JPH0469397A - 新規ペプチド及び用途 - Google Patents
新規ペプチド及び用途Info
- Publication number
- JPH0469397A JPH0469397A JP2179844A JP17984490A JPH0469397A JP H0469397 A JPH0469397 A JP H0469397A JP 2179844 A JP2179844 A JP 2179844A JP 17984490 A JP17984490 A JP 17984490A JP H0469397 A JPH0469397 A JP H0469397A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- lys
- pro
- leu
- protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 13
- RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N Leu-Lys-Pro Chemical group CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 241000269851 Sarda sarda Species 0.000 claims abstract description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 3
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 N-protected amino Chemical group 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- JHHASXMVMHKBLP-UHFFFAOYSA-N Bennol Natural products C1CC(C2)(CO)C=CC32C(O)CC2C(C)(C)CCCC2(C)C31 JHHASXMVMHKBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000555825 Clupeidae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150021948 SAM2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002315 pressor effect Effects 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
ものであり、アンギオテンシン変換酵素阻害剤等として
存用なペプチドに関する。
胞、腎近位尿細管に存在し、アンギオテンノンI(As
p−Arg−Val−Tyr −1ie−His−Pr
o−Phe−His−Leu)に作用して、アンギオテ
ノノノIのC末端よりノベブチト(His9−Leu”
)を開裂遊離させ、強力な昇圧作用を有するアンギオテ
ンノン■を生成させる酵素である。また、この酵素は生
体内降圧物質であるプラジキニンを破壊し不活化する作
用も併有し、昇圧系に強力に関与している。
ば、降圧に働き、臨床的には高血圧症の予防、治療に有
効であると考えられている。
、降圧活性が確認されて以来、種々のアンギオテンシン
変換酵素阻害物質の合成研究が盛んであり、又天然物か
らの取得も試みられているところである。
るいは食品原料から得られるので低毒性で安全性の高い
降圧剤となることか期待されるからである。
変換酵素阻害物質は極めてまれで、僅かにブラジル産や
日本産蛇毒より得られたテプロタイド(ノナペプチド5
Q2088+)等や、ストレプトミセス属に属する放線
菌の代謝産物l583 (特開昭58−177920号
公報)が知られているに過ぎない。また、天然物を酵素
処理して得られたアンギオテンンン変換酵素阻害物質と
しては、牛乳カゼインをトリプトンンにより分解して得
たペプチド類等が知られているが(特開昭58−109
425号、同59−44323号、同59−44324
号、同61−36226号、同61−36227号)新
規な阻害物質の開発が望まれているところである。
用の少ないアンギオテンノン変換酵素阻害物質を鋭意探
索した結果、蛋白質特に魚肉、カツォブシを特定の酵素
で加水分解した組成物中にアンギオテンンン変換酵素阻
害活性を育する物質の存在をつきとめ、該物質がLeu
−Lys−Proを骨格とするペプチドであることを知
見し、本発明を完成した。
は文献未載の新規なペプチドであり、カツオブン等の蛋
白質をサーモライノンによって加水分解することによっ
て製造され、実用にあたっては組成物をそのまま用いて
も良く、あるいは必要に応して精製して使用される。更
にはペプチド合成の常套手段を適用して合成することに
よって製造することもできる。
はプロリンを意味し、かがるアミノ酸はいずれもし一体
である。
すること7こよっても、ペプチド合成法でも取得てきる
。
性状により処決は異なるか、難溶性の場合には熱水に蛋
白質を混合し強力な撹拌でホモジナイズし、所定量のサ
モライシンを加え温度lO〜85℃程度で01〜48時
間反応を行う。
に用いられ、特に有用なものはカツオブノ、イワシ等の
魚類である。加水分解液中には本発明のペプチド以外に
、他のペプチドが存在してるか、これらは混合物のまま
で各種の用途に用いられても良く、又、本発明のペプチ
ドのみを単離して用いても差し支えない。
濾過する。その後抽出、濃縮、乾固などを適用した後、
あるいはせずしてそのまま、種々の吸着剤に対する吸着
親和性の差、種々の溶剤に対する溶解性あるいは溶解度
の差、2種の混ざり合わない液相間における分配の差、
分子の大きさに基づく溶出速度の差、溶液からの析出性
あるいは析出速度の差などを利用する手段を適用して目
的物を単離するのが好ましい。これらの方法は必要に応
じて単独に用いられ、あるいは任意の順序に組合せ、ま
た反覆して適用される。
、即ち液相法または固相法でペプチド結合の任意の位置
で二分される2種のフラグメントの一方に相当する反応
性カルホキノル基を有する原料と、他方のフラグメント
に相当する反応性アミノ基を有する原料とをカルボジイ
ミド法、活性エステル法等を用いて縮合させ、生成する
縮合物か保護基を有する場合、その保護基を除去させる
ことによっても製造し得る。
、保護基により保護される。アミノ基の保護基としては
、例えばヘンノルオキノアルポニル、t−プチルオキノ
力ルホニル、p−ヒフェニルイソブロピロオキノ力ルホ
ニル、9−フルオレニルメチルオキノカルホニル等か挙
げられる。カルホキノル基の保護基としては例えばアル
キルエステル、ベンノルエステル等を影成し得る基が挙
げられるか、固相法の場合は、C末端のカルホキノル基
はクロルメチル樹脂、オキンメチル樹脂、P−アルコキ
ノヘンノルアルコール樹脂等の担体に結合している。
いはN−保護アミノ酸活性エステルまたはペプチド活性
エステルを用いて実施する。
はさらにペプチドのC末端と樹脂との結合を切断する。
。例えばイオン交換クロマトグラフィー、逆相液体クロ
マトグラフィー、アフィニティーク口マトグラフィー等
が挙げられる。
与、非経口投与、直腸内投与のいずれでもよいが、経口
