JPH046698B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH046698B2
JPH046698B2 JP2147166A JP14716690A JPH046698B2 JP H046698 B2 JPH046698 B2 JP H046698B2 JP 2147166 A JP2147166 A JP 2147166A JP 14716690 A JP14716690 A JP 14716690A JP H046698 B2 JPH046698 B2 JP H046698B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
enantiomer
uptake
methyl
racemic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2147166A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH037250A (ja
Inventor
Jei Fuosutaa Benii
Aaru Rabaguniino Edowaado
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPH037250A publication Critical patent/JPH037250A/ja
Publication of JPH046698B2 publication Critical patent/JPH046698B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は抗うつ剤として特に有効であることが
見い出された、３−アリールオキシ−３−フエニ
ルプロピルアミンの新規Ｒ−異性体に関する。 米国特許第4018895号に、３−アリールオキシ
−３−フエニルプロピルアミンが抗うつ作用を有
することが開示されており、実際に本発明化合物
のラセミ体がその記載にあがつている。上記米国
特許由来の別のラセミ体であるＮ−メチル−３−
（２−メトキシフエノキシ）−３−フエニルプロピ
ルアミン・塩酸塩についてWongとBymasterが
その活性を論じているが［Biochem．Pharm．，
25，1979−83（1976）］、予想通りこの化合物の
（＋）および（−）−鏡像体は等しい活性を有して
いる。 これに反し本発明者らは、驚くべきことに、Ｎ
−メチル−３−（２−メチルフエノキシ）−３−フ
エニルプロピルアミンの（−）−鏡像体が（＋）−
鏡像体より非常に活性が高く、さらに抗コリン様
の副作用が低いことを見い出した。 従つて本発明によれば、下記式（）で表わさ
れる化合物の（−）−鏡像体およびその製薬上許
容される塩は特に有効な抗うつ剤である。 また、本発明の（−）−鏡像体はＲ−絶対配置
をもつことが示された。 ここで言う“製薬上許容される塩”には、非毒
性であるようなあるいは薬理学上許容されうるよ
うな酸付加塩が含まれる。そのような塩として
は、例として塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、臭化水素酸塩、臭化ヨウ素酸塩、ピロ硫酸
塩、亜硫酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、カプリル酸塩、ギ酸塩、フタル酸塩、ク
エン酸塩、および乳酸塩があげられる。 通常、式（）の化合物は塩として使用される
のが好ましく、塩酸塩が最も好まれる。 これらの塩は通常用いられる方法により、すな
わち、塩基をエーテルに溶かし、適当な酸をおよ
そ当量加えることにより合成されうる。 本発明の化合物は、例えば米国特許第4018895
号に述べられているように、対応するラセミ化合
物をラセミ分割することにより得ることができ
る。 従つて本発明によれば、 (i) ラセミ状態にある式（）の化合物を（＋）
−酸と反応させることにより、（＋）（−）−お
よび（＋）（＋）−塩の混合物を生成させること (ii) 分別結晶化により（＋）（−）−塩（＋）（＋）
−塩と分離すること (iii) 得られる（＋）（−）−塩を強塩基と反応させ
ることにより式（）で表わされる（−）−塩
基を遊離させること並びに (iv) 得られる遊離塩基を要すれば塩化処理するこ
とによりその製薬上許容される塩を得ること を特徴とする、（）式で表わされる（−）−鏡像
体およびその製薬上許容される塩の製造方法が提
供される。 本発明方法に用いられる好ましい（＋）−塩と
はＬ（＋）−マンデル酸であり、好ましい強塩基と
は水酸化ナトリウムもしくはカリウムで例示され
るIA族金属水素化物または水酸化アンモニウム
である。 ラセミ分割は不活性有機溶媒中で行うが、以下
に詳述するように非極性もしくは中程度の極性溶
媒中で行うのが好ましい。すなわち、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、およ
びジエチルエーテルで例示されるエーテル、シク
ロヘキサノール、エタノール、およびブタノール
で例示されるアルコール、ペンタン、ヘキサン、
およびオクタンで例示されるアルカン、酢酸エチ
ル、酢酸メチル、酪酸エチル、および安息香酸メ
チルで例示されるエステル、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、および１，２−ジブロモエタンで例
示されるハロアルカン、あるいはベンゼン、トル
エン、エチルベンゼン、およびキシレンで例示さ
れる芳香族炭化水素のような溶媒にまず式（）
のラセミ化合物を溶かすことによりラセミ分割を
行なうのが好ましい。なかでもエーテル系溶媒、
特にジエチルエーテルを用いることが好ましい。
次に、ラセミ化合物の溶液に、ベンゼン、トルエ
ン、もしくはキシレン（好ましくはトルエンを用
いる）などの適当な有機溶媒または懸濁媒体に光
学活性な酸を溶解もしくは懸濁させた液を加えた
のち、反応液を約0゜〜100℃、好ましくは0゜〜50
℃の範囲内にある温度、最も好ましくは常温で攪
拌すると、所望の塩が析出する。得られる粗結晶
塩は、一部再結晶により精製するのが望ましい。 粗生成物はジクロロメタンと酢酸エチルの混合
溶媒に溶かし、析出にあたつてはジクロロメタン
を留去して結晶形としたのちジエチルエーテルを
加えて結晶化を完了させるのが望ましい。そのあ
とでマンデル酸塩を水に溶かし、その溶液を塩基
性にして所望の遊離塩基に転じる。生成物は、エ
ーテルを用いるなどして水溶液から抽出したり、
