JPH0466529A - 細胞変性抑制並びに臓器毒性軽減剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は有機ゲルマニウム化合物を主成分とする細胞変
性抑制並びに臓器毒性軽減剤に係る。

（従来の技術） 有機ゲルマニウム化合物は、他の化合物系には見られな
い多種多櫟の薬理活性を早することか古くから報告され
注目を集めてきなが、ロットごとに作用か異なる等の欠
陥かあり、化合物の特定活性か不明確等の問題かある、
二とから医薬とし、て上型されるには至っていない（特
公昭４６−２９６４４−特公昭５８−４４６７７号等）
。

その後、塩化ビニル系化合物や有機ケイソ系化合物と同
様、重合性や微妙なその化学Ｉ造の相違かあることか発
見され、各種物性の異なる構造か存在することが発見さ
れ、活性物質の工業的製法か確立され同時に活性体物質
か特定されている（特公昭５７−５３８００号、特公昭
５９−１８３９９号等）。

最近に至り、本発明者等によって、関連化合物の高活性
安定化方法か開発され、所定量に対する薬理活性の再現
性か確認されたことにより、医薬としての利用がｉ２Ｔ
能となった（米国特許４８８９７１５号等）。

一方、医薬、毒物による、Ｉｉｉ！ｉ器毒性問題、催奇
性問題は医薬の場合は副作用として、毒物の場合は公害
等の社会問題とし、て、原因を取り除く方法以外に、一
部解毒性薬剤等が開発されてはいるものの、具体的解決
策かなされないまま放置されている状態である。

（発明か解決しようとする課題） 臓器機能の低下患者、特に、肝、腎疾患患者へめ医薬品
の授与は、Ｎ１．排泄力の低下から、副作用か発生しや
すく、アナフィラキシ−１急性臓器不全等の障害を起こ
し、死亡する場合か多々報告されている。

細胞毒、核酸合成抑制系抗癌側等、作用か強力な薬剤は
一般的に臓器毒性の強い仰向を示し、医薬品か両刃の剣
とも言われる所以である。

また、飲酒、喫煙等のし好ｆ！毒物の長期間投与やメチ
ル水銀、重金属イオン等の摂取等により、組織の細胞変
性並びに臓器障害か発生し、社会問題化している。

これらはいずれも原因を取除く以外に解決方法はないと
さ！上、医薬内湯合は扱４量を減量したり臓器毒性の高
い薬物は使用しない等の方法かとられているか、癌、感
染症等、緊急便用を必要とする場合、組織、臓器作用の
低Ｆした患者、妊娠等に対して、細胞変性作用か強力な
薬剤や、臓器毒性の高い薬剤を安全に作用する方法の＃
Ｊ発か要望されてい／ご。また、老化等に住い組１ｔｆ
ｉ能の低下を防１卜する技術の開発が望まれていた。

本発明は、このような従来の要望を満たす細胞変性抑制
並びに臓器毒性軽減剤の提供を目的としてなされたもの
である。

〈課題を解決するための手段） 本発明者らは安全性の高い、比重（密度）２２３忍解度
（水）１．５７　（２０度Ｃｌ融点約２３０度Ｃ（付近
凝りの物理化学的性質を有する３−オキシ・ケルミルブ
Ｉ７とオン酸に着目し、鋭意研究を行った結果、ｌ８毒
性の高い物質の毒性軽減効果を見出し、さらには、組ｍ
変性を防止しうるものでりることを見出して本発明を完
成するに至った。

而して５本発明は細胞変性、肝、腎、脳等の臓器方性の
高い薬剤の投与［の問題点を解決すべき薬剤、すなわち
薬剤治療に伴う副作用の防止効果と、比較的長期間投与
を必要とするなめ組ｍ変性、臓器毒性軽減剤薬剤を提供
するものである。また、催眠精神安定剤、麻薬等による
耽溺性の防止や、アルコール、麻酔性物質による、記憶
障害、痴呆症の進行を防止しうる薬剤を提供するもので
あり、その特徴とするところは、式 ％式％ （式中ｎは１又はそれ以上の整数を意味する）にて示さ
れ、白色針状結晶を有し、融点が２３０’Ｃ（付近凝集
）である有機ゲルマニウム化合物からなる細胞変性抑制
並びに臓器毒性軽減剤及び式％式％］ （式中１は１又はそれ以上の整数を意味する）にて示さ
れ、白色針状結晶を有Ｌ５、融点が２３０℃（付近凝集
）である有機ゲルマニウム化合物と細胞変性の強い物質
及び／又は臓器毒性の強い物質と併用投与形態としての
組成形態を有する細胞変性抑制並びに臓器毒性軽減剤に
存する。