投与が好ましい。本発明のペプチドの投与量は、化合物
の種類、投与方法、患者の症状・年令等により異なるか
、通常1回0.001−1000B、好ましくハ0.0
1〜l0mgを1日当たり1〜3回である。本発明のペ
プチドは通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形
で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において
常用され、かつ本発明のペプチドと反応しない物質が用
いられる。具体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニ
ット、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、
蔗糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸
アルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキンメチルセル
ロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース
、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベ
ントナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸
エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪
酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチ
ン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流
動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イ
オン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げら
れる。
ツブ剤、懸濁剤、坐剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼
付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は
常法に従って調製される。尚、液体製剤にあっては、用
時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であっ
てもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティン
グしてもよい。注射剤の場合には、本発明のペプチドを
水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水
あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤
や保存剤を添加してもよい。
好ましくは05〜70%の割合で含有することができる
。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有
していてもよい。
ギオテンノン変換酵素阻害作用を有し、血圧降下作用、
プラノキニン不活化抑制作用を示し、本態性高血圧、腎
性高血圧、副腎性高血圧などの高血圧症の予防、治療剤
、これらの疾患の診断剤や各種の病態において用いられ
る血圧降下剤、狭心病発作の閾値上昇、心筋梗塞の減少
、うっ血性心不全における病態の改善剤として有用であ
る。
イズし、100℃で10分間煮沸後放置した。サーモラ
イシンを20mg加え37℃、pH7で3時間加水分解
反応を行った。冷却後遠心分離して濃縮し、高速液体ク
ロマトグラフィー(ODS−、ph−及びCN−カラム
)により精製し、ペプチドを得た。
オシステムズ社製 477 A型)を用いる自動エドマ
ン分解法を適用してアミノ酸配列を分析し、下記の構造
を得た。
3:10・+2] (ノリ力ゲルプレート、ニンヒドリン発色)Rf・0.
31 m、p:101.2℃ 元素分析 C,、H,、N、O,・0.8H?Oとして
CHN 計算値 55,05 9.13 15.11測定値 5
5,12 9.07 +5.08比旋光度[α]!“
: (C=0.5 水)、−63,4〔ペプチドの合
成〕 市販のBoc (ブトキノカルボニル) −P r o
−0−Resin〔ベンノル樹脂(置換率0.36m
eq/g) 〕0.839をバイオサーチ社のペプチド
合成装置SAM2の反応槽に分取し、以下のように合成
を行った。
化メチレン中、25分間の反応により、Boc基を除去
したのち、塩化メチレンによる洗浄、10%ジイソプロ
ピルエチルアミンを含む塩化メチレンによる中和、及び
塩化メチレンによる洗浄を行った。
z) (リジン)のツメチルホルムアミド溶液、5+n
lの0.4Mノイソプロピルカルボジイミドの塩化メチ
レン溶液とを混合した後、反応槽に加え、室温にて2時
間撹拌反応させた。
10%ジイソプロピルエチルアミンを含む塩化メチレン
、塩化メチレン更に塩化メチレン及びジメチルホルムア
ミドとの混合液で洗浄し、13oc −[、ys(CI
−z) −Pro樹脂を得た。引き続き同様のBoc基
の除去、Bocとアミノ酸のカップリングを繰り返しL
eu −Lys (C1−z)−Pro−樹脂を得た。
素中で0℃、1時間撹拌し、ペプチドを樹脂から遊離さ
せた。フッ化水素を減圧留去し、残渣を30%酢酸で抽
出し、凍結乾燥して粗ペプチドを得た。これをODSカ
ラム(CosIlosil 5C+s)による逆相ク
ロマトグラフィーにより精製し、H−Leu−Lys−
Pro−OH(収量60膳9)を得た。
した結果、上記の組成であることか判明した。
CHN 計算値 56,14 9.09 15.4+測定値 5
5,11 9.02 +5.35比旋光度[α]”、
(C=0.5 水)、−63,4又、目的とするペプ
チドのアミノ酸欅に応じて反応薬剤を変更した以外は上
記の合成例に準じてH−Leu−Lys−Pro−As
n−Me t−OHを合成した。
してCHN 計算値 50.90 7.75 13.70測定値 5
0.84 7.70 13.62比旋光度[α]tD’
;(C=0.5 水);−142,0実施例1〜2 (アンギオテンノン変換酵素阻害活性の測定)アンギオ
テンノン変換酵素阻害活性の測定は、CheungとC
u5t+manの方法〔Biochemical Ph
aramacology 201637(1971))
に準じて以下の方法で行った。
−Leu(86g+9を水8mlとリン酸緩衝液81に
溶解した溶液) 酵 素:うさぎの肺のアセトンパウダー(ノグマ社製)
(19を5001Mのリン酸緩衝液10IR1中で粉砕
した後、遠心分離した上澄液) 上記の酵素基質を100μQ1酵素溶液を12μg及び
本発明の所定濃度のペプチドを混合し、水で全体を25
0μQとした後、37℃で30分間反応を行った。
。
texで15秒撹拌し、それを遠心分離した。
を留去し、それに1mlの蒸留水を入れて残渣を溶解し
、抽出された馬尿酸の紫外吸収228nmの値(ODz
ts)を測定した。
0%とし、反応時間0分のときのOD tteを0%と
して求め阻害率50%の時の阻害剤(本発明のペプチド
)の濃度IC5o(μM)で活性を表示した。