塩を得たいときにはエーテル溶液中所望の塩を形
成させたりして分離を行うのが好ましい。 （＋）−酸はラセミ化合物１モルあたり1/2モル
用いるのが好ましく、約1/2モルから約１モルま
での間でよいが、１モル以上用いると経済的興味
が失われる。 式（）のラセミ化合物の製造方法に、好まし
くは、やはり米国特許4018895号に記載されてい
る下記式で表わされる対応ジメチルアミノ誘導体
を脱メチル化する過程が含まれる。 適応しうる脱メチル化の方法が多数あること
は、当業者の認めるところであろうが、本発明者
らは、上記化合物のフエニルクロロホルメートと
反応させてＮ−メチル基の一方をフエノキシホル
ミル基で置換し、次いで水酸化ナトリウムなどの
アルカリによる加水分解でこの基を除去すると、
脱メチル化反応が有利におこることを見い出し
た。この脱メチル化反応は50゜〜150℃の間の温度
で行えばよい。 以下に参考例と実施例を示して本発明の態様を
明らかにする。 参考例 １ メチル−［３−（２−メチルフエノキシ）−３−
フエニルプロピル］カルバミン酸・フエニルエ
ステル Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−（２−メチルフエノキ
シ）ベンゼンプロパンアミン192ｇ（0.714M）を
トルエン500mlに溶かし、加熱還流を行つたのち、
フエニル・クロロホルメート123ｇ（0.785M）を
45分間で滴下したが、滴下速度は環流速度が一様
に保たれかつ塩化メチルの発生に伴う発泡が和ら
ぐように調節した。フエニルクロロホルメートの
滴下終了後、反応液を１時間環流し常温で16時間
攪拌した。 次に反応液を塩化メチレン１で希釈し、有機
層を10％水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩水、
1N塩酸溶液、および飽和食塩水で順次洗浄した。
最初の塩基性水層は塩化メチレンで再び抽出を行
い、1N塩酸および飽和食塩水で洗浄した。 抽出した有機溶媒を合わせ無水硫酸ナトリウム
上で攪拌し乾燥したのち減圧濃縮を行つた。ヘキ
サンでこすると標記生成物が結晶したが、得られ
た結晶をジメチルエーテル（溶けにくい）および
塩化メチレン（きわめて溶けやすい）に溶解しヘ
キサンを加えて、同時に余分な揮発性溶媒を留去
して全量約１に濃縮し再結晶を行つた。 得られるラセミ生成物を集めて乾燥した。 収量 228ｇ（収率85％） 融点 72−76℃ 参考例 ２ Ｎ−メチル−３−（２−メチルフエノキシ）−３
−フエニルプロピルアミン・塩酸塩 メチル−［３−（２−メチルフエノキシ）−３−
フエニルプロピル］カルバミン酸・フエニルエス
テル210ｇ（0.54M）をプロピレングリコール890
mlに溶かし、水酸化ナトリウム214ｇ（5.35M）
を水890mlに溶かして一度に加えた。混液を攪拌
し、110℃以下の温度で20時間還流した。 次に反応液を250℃に冷却し、水2500mlを加え
たのち、トルエンで３回（400ml×３）抽出を行
つた。トルエン抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ゴム状になるまで減圧濃縮を行つ
た。 得られたゴム質の濃縮物をトルエン１に溶解
し、溶液が酸性になるまで気体塩化水素で処理し
たが、溶液が酸性であることは少量をとり水を加
えて生じた水層のPHにより調べた。 標記生成物が析出しない場合は、トルエン溶液
を減圧乾固し結晶を生じるまで粘性の残渣をエー
テルでこすり、生じた結晶を採取しエーテルで洗
つた。標記生成物は塩化メチレンと酢酸エチルよ
り塩化メチレンを留去して再結晶を行つた。 収量 135ｇ（収率85％） 融点 132−135℃ TLC分析（シリカゲル、溶媒系−クロロホル
ム：メタノール：濃水酸化アンモニウム＝50：
１：0.0）単一スポツト。 元素分析（C17H22NOClとして） 計算値 Ｃ，69.77；Ｈ，7.60；Ｎ，4.80 実験値 Ｃ，69.58；Ｈ，7.34；Ｎ，4.64 実施例 １ （−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフエノキ
シ）−３−フエニルプロピルアミン・塩酸塩 ラセミ体であるＮ−メチル−３−（２−メチル
フエノキシ）−３−フエニルプロピルアミン・塩
酸塩469ｇを水1500mlに溶かし、炭酸ナトリウム
で塩基性としたのちジエチルエーテルで２回（１
×２）抽出し、合わせたエーテル抽出液を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエン２
にＬ（＋）マンデル酸122ｇを溶解して、乾燥し
た溶液に加え、混液を常温で112時間攪拌したの
ち、沈澱を濾取しジエチルエーテルで洗浄する
と、（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフエノ
キシ）−３−フエニルプロピルアミン・マンデル
酸塩167ｇが得られた。得られた生成物はジクロ
ロメタンおよび酢酸エチルの１：１（容量による）
混液２より再結晶を行つたが、析出がみられる
までジクロロメタンを留去したのちジエチルエー
テル１で希釈した。精製された中間体の収量は
148ｇであつた。 上記の要領で精製をくり返し得られるマンデル
酸のうち748ｇを１の温メタノール水に溶解し、
常温の水１で希釈した。得られた懸濁液を炭酸
ナトリウム溶液で塩酸性にし、ジエチルエーテル
で２回（500ml×２）洗浄し、さらに酢酸エチル
で２回（１×２）洗浄した。有機層を集めた混
液を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウム
および硫酸マグネシウムで乾燥させて、得られた
溶液に気体塩化水素を通すと所望の生成物が塩酸
塩となつて析出した。沈澱を濾取し乾燥すると、
（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフエノキシ）
−３−フエニルプロピルアミン・塩酸塩510ｇが
得られた。得られた生成物はジクロロメタン200
mlに溶解し硫酸マグネシウムで乾燥して精製を行
つた。乾燥した溶液を濾過し析出沈澱を酢酸エチ
ルに溶かし、混液を加熱してジクロロメタンを留
去すると、生成物が結晶してくるのでこれを濾取
した。 収量 486ｇ 融点 166−168℃ 旋光度（10mg／ml メタノール） ［α］25 D＝−38.01゜ ［α］25 365＝−177.26゜ 実施例 ２ （−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフエノキ
シ）−３−フエニルプロピルアミン・塩酸塩 ラセミ体であるＮ−メチル−３−（２−メチル
フエノキシ）−３−フエニルプロピルアミン・塩
酸塩800ｇを水２に溶かし炭酸ナトリウムで塩
基性にした。反応液をジエチルエーテルで２回
（２×２）抽出を行い、エーテル層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。Ｌ（＋）−マンデル酸
209ｇを200mlのキシレンに懸濁させて反応液に加
え、常温で22時間攪拌した。析出する固体を集め
て乾燥すると（−）−マンデル酸塩の混合物372ｇ
が得られ、融点126−128℃を示した。混合物の塩
は容積比が１：１であるジクロロメタンと酢酸エ
チルの混合溶媒４に溶かし、析出し始めるまで
おだやかに沸騰させ、ジエチルエーテル1.5を
加えて冷却したのち濾取すると、融点128−129℃
を示す（−）−マンデン酸塩359ｇが得られた。生
成物を同一溶媒系より再結晶すると融点128−129
℃を示す精製度の高いマンデル酸塩326ｇが得ら
れた。 上記に従い得られる精製塩を水２に溶かし炭
酸ナトリウムで塩基性にし、ジエチルエーテルで
２回（１×２）抽出し有機層を合わせて無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。PH試験紙で酸性とな
るまで反応液に気体塩化水素を攪拌下に通すと、
塩酸塩が析出した。沈澱を集めてジクロロメタン
500mlに溶かし酢酸エチル1.5を加え、ジエチル
エーテル１を加えながら沈澱が析出し始めるま
で混液をゆつくり加熱沸騰させたのち、冷却して
沈澱を濾取し乾燥すると、融点165−168℃を示す
（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフエノキシ）
−３−フエニルプロピルアミン・塩酸塩209ｇが
得られた。同一溶媒系から生成物を再結晶する
と、融点165−167℃を示す精製度の高い（−）−
Ｎ−メチル−３−（２−メチルフエノキシ）−３−
フエニルプロピルアミン・塩酸塩180ｇが得られ
た。 旋光度（10mg／ml メタノール） ［α］25 D＝−37.6゜ ［α］25 365＝−181.3゜ 実施例 ３ （−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフエノキ
シ）−３−フエニルプロピルアミン・塩酸塩 ラセミ体であるＮ−メチル−３−（２−メチル
フエノキシ）−３−フエニルプロピルアミン・塩
酸塩3.05ｇ分を水50mlに溶かし炭酸ナトリウムで
塩基性にしたのち、反応液をジエチルエーテルで
３回（50ml×３）抽出し、有機層を合わせて２回
（20ml×２）水洗し、さらに硫酸マグネシウム上
で乾燥し減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を
ベンゼン100mlに溶かしＬ（＋）−マンデル酸1.5ｇ
を加え、23℃で64時間攪拌を行い減圧下で濃縮乾
固し、残渣にキシレン100mlを加えて溶解した。
結晶が析出するまで反応液を放置して、析出する
固体を濾取しキシレン20mlより再結晶した。生成
物を水に懸濁し水酸化アンモニウムで塩基性にし
て遊離塩基とし、ジエチルエーテルで２回（20ml
×２）抽出を行つた。有機層を２回（50ml×２）
水洗し硫酸マグネシウム上で乾燥し気体塩化水素
で処理して塩酸塩としたが、自然に析出した沈澱
を濾取した。生成物をジエチルエーテル50mlを加
えてジクロロメタン10mlと酢酸エチル30mlより再
結晶すると、融点156−157℃を示す所望の生成物
が得られた。 旋光度（10mg／ml メタノール） ［α］25 D＝−29.3゜ ［α］25 365＝−146.02゜ 本発明化合物の有効性および安全性を確かめる
ために、生体内および生体外での実験を塩酸塩に
ついて行つた。周知のように抗うつ作用に関して
は一群の生物試験法が開発されており、二つの論
文が注目される。アドルフエ（Adolphe）らの
“うつ病の神経薬理学”（The
Neuropharmacology of Depression）
［Diseases of the Nervous System，841−46
（1977）］およびスペンサー（Spencer）の“抗う
つ剤存在下の薬理学”（Review of the
Pharmacology of Existing Antidepressants）
［Br.J.Clin.Pharmac.4，57S−68S（1977）］であ
る。これらの論文中で、うつ症状の機構が明確に
説明されており、神経系がニユーロン間に適切な
数と適切な速さでインパルスを伝えられないとき
にうつ症状がおきることが見い出され、うつ病の
主要な原因の一つは中枢神経系にモノアミンが不
足していることであることが見い出されている。
これらのアミン類のうち最も重要なのは、ノルエ
ピネフリン、セロトニン、および３，４−ジヒド
ロキシフエニルエチルアミン（ドーパミン）であ
る。モノアミン取り込み阻害剤と呼ばれる薬物群
は、モノアミン不足の改善に有効であることが見
い出されているが、その作用はシナプス、すなわ
ち神経終末より遊離されるアミンがシナプスに再
び取り込まれるのを阻害することによる。 本発明化合物は、米国特許4018895号のラセミ
化合物から分離されるものであるが、そのラセミ
化合物と同様に、モノアミンの取り込みを阻害す
る薬物の一つである。以下に述べるように本発明
化合物は、対応する元のラセミ化合物および対掌
体である（＋）−鏡像体と比較したところ、顕著
なモノアミン取り込みの阻害効果を有すること
が、生物試験により報告されている。 モノアミン取り込みの阻害効果を、前に引用し
たWongとBymasterによる試験管内反応を用い
て測定した。この方法では体重110−150ｇの雄
SD系（Spraque−Dawley）ラツトを断頭して殺
し、全脳の摘出と解剖を行つた。脳の所定部位に
つきシヨ糖（0.32M）およびブドウ糖（10mM）
の10％ホモジネート溶液をつくり、Grayと
Whittaker［J.Anat.96，79（1962）］の方法に従つ
て分画遠心分離を行つて、シナプトソームの粗調
製物を得た。 ［ 3H］−モノアミンのシナプトソームへの取
り込みは以下のように測定した。すなわち、たん
ぱく質１mgに相当分のシナプトソームの粗調製物
を、追加のブドウ糖（10mM）、イプロニアジド
（0.1mM）、アスコルビン酸（1mM）、エチレン
ジアミン四酢酸（0.17mM）、および所定の濃度
の［ 3H］−モノアミンを含むクレブス（Krebs）
炭酸水素塩培地１mlもしくは３ml中、37℃で５分
間振とう培養した。振とう液はすばやく、非放射
性のモノアミン（1mM）を含む氷冷したクレブ
ス炭酸水素塩緩衝液２mlに希釈した。シナプトソ
ームを遠心分離し、非放射性緩衝液５mlを用いて
流体シンチレーター10mlの入つた計測バイアルの
中にすすぎ入れて、液体シンチレーシヨンスペク
トロメーターで放射能を測定したが、４℃でシナ
プトソームにより蓄積された［ 3H］−モノアミ
ンの量はバツクグランドの計数を表わし、各試料
でえられる結果より差し引いた。 脳下垂体より分離したシナプトソームは、対照
実験で使用した薬剤を用いないで実験したとこ
ろ、たんぱく質１mgあたり3.9×10-12モルの
［3H］−ノルエピネフリンを蓄積することがわか
つた。このシナプトソームに本発明の化合物を加
えると、下の表が示すようにモノアミンの取り込
みは阻害された。
【表】
【表】 上記結果を対数目盛の上にプロツトして、50％
取り込みを阻害するときの濃度（IC50値）をこの
化合物につき求めると、４×10-9（Ｍ）となつた。 （＋）−鏡像体およびラセミ混合物についても、
同様の実験を行つたところ、IC50値は（＋）−鏡
像体では40×10-9Mおよびラセミ混合物では９×
10-9Mになつた。このようにノルエピネフリンの
取り込みを阻害する場合、本発明化合物は対掌体
である（＋）−鏡像体の10倍強力な活性を示して
いる。 本発明化合物の［3H］−セロトニンおよび
［3H］−ドーパミンの取り込みに及ぼす効果を、
同様の実験により測定したが、ドーパミン取り込
みの定量には線条件より分離されたシナプトソー
ンを用い、セロトニン取り込みの方には脳皮質の
シナプトソームを用いた。この実験の結果より、
本発明化合物がノルエピネフリンの取り込みを阻
害する作用は、他の二つのモノアミン取り込みを
抑制する作用よりかなり強力であることが見い出
された。ドーパミンおよびセロトニン取り込みに
対するIC50値は、それぞれ４×10-6Mおよび１×
10-6Mであつた。 このように本発明の化合物は選択的な効果を有
し、他のモノアミン取り込みよりもかなり強くノ
ルエピネフリン取り込みを阻害するが、効果の高
い抗うつ剤もやはりノルエピネフリン取り込みを
最も強く阻害する。 本発明化合物のノルエピネフリン取り込みの効
果を測定するために、動物実験も行つた。実験動
物には体重110−150ｇの雄SD系ラツトを用い５
匹一群として所定の投与量および時間で試験化合
物を投与し、断頭屠殺した。それぞれの脳から脳
下垂体を摘出し上記の試験管内反応試験と同様の
培地でホモジネートした。たんぱく質１mgを含有
する試料の一部をとり、振とう時間、培地、およ
び温度は上記の試験と同様である。 本発明化合物を屠殺１時間前に体重１Kgあたり
１mg，３mg，および10mgの割合で本発明化合物を
腹腔内投与すると、［3H］−ノルエピネフリンの
取り込みは対照試験の値よりそれぞれ35％、58
％、および68％低い値となつた。その結果につい
で異なる３通りの組み合わせから50％有効濃度を
それぞれ計算し平均をとると、2.1mg／Kgとなつ
た。ED50値を（＋）−鏡像体およびラセミ化合物
についても求めると、それぞれ6.3mg／Kgおよび
3.4mg／Kgとなつた。 もう一つの方法として化合物の血中濃度および
［3H］−ノルエピネフリンの取り込みを両軸にと
り、結果をプロツトしたところ、グラフにより示
された本発明化合物の50％有効血漿中濃度は、約
14×10-9ｇ／mlであつた。同様に、（＋）−鏡像体
では110×10-9ｇ／mlとなり、８倍近い値となつ
た。 本発明化合物のノルエピネフリン取り込み阻害
作用の持続時間については、10mg／Kgの投与量で
化合物を投与しその４時間後に屠殺し、観察を行
つた。この実験ではノルエピネフリン取り込みを
最大に阻害する値は80％以上であり、作用は約２
時間一定して持続した。投与４時間後において
は、65％阻害となつた。これに対して（＋）−鏡
像体の最大阻害は70％であり、２時間後および４
時間後においては50％および35％に下降した。 神経毒の６−ヒドロキシドーパミンは中枢およ
び末梢神経系のノルエピネフリン作動神経末端を
破壊する作用を有するが、６−ヒドロキシドーパ
ミンを雄SD（Spraque−Dawley）系ラツトに静
脈内注射したところ、三日後に、脳下垂体のシナ
プトソームによるノルエピネフリンの取り込みは
たんぱく質１mgあたりで5.6×10-12モルから2.2×
10-12モルに減少した。ところで６−ヒドロキシ
ドーパミン注射前に本発明化合物を腹腔内投与す
ると、ノルエピネフリン取り込みの割合はそれほ
ど激しく下がらなかつた。すなわち、実験では１
mg／Kg，３mg／Kg，および６mg／Kgの投与で取り
込み阻害はそれぞれ15％，43％，および70％引き
下げられた。これより50％有効濃度を計算すると
ED504mg／Kgとなつたが、（＋）−鏡像体では同様
の方法によりED50約22mg／Kgとなつた。 本発明化合物抗コリン作動活性は、試験管内反
応試験により求めた。 本研究結果に基くと、本発明化合物は対応する
（＋）−鏡像体およびラセミ化合物に比べ、抗コリ
ン作動活性は極めて低くなつているが、多くの薬
物では抗コリン作動活性が有害な副作用となる。
ここでは、新鮮なモルモツトの気管の細長い薄片
（２mm×30mm）で試験を行つたが、薄片は生理食
塩水を含む37.5℃の臓器浴槽に懸垂し、95％の酸
素と５％の二酸化炭素からなる混合ガスを通し
た。気管の薄片を自動記録操置と連結したアイソ
メトリツク変換器（isometric transducer）に接
続して、薬物投与前の少なくとも２時間２ｇの張
力で平衡化した。薬物濃度を約３倍ずつに増加さ
せながら浴槽に薬物を加えて容量−反応曲線を作
成したが、前回濃度において最大の反応値を示し
たときおよびそれが一定値で持続したときにの
み、薬物濃度を増加した。試験組織につき容量−
反応曲線を更に続けてプロツトするときは、薬物
を完全にすすぎきるように新しい生理食塩水で１
時間洗浄した。 作動薬としてアセチルコリンを用いて解離定数
を求めたが、ここでは本発明化合物の存在および
不存在下で同等の反応をおこすアセチルコリンの
濃度比を、化合物の種々の濃度につき求めた。求
めた濃度比より１を差し引いた値の対数を化合物
のモル濃度の逆数の対数に対してプロツトすると
直線がえられ、その傾きは常に理論値の１に近い
値となつた。この計算方法については、
ArunlakshaとSchildが“拮抗剤の使用量各論”
（Some Quantative Uses of Drug
Antagonists），［Brit.J.Pharmacol.14，48−58
（1959）］において明確に論じている。 プロツトより、本発明化合物の解離定数の逆数
の対数は5.26であり、対応する（＋）−鏡像体お
よびラセミ化合物ではそれぞれ6.04および5.72で
あつた。従つて、本発明化合物の抗コリン作動活
性は（＋）−鏡像体の1/6およびラセミ化合物の1/
３にとどまり、本発明化合物の抗コリン様副作用
が現われる可能性は対応する（＋）−鏡像体およ
びラセミ化合物よりかなり小さいことになる。 アポモルフインによる体温低下に抗うつ剤が拮
抗することは公知であるので、アポモルフインに
よる低温症に対する拮抗作用を試験することが、
抗うつ剤の評価に利用されている。そこで以下の
ような試験が行われた。直腸内を測温して4゜の体
温低下が現われる投与量でマウスにアポモルフイ
ンを注射し、注射30分前に本発明化合物を腹腔内
に投与し、アポモルフイン注射後30分後に検温し
た。この結果では本発明化合物が50％の拮抗を示
したのは0.16mg／Kg投与の時であり、2.26mg／Kg
投与においてやつと50％の拮抗を示した対応する
（＋）−鏡像体に比べ、かなり活性が高いというこ
とになつた。 類似の試験としてアポモルフインを腹腔内に投
与し、次いで本発明化合物を経口投与したとこ
ろ、最も高い拮抗値を示したのは本発明化合物の
場合１mg／Kg投与の時の35％であり、対応する
（＋）−鏡像体の場合、３mg／Kg投与しても50％で
あつた。 この他本発明化合物について行つた試験は、犬
の心臓の、プルキンエ（Purkinje）線維と呼ばれ
ることもある刺激伝導系組織において、電気生理
学的効果を検出することを目的とするものであつ
た。この結果より本発明化合物は、８×10-6Mの
濃度で活動電位の上昇率および持続時間を抑える
ことが判明し、これに対して（＋）−鏡像体およ
びラセミ化合物は、それぞれ37×10-6および18×
10-6M濃度で有効であつたにすぎない。 本発明化合物をマウスに大量投与して急性毒性
の試験を行つたところ、90mg／Kg以下の投与では
死亡はみられず、（＋）−鏡像体もまた同様であつ
た。それより小さい投与量では明らかに中枢神経
系に対する影響が現われたが、40〜60分以内です
ぐに消えた。（＋）−鏡像体を対応量投与すると影
響は同程度であつたがかなり長く持続し、たとえ
ば60mg／Kg投与では、投与後５時間にわたり影響
がみられた。 本発明方法で本発明化合物は抗うつ剤として使
用され、うつ病患者に本化合物を抗うつ剤として
の有効量を投与することを特徴とする。抗うつ剤
として有効投与量は、体重１Kgあたり約0.1mg〜
約25mgもしくは人に対して１日あたり合計して約
６mg〜約1500mgである。好ましくは体重１Kgあた
り約0.5mg〜約５mgもしくは人に対して１日あた
り約30mg〜約300mgである。本化合物は１日２回
もしくは３回以上適当に分けて服用してもよいし
１日１回の服用でもよい。投与方法はさほど重要
でないが、化合物は経口的に吸収されることが見
い出されており、便宜上経口投与が一般に好まれ
る。とはいえ、皮下注射により投与するのがより
効果的であり、特別な場合には舌下錠もしくは坐
剤などの他の投与方法によることができる。 製薬化学分野におき通常行われるように、本化
合物を製薬成分で製剤化して投与してもよく、通
常使用される剤型のいずれでもあつてもよい。経
口的に投与するときは、錠剤もしくはカプセル剤
とするのが普通の場合最も便利で経済的であり、
カプセル剤にするときは通常の方法に従つて化合
物を製薬上許容される担体に希釈したのち手頃な
大きさのカプセルに所望の量を充填するだけでよ
い。 錠剤にするときは、製剤学者にはよく知られて
いるように、調製が幾分困難である直接打錠法
（direct compression）によつても間接打錠法
（granulation−compression）によつても可能で
ある。後述の実施例が示すように、本発明化合物
の錠剤の調製には通常のタイプの希釈剤、賦形
剤、滑沢剤、および結合剤を用いればよい。 本化合物を液剤として用いるときは、明らかに
水溶性塩とするのが有利である。注射剤にすると
きには塩を水に溶かせばよく、エリキシル剤とし
て経口的に投与するときには、適当な方法で芳香
剤を加え製薬上許容される保存剤を混合すればよ
い。 好ましくは経口的な投与形態に製剤化される
が、好ましい剤型とは錠剤およびカプセル剤であ
る。一回の投与量が約５mg〜約500mgとなるよう
製剤化するのが特に有用であるが、約10mg〜約
100mg単位の投与が好ましい。 以下に典型的な製剤化の例を示すが、どの場合
においても化合物とは塩酸塩を示す。 カプセル剤 ５mgカプセル剤 化合物 ５mg ゼラチン化スターチ（ナシヨナル・フオーミユ
ラリイ、以下NFと記す） 295mg 化合物およびスターチを十分混合し硬カプセル
剤に充填する。 25mgカプセル剤 化合物 25mg セルロース微結晶（NF） 123.4mg ゼラチン化スターチ（NF） 36.1mg 流状シリコーン 1.9mg 流状シリコーンを賦形剤の一部とよく混ぜ、化
合物と残りの賦形剤を加えてさらによく混ぜ、硬
カプセル剤に充填する。 50mgのカプセル剤 化合物 50mg ゼラチン化スターチ（NF） 168.4mg スターチ（NF） 82.9mg 流状シリコーン 1.6mg 25mgカプセル剤と同様にする。 500mgカプセル剤 化合物 500mg ゼラチン化スターチ（NF） 400mg 化合物とスターチを十分混合し硬カプセル剤に
充填する。 錠 剤 直接打錠法−10mg錠剤 化合物 10mg セルロース微結晶（NF） 233.7mg スターチ（NF） 45.0mg ステアリン酸（NF） 6.0mg ステアリン酸マグネシウム（NF） 3.0mg 二酸化ケイ素コロイド（NF） 0.9mg 薬剤および他の成分を十分混合し打錠する。 乾式法（25mg錠剤） 化合物 25mg セルロース微結晶（NF） 249.7mg 乳糖（アメリカ薬局方、以下USPと記す）
25.0mg ゼラチン化スターチ（NF） 10.0mg ステアリン酸（NF） 8.0mg ステアリン酸マグネシウム（NF） 3.3mg 二酸化ケイ素コロイド（NF） 2.4mg 化合物、USP乳糖、NFゼラチン化スターチ、
NFセルロース微結晶（30％）、NFステアリン酸
（80％）、およびNF二酸化ケイ素コロイドを十分
混合し加圧成型してスラツグ（slug）をつくり、
スラツグをふるいにかけて顆粒とする。えられた
顆粒、NFステアリン酸マグネシウム、残りの
NFセルロース微結晶、NFステアリン酸、およ
びNF二酸化ケイ素を十分混合し打錠して製す
る。 湿式法（50mg錠剤） 化合物 50mg リン酸カルシウム二塩基性塩（NF） 112.9mg 乳糖（USP） 105.0mg セルロース微結晶（NF） 60.0mg スターチ（NF） 9.0mg ステアリン酸（NF） 4.5mg ステアリン酸マグネシウム（NF） 1.5mg 化合物、USPリン酸カルシウム二塩基性塩、
およびUSP乳糖を十分混合し、変性アルコール
およびUSP精製水の１：１の混合液で湿潤させ、
大きさを揃えて乾燥しふるいにかけて顆粒にす
る。えられた顆粒、NFセルロース微結晶、NF
スターチ、NFステアリン酸、およびNFステア
リン酸マグネシウムを混合し打錠して製する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式（）で表わされる化合物の（−）−
    鏡像体およびその製薬上許容される塩。 ２ （−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフエノ
    キシ）−３−フエニルプロピルアミンである請求
    項１記載の化合物。 ３ （−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフエノ
    キシ）−３−フエニルプロピルアミン・塩酸塩で
    ある請求項１記載の化合物。
JP2147166A 1980-11-14 1990-06-05 （―）―ｎ―メチル―３―（２―メチルフェノキシ）―３―フェニルプロピルアミン Granted JPH037250A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20649880A 1980-11-14 1980-11-14
US206498 1980-11-14

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56182953A Division JPS57114555A (en) 1980-11-14 1981-11-13 3-aryloxy-3-phenylpropylamine and manufacture

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH037250A JPH037250A (ja) 1991-01-14
JPH046698B2 true JPH046698B2 (ja) 1992-02-06

Family

ID=22766667

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56182953A Granted JPS57114555A (en) 1980-11-14 1981-11-13 3-aryloxy-3-phenylpropylamine and manufacture
JP2147167A Granted JPH037251A (ja) 1980-11-14 1990-06-05 （―）―ｎ―メチル―３―（２―メチルフェノキシ）―３―フェニルプロピルアミンの製造法
JP2147166A Granted JPH037250A (ja) 1980-11-14 1990-06-05 （―）―ｎ―メチル―３―（２―メチルフェノキシ）―３―フェニルプロピルアミン

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56182953A Granted JPS57114555A (en) 1980-11-14 1981-11-13 3-aryloxy-3-phenylpropylamine and manufacture
JP2147167A Granted JPH037251A (ja) 1980-11-14 1990-06-05 （―）―ｎ―メチル―３―（２―メチルフェノキシ）―３―フェニルプロピルアミンの製造法

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0052492B1 (ja)
JP (3) JPS57114555A (ja)
KR (1) KR830007508A (ja)
AT (1) ATE6422T1 (ja)
AU (1) AU540707B2 (ja)
CA (1) CA1181430A (ja)
CS (1) CS227019B2 (ja)
CY (1) CY1350A (ja)
DD (1) DD201139A5 (ja)
DE (1) DE3162445D1 (ja)
DK (1) DK161887C (ja)
EG (1) EG15458A (ja)
ES (1) ES507142A0 (ja)
FI (1) FI77018C (ja)
GB (1) GB2087883A (ja)
GR (1) GR75395B (ja)
HK (1) HK16087A (ja)
HU (1) HU185475B (ja)
IE (1) IE52170B1 (ja)
IL (1) IL64288A (ja)
MY (1) MY8700709A (ja)
NZ (1) NZ198953A (ja)
PH (1) PH17424A (ja)
PL (1) PL233786A1 (ja)
PT (1) PT73982B (ja)
RO (1) RO83309B (ja)
SU (1) SU1068034A3 (ja)
ZA (1) ZA817863B (ja)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4777291A (en) * 1985-02-27 1988-10-11 Eli Lilly And Company Racemization process
US5112619A (en) * 1985-11-12 1992-05-12 Eli Lilly And Company Orally administerable sustained release pharmaceutical formulation
US4797286A (en) * 1985-11-12 1989-01-10 Eli Lilly And Company Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations
GB8823405D0 (en) * 1988-10-05 1988-11-09 Erba Carlo Spa Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines
DK258389D0 (da) * 1989-05-26 1989-05-26 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
ZA921292B (en) * 1991-02-25 1993-08-23 Lilly Co Eli Treatment of lower urinary tract disorders.
EP0591434A4 (en) * 1991-06-26 1994-09-14 Sepracor Inc Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron
EP1208838A3 (en) * 1991-11-15 2003-07-09 Sepracor Inc. Pure S(+)isomer fluoxetine
CA2124445A1 (en) * 1991-11-26 1993-06-10 James W. Young Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine
EP0576766A1 (en) * 1992-06-29 1994-01-05 Novo Nordisk A/S Propanolamine derivatives, their preparation and use
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US6548082B1 (en) 1999-03-01 2003-04-15 Sepracor Inc. Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R(+) ondansetron
WO2000058262A1 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 Eli Lilly And Company Stereospecific method for preparing tomoxetine and intermediates thereof
WO2000061540A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Eli Lilly And Company Methods for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and intermediates thereof
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
GB0229583D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Cipla Ltd A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US8545881B2 (en) 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
EP1687254A2 (en) * 2004-06-28 2006-08-09 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. Process for the optical resolution and recycling of tomoxetine
US7439399B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride
CA2568629A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-23 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. Polymorphs of atomoxetine hydrochloride
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ728442A (en) 2004-10-21 2018-05-25 Adare Pharmaceuticals Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
EP1889828A1 (en) * 2005-04-05 2008-02-20 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. Stable atomoxetine hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability
WO2006108120A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-12 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. Stable atomoxetine hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US7485754B2 (en) 2005-07-08 2009-02-03 Apotex Pharmachem Inc. Efficient method for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers
CZ2005473A3 (cs) * 2005-07-21 2006-02-15 Zentiva, A. S Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu)
EP1798215A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-20 SOLMAG S.p.A. Polymorph of atomoxetine hydrochloride in crystalline form
ITMI20061987A1 (it) * 2006-10-16 2008-04-17 Archimica Srl Processo per la sintesi di arilossipropilammine ed eteroarilossipropilammine.
WO2008062473A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-29 Cadila Healthcare Limited Process for preparing atomoxetine hydrochloride
CN100430370C (zh) * 2006-11-03 2008-11-05 华东理工大学 一种丙胺衍生物及其在制备托莫西汀中的应用
WO2009141833A2 (en) * 2008-04-17 2009-11-26 Ind-Swift Laboratories Limited An improved process for synthesizing highly pure atomoxetine
MX2012006240A (es) 2009-12-02 2012-10-03 Aptalis Pharma Ltd Microcapsulas de fexofenadina y composiciones que contienen las mismas.
US9326935B2 (en) 2013-11-08 2016-05-03 Eli Lilly And Company Atomoxetine solution
GR1008531B (el) 2014-03-21 2015-07-13 Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαμροσμενης Ερευνας Και Αναπτυξης Α.Ε., Ποσιμα διαλυματα που περιεχουν υδροχλωρικη ατομοξετινη
EP3069715A1 (en) 2015-03-20 2016-09-21 Salmon Pharma GmbH Immediate release dosage forms of Atomoxetine
CN106916074A (zh) * 2017-02-14 2017-07-04 万特制药(海南)有限公司 盐酸托莫西汀的制备
CN110294680A (zh) * 2018-03-22 2019-10-01 北京深蓝海生物医药科技有限公司 一种盐酸阿托莫西汀的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5283811A (en) * 1976-01-01 1977-07-13 Lilly Co Eli Aryloxy phenyl propylamines and their salts

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4194009A (en) * 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
US4018895A (en) 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
GB1596033A (en) * 1978-04-25 1981-08-19 Boots Co Ltd (-)-(2-methoxyphenyl) ethylamine
JPS5536403A (en) * 1978-07-28 1980-03-14 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk Preparation of 1-benzazonine derivative
IT1113029B (it) * 1979-03-01 1986-01-20 Simes Processo per la separazione dei due isomeri ottici del moprololo e composizioni farmaceutiche dell'antipodo levogiro

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5283811A (en) * 1976-01-01 1977-07-13 Lilly Co Eli Aryloxy phenyl propylamines and their salts

Also Published As

Publication number Publication date
JPS57114555A (en) 1982-07-16
RO83309A (ro) 1984-02-21
EG15458A (en) 1986-09-30
PL233786A1 (ja) 1982-05-24
FI77018C (fi) 1989-01-10
CY1350A (en) 1987-04-24
NZ198953A (en) 1984-10-19
PH17424A (en) 1984-08-08
MY8700709A (en) 1987-12-31
ATE6422T1 (de) 1984-03-15
AU540707B2 (en) 1984-11-29
DE3162445D1 (de) 1984-04-05
IE52170B1 (en) 1987-07-22
DK161887B (da) 1991-08-26
GB2087883A (en) 1982-06-03
RO83309B (ro) 1984-02-28
JPH037250A (ja) 1991-01-14
IE812661L (en) 1982-05-14
KR830007508A (ko) 1983-10-21
DK502781A (da) 1982-05-15
JPH0369885B2 (ja) 1991-11-05
GR75395B (ja) 1984-07-13
FI77018B (fi) 1988-09-30
HK16087A (en) 1987-02-27
JPH046699B2 (ja) 1992-02-06
HU185475B (en) 1985-02-28
ZA817863B (en) 1983-06-29
EP0052492A1 (en) 1982-05-26
ES8206440A1 (es) 1982-08-16
EP0052492B1 (en) 1984-02-29
IL64288A0 (en) 1982-02-28
CA1181430A (en) 1985-01-22
JPH037251A (ja) 1991-01-14
PT73982B (en) 1983-11-23
SU1068034A3 (ru) 1984-01-15
FI813589L (fi) 1982-05-15
AU7742781A (en) 1982-05-20
DK161887C (da) 1992-03-16
IL64288A (en) 1985-04-30
PT73982A (en) 1981-12-01
DD201139A5 (de) 1983-07-06
ES507142A0 (es) 1982-08-16
CS227019B2 (en) 1984-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH046698B2 (ja)
ES2261234T5 (es) Metabolitos de bupropion y metodos de sintesis y uso.
US20050256206A1 (en) Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine
JPS62230722A (ja) 肥満および／または関連状態の治療剤
RU2057120C1 (ru) N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ его получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью
JP6078059B2 (ja) 置換シンナムアミド誘導体、その製造方法及び使用
US20180071230A1 (en) Formulations, salts and polymorphs of transnorsertraline and uses thereof
JP5666140B2 (ja) （−）−ｏ−デスメチルベンラファキシンを含む固形物およびそれらの使用
US20210198236A1 (en) Crystals of cyclic amine derivative and pharmaceutical use thereof
US7393977B2 (en) Dicarboxylic acid salt of sibutramine
US7429679B2 (en) Sulphonic acid salt of sibutramine
EP0168013A1 (en) Fluoroallylamine derivatives
US20080200556A1 (en) Amine Compounds And Inhibiting Neurotrasmitter Reuptake
US6703406B2 (en) 2,6-disubstituted piperidines as modulators of nicotinic acetylcholine receptor mediated neurotransmitter release, uptake and storage
JPH07252143A (ja) 認知増強を誘導するベンラファキシン含有医薬組成物
CA1245673A (en) Medicine and its preparation
KR800001009B1 (ko) 아릴옥시페닐프로필 아민류의 제조방법
BE878563A (fr) Nouvelles alpha-alkyl-o-oxybenzylamines, leur preparation et leur application comme medicaments