なお、本発明において有効な臓器毒性の強い物質には腎
臓毒性の高いインドメザジン等のブし７ピオン酸系鎮痛
剤、カナマイシン系抗生物質、水銀系有毒物質、アルコ
ール、四塩化炭素系物質かあり、また、脳毒性の高い脳
関門透過性抗癌剤、細胞毒性物質、酸化炭素系有毒ガス
があり、更に細胞変性の強い物質に塩化第二水銀、催奇
性物質かある。

また、本発明製剤の調製に際しては、当該有効成分を易
洛化させ、又薬理的に安定かさせるための製剤用担体を
用いることかできる。

３−オキシゲルミルプロピオン酸は、複雑な重合性を有
し、水分によって活性か著しく低下する欠陥かあるなめ
、本発明！３！刑の調製に際しては、活性維持のめたの
担体の利用か好ましい。

（剤型および投与量） 本発明による臓器毒性軽減性薬剤の剤型としては、単品
形態から臓器毒性、組織変性の強い治療剤たとえば抗生
物質（ペニシリン系、セファロスポリン系、カナマイシ
ン系、ストレプトマイシン系ン消炎ｇ痛剤（インドメサ
シン）抗癌、抗ウィルス剤〈マイトマイシン、テカフー
ル、５−ＦＵシスプラチン、その他、細胞毒、核酸合成
＠害系薬剤）耽溺性の強い、麻薬、催眠精神安定剤等と
の配合組成形態をとることも可能であるか、この場合は
乳糖、アルブミン等の活性維持のための担体との組ＬＯ
１形態を有することか好ましい４なお、本発明による臓
器毒性軽減性、組織変性防止剤をヒトに投与する場合の
ｍ１としては、化合物の種類、剤型、患者の年齢等に依
存するか、一般に１〜１５０■、／　ｋｇの範囲内であ
り、成人（体重５０　ｋｆ）に対する経口投与では６０
■／日程度か好ましい。

（発明の効果） 本発明は肝、腎、等の臓器、脳組織、細胞ｔＳ能の低下
した患者、あるいは妊婦、幼児等細胞増殖か活発な患者
に対して、これらの患者か癌、感染症状等の疾患を併発
した場合、原因疾患の治療剤の副作用を低減させ、これ
を安全に投与するための細胞変性抑制、臓器毒性軽減性
薬剤を提供するものである。

更に、本発明は＃ｌｌ１ｉ！Ａ変性の強い物質、臓器毒
性の高い物質の接触による細胞損傷修復機能の消失現象
、後退現象の抑制薬を提供するものであり、毒性の高い
試薬、薬品に接する機会の多い有機合成従業者や、喫煙
、飲酒家等継続して有毒物質を８取し続ける者や、慢性
的病原ウィルス保持患者等に対して、臓器疾患の予防、
重傷性移行防止効果か得られる。

（実施例） 以下には本発明を、その製造例、薬効薬理試験例により
更に詳細に説明する。

製造例１（作用活性化組成物の調製） ヒドロキシプロピルセルロース１に対して、３−オキシ
ゲルミルプロピオン酸２をエタノールを潤滑剤として練
合し、５０度Ｃ以下の温度で乾燥後粉状又は粒状の組成
物を得た。

製造例２（単品錠剤） 下記処方で賦形剤等と配合し、常法により打錠して錠剤
を得た。

成　　　分　　　　　　　　　配合量（■）製造例１の
組成物　　　　　　　　１００乳糖 メチルセルロース ヒドロキシプロピルセルロース ショ糖脂肪酸エステル ステアリン酸マグネシウム 適量 １錠あたり 製造例２（配合錠剤） 成　　　　　分 製造例１の組成物 インドメサシン 乳糖 メチルセルロース ヒドロキシプロピルセルロース ショ糖脂肪酸エステル ステアリン酸マグネシウム ２００■ 配合量（■ン 適　　坦 １錠あたり　　　　　　　　　２００■薬効薬理試験例 （Ａ）腎炎に対する本発明物の予防作用３１）目自勺 Ｍ　Ｒ，Ｌ　、、／　］系マウスにおける自然発症性腎
炎に対する、本発明″Ｔｈ３−オギシゲルミルプロピオ
ン酸のｔ防作用を調べる。（老化に伴う機能低下防１Ｆ
効果）。