行ったので、第1表に合わせて示す。
な、新規なペプチドか得られる。
する者 事件との関係 特許出願人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、Leu−Lys−Pro骨格をもつ新規ペプチド。 2、蛋白質をサーモライシンで加水分解することを特徴
とするLeu−Lys−Pro骨格をもつ新規ペプチド
を製造する方法。 3、蛋白質として魚肉を使用する請求項2記載の製造法
。 4、蛋白質としてカツオブシを使用する請求項2記載の
製造法。 5、Leu−Lys−Pro骨格をもつペプチドを有効
成分とするアンギオテンシン変換酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP02179844A JP3086235B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 新規ペプチド及び用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP02179844A JP3086235B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 新規ペプチド及び用途 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11008624A Division JP3040389B2 (ja) | 1999-01-18 | 1999-01-18 | ペプチドの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0469397A true JPH0469397A (ja) | 1992-03-04 |
JP3086235B2 JP3086235B2 (ja) | 2000-09-11 |
Family
ID=16072894
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP02179844A Expired - Lifetime JP3086235B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 新規ペプチド及び用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3086235B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001068113A1 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Monsanto Technology Llc | Anti-hypertensive peptides |
-
1990
- 1990-07-06 JP JP02179844A patent/JP3086235B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001068113A1 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Monsanto Technology Llc | Anti-hypertensive peptides |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3086235B2 (ja) | 2000-09-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3119674B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JP3009718B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JP3040389B2 (ja) | ペプチドの製造法 | |
JP3465923B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JPH0469397A (ja) | 新規ペプチド及び用途 | |
JP3009719B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JP2965683B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP3112694B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP2965682B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JP3012291B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造方法及び用途 | |
JP3483212B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP3465921B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP2953634B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JP2951428B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JP3009720B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JP3305291B2 (ja) | ペプチドの製造法 | |
JP3112695B2 (ja) | ペプチドの製造方法 | |
JP3465922B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP3031692B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP3012292B2 (ja) | 新規ペプチド、その製造法及び用途 | |
JP3992143B2 (ja) | 新規生理活性ペプチド | |
JP2922247B2 (ja) | アンギオテンシン変換酵素阻害剤 | |
JP3465920B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JP3474610B2 (ja) | 新規ペプチド、それを製造する方法及び用途 | |
JPH05331192A (ja) | 新規ペプチド及びそれを製造する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080707 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090707 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090707 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100707 Year of fee payment: 10 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |