルコキ
シベンジルアルコール樹脂等の担体に結合している。
いはN−保護アミノ酸活性エステルまたはペプチド活性
エステルを用いて実施する。
はさらにペプチドのC末端と樹脂との結合を切断する。
。例えばイオン交換クロマトグラフィー、逆相液体クロ
マトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等
が挙げられる。
毎、非経口投与、直腸内投与のいずれてもよいが、経口
投与が好ましい。本発明のペプチドの投与量は、化合物
の種類、投与方法、生者の症状・年令等により異なるか
、通常1回0.001〜I 000mg、好まL <
ハ0 、0101−1Oを1日当にり1〜3回である。
た製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分
野において常用され、かつ本発明のペプチドと反応しな
い物質か用いられる。具体的には、例えば乳糖、ブドウ
糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリン、
デンプン、蔗糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、
合成ケイ酸アルミニウム、カルボキノメチルセルロース
ナトリウム、ヒドロキンプロピルデンプン、カルボキシ
メチルセルロースカルノウム、イオン交換樹脂、メチル
セルロース、ゼラチン、アラヒアゴム、ヒドロキンプロ
ピルセルロース、ヒドロキノプロピルメチルセルロース
、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質
無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラ
ガント、ベントナイト、ヒーガム、酸化チタン、ソルビ
タン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセ
リン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリ
セロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油
、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカー
ボン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水
等が挙げられる。
ップ剤、懸濁剤、坐剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼
付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は
常法に従って調製される。尚、液体製剤にあっては、用
時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であっ
てもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーチイン
クしてもよい。注射剤の場合には、本発明のペプチドを
水に溶解させて調製されるが、必要に応して生理食塩水
あるいはブドウ糖溶液に溶解さけてもよく、まfコ緩衝
剤や保存剤を添加してもよい。
ましくは0.5〜70%の割合で含有することができる
。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有
していてもよい。
ギオテンシン変換酵素阻害作用を有し、血圧降下作用、
ブラジキニン不活化抑制作用を示し、本態性高血圧、腎
性高血圧、副腎性高血圧などの高血圧症の予防、治療剤
、これらの疾患の診断剤や各種の病態において用いられ
る血圧降下剤、狭心病発作の閾値上昇、心筋梗塞の減少
、うっ血性心不全における病態の改善剤として有用であ
る。
イズし、100℃で10分間煮沸後放置した。サーモラ
イノンを20m9加え37℃、pH7で3時間加水分解
反応を行った。冷却後遠心分離して濃縮し、高速液体ク
ロマトグラフィー(ODS−、Ph−及びCN−カラム
)により精製し、ペプチドを得た。
オノステムズ社製 477 A型)を用いる自動エドマ
ン分解法を適用してアミノ酸配列を分析し、下記の構造
を得た。
His−Gln−Gly−OH 該ペプチドの物性値はつぎのとうりである。
:10:12] (シリカゲルプレート、ニンヒドリン発色)Rf:0.
22 m、p:81.2℃ 元素分FfT C43H74N、80I□・0.DH2
0としてCHN 計算値 50,25 7.35 24.52測定値 5
0.+5 7.41 24.53比旋光度[α]“ (
C=1.0水)、−86,3D’ (B)カツオブシに代えて鰯を用いr二辺外はCA]と
同じ方法を行い、[A 3と同しアミノ酸配列のペプチ
ドを得た。
としてCHN 計算値 50.05 7,37 24.44測定値 5
0,03 7.31 24.38比旋光度[α]”;
(C=1.0水)、−86,0fc]カツオブシに代え
て生鰹を用いた以外は[AIと同じ方法を行い、[A]
と同じアミノ酸配列のペプチドを得た。
としてCHN 計算値 50.41 7.34 24.61測定値 5
0,45 7.39 24.57比旋光度[α]%’;
(C=1.O水);−86,1〔ペプチドの合成〕 市販のBoc(ブトキンカルボニル) −G l y
−0−Resin〔ヘンノル樹脂(置換率0.55me
q/9) :] 0.559をバイオサーチ社のペプチ
ド合成装置SAM2の反応槽に分取し、以下のように合
成を行った。
メチレノ中、25分間の反応により、Boc基を除去し
たのち、塩化メチレンによる洗浄、lO%ノイソブロピ
ルエチルアミンを含む塩化メチレンによる中和、及び塩
化メチレンによる洗浄を行った。
ミン)のツメチルホルムアミド溶液、5alの0.4M
ノイソプロビルカルホノイミトの塩化メチレン溶液とを
混合した後、反応槽に加え、室温にて2時間撹拌反応さ
せた。
10%ノイソプロピルエチルアミンを含む塩化メチレン
、塩化メチレン更に塩化メチレン及びツメチルホルムア
ミドとの混合液で洗浄し、Boc −Gln −Gly
−樹脂を得た。
ップリングを繰り返しIle −Val −Gly −
Arg(Tos)−Pro −Arg(Tos)−Hi
s(Tos)−Gln −Gly−樹脂を得た。CTo
sはトノルを示す〕 該樹脂を20m1の10%アニソールを含むフッ化水素
中で0℃、1時間撹拌し、ペプチドを樹脂から遊離させ
た。フッ化水素を減圧留去し、残渣を30%酢酸で抽出
し、凍結乾燥して粗ペプチドを得た。これをODSカラ
ム(Cosmosil 5 C+a)による逆相クロ
マトグラフィーにより精製し、H−11e−Mal−G
ly−Arg−Pro−Arg−His−Gln−Gl
y−OH(収1160B)を得た。
した結果、上記の組成であることが判明した。
してCHN 計算値 50,14 7.36 24.48測定値 5
0,10 7.32 24.42比旋光度[α]” (
C=1.0水)ニー86.3D ′ 又、目的とするペプチドのアミノ散積に応して反応薬剤
を変更した以外は上記の合成例に準して各種のペプチド
を合成した。
−Gln−Gly−0)!該ペプチドの物性値はつぎの
とうりである。
してCHN 計算値 48,38 7.07 25.92測定値 4
8,34 7.01 25.87比旋光度[α]″’;
(C=0.5水)、−88H−Gly−Arg−Pr
o−Arg−HiS−Gln−Gly−OH該ペプチド
の物性値はつぎのとうりである。
HtoとしてCHN 計算値 47.21 6.79 27.53測定値 4
7,28 6.85 27.47比旋光度[α]”;
(C=0.5水)、−107,7H−Arg−Pro−
Arg−His−Gln−Gly−OH該ペプチドの物
性値はつぎのとうりである。
としてCHN 計算値 47,15 6.94 27.49測定値 4
7.22 6.90 27.53比旋光度「αコ”:
(C=0.5水);−82,4H−Pro−Arg−H
is−Gln−Gly−OH該ペプチドの物性値はつぎ
のとうりである。
0としてCHN 計算値 47.27 6.74 25.27測定値 4
7,21 6.70 25.32′比旋光度[α]”、
(C=0.5水);−140,9実施例1〜5 (アンギオテンシン変換酵素阻害活性の測定)アンギオ
テンンン変換酵素阻害活性の測定は、CheungとC
ushmanの方法[BiocheIIlical P
haramacology 20+637(1971)
)に準して以下の方法で行った。
Leu(86Bを水8mlとリン酸緩衝液8II+lに
溶解した溶液) 酵 素;うさぎの肺のアセトンパウダー(ングマ社製)
(Igを50mMのリン酸緩衝液10m1中で粉砕した
後、遠心分離した上澄液) 上記の酵素基質を100μQ、酵素溶液を12μρ及び
本発明の所定濃度のペプチドを混合し、水で全体を25
0μgとした後、37℃で30分間反応を行った。
。
xて15秒撹拌し、それを遠心分離した。
去し、それに1mlの蒸留水を入れて残渣を溶解し、抽
出された馬尿酸の紫外吸収228r+mの値(OD t
ts)を測定した。
00%とし、反応時間0分のときのOD□8を0%とし
て求め阻害率50%の時の阻害剤(本発明のペプチド)
の濃度IC5o(μM)で活性を表示した。
行ったので、第1表に合わせて示す。
な、新規なペプチドが得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、Pro−Arg−His−Gln−Gly骨格をも
つ新規ペプチド。 2、蛋白質をサーモライシンで加水分解することを特徴
とするPro−Arg−His−Gln−Gly骨格を
もつ新規ペプチドの製造方法。 3、蛋白質としてアクチンを使用する請求項2記載の製
造方法。 4、蛋白質として魚肉を使用する請求項2記載の製造方
法。 5、蛋白質としてカツオブシを使用する請求項2記載の
製造方法。 6、Pro−Arg−His−Gln−Gly骨格をも
つペプチドを有効成分とするアンギオテンシン変換酵素
阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2179842A JP3012291B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 新規ペプチド、その製造方法及び用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2179842A JP3012291B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 新規ペプチド、その製造方法及び用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0469398A true JPH0469398A (ja) | 1992-03-04 |
JP3012291B2 JP3012291B2 (ja) | 2000-02-21 |
Family
ID=16072855
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2179842A Expired - Lifetime JP3012291B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 新規ペプチド、その製造方法及び用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3012291B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000264845A (ja) * | 1999-02-04 | 2000-09-26 | Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The | コレステロール降下剤及びその用途 |
EP1092724A2 (en) * | 1999-10-15 | 2001-04-18 | The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. | Angiotensin converting enzyme inhibitor |
-
1990
- 1990-07-06 JP JP2179842A patent/JP3012291B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000264845A (ja) * | 1999-02-04 | 2000-09-26 | Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The | コレステロール降下剤及びその用途 |
EP1092724A2 (en) * | 1999-10-15 | 2001-04-18 | The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. | Angiotensin converting enzyme inhibitor |
EP1092724A3 (en) * | 1999-10-15 | 2001-08-29 | The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. | Angiotensin converting enzyme inhibitor |
US7034002B1 (en) | 1999-10-15 | 2006-04-25 | The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. | Angiotensin converting enzyme inhibitor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3012291B2 (ja) | 2000-02-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3119674B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JP3009718B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JPH0469398A (ja) | 新規ペプチド、その製造方法及び用途 | |
JP3465923B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP3009719B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JP3483212B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP3465921B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP3040389B2 (ja) | ペプチドの製造法 | |
JP3112694B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP2953634B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JP2965682B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JP2965683B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP2951428B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JP3465922B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP3009720B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JPH0469397A (ja) | 新規ペプチド及び用途 | |
JP3305291B2 (ja) | ペプチドの製造法 | |
JP3112695B2 (ja) | ペプチドの製造方法 | |
JP3031692B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP3465920B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP3474610B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP3992143B2 (ja) | 新規生理活性ペプチド | |
JPH05331190A (ja) | 新規ペプチド及びその製造方法 | |
JPH05331192A (ja) | 新規ペプチド及びそれを製造する方法 | |
JPH0469396A (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071210 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081210 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091210 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091210 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101210 Year of fee payment: 11 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101210 Year of fee payment: 11 |