ト）　）ｉ　作 ６週令のＭＨＩｌ、／１系雄性マウス（１群１５匹）に
、製造例１の組成物を（３−オキシゲルミルプロピオン
酸として、０１■／　ｋｇ、１．Ｏ■／ｋｇ、１００／
■／ｂｇ／日の用量）１週間に２回１２週間にわたり飼
料に混合する形で経口投与した。その間に週１回尿蛋白
を測定し７．１００■／ｄ１以上の尿蛋白濃度を示す個
体を陽性とし、各週今における陽性率を調べた。更に、
鱈終投与日の翌日における血中尿素窒素を測定して腎炎
に対する本発明物の作用を血清生化学的に評価するとと
もに、病理組織学的評価を行った。

なお、尿蛋白はプロティンプレデス１〜（和光練条製）
血中尿素窒素は尿素窒素ト３テス１〜．つしアーゼ、イ
ンドフェノール法（和光練条製）で測定した。

Ｃ）結果及び考察 結果は表１．及び表２に示す如くであった。

無処置群か１５〜１６週齢から尿蛋白の増加か観察され
るか、本発明物質投与は尿蛋白の増加を抑制し、１０■
、／　ｋｇ投与群は尿蛋白の増加をＶ著に抑制しな。（
表１） また、血中尿素窒素にりっても同様に、１０■７．／ｈ
ｇｔｚ与群は増加を有為に抑制した２　（表２）Ｍ　Ｒ
，Ｌ　、／　１系マウスにおいては膜性増殖性糸球体腎
炎か主所見として得られ、中等度の膜性増殖性糸球体腎
炎以上の病変を示した糸球体か５７％であったのに対し
て本発明物を投与した群では２３〜３４９もであり、本
発明物はＭ　Ｒ，Ｌｌ、／１系マウスに自然発症する腎
炎に対［７、明らかな抑制作用を示した。

以上、血清生化学的にも病理組織学的にも本発明物はＭ
　ＲＬ　／”　１マウスに発症する腎炎に対して有効性
を示した。

表　　　１ （尿玉白陽性百分率 ３−オキシゲルミル プｖ７ピオン酸蓋 黙処置群 ０１■’　ｋｇ １　■／ｌ（ｇ １０　　■−′ｋｇ （７／１５とは１５匹中 する） ７／１５　　　　　９／１５ ４／１５　　　　　７／１５ ４／１５　　　　　６／１５ ２／１５　　　　　４／１５ ７匹か陽性となったこ ：少数点以下四捨五入） １６週齢　　１７週＃＃１８週齢 １３／＋５ １０／１５ ８／１５ ８／１５ とを意味 表　　　２ （血中尿素窒素１Ｉａ） ３〜オキシケルミル　　　　　Ｂ　ｔＪ　ＮプＬ７ピオ
ン酸Ｉ 無処置群 ０．１■・′に「 １　■／　ｋｇ １０　　＃　、、／　ｋＩｒ （Ｂ　）塩化第 ［目的ｊ 塩化第 ３　つ　　５±　３，９ ３２　２±　１６ ３５　、５±　３．３ ２９、３±　１．７ 水銀に対する腎毒性軽減効果 水銀による腎障害時の腎機能低下に対 （■／’ｋｇ） する効果を血中尿素窒素を指標として調べた。

Ｕ方法Ｊ ７週令σ）Ｗｉｓｔａｒ系雄性うｙ　ｈを１ｔ＄６へ一
１０匹とし、塩化第二水銀を１２■、／　ｋｇ皮下投与
２４時間後より９６時間まで、本発明物質２．４００ｐ
ｐ１ｍ水溶渣を自由摂取させた（平均２３１±１４■／
ｈｇ）。

塩化第−水銀投与前、投す後２４．４８．７２及び９６
時間に採血１．．１、血中尿素窒素を測定しな。

Ｕ結果および考察Ｊ 結果は表３に示−を如くであった。

塩化第二水銀投与により４８時間後をピークとする血中
尿素窒素の増加かみらハ、たにれに対して本発明物質投
与により抑制作用かみられ、塩化第二水銀投与による腎
機能障害の改善効果か示唆された。

表　　３ （塩化第二水銀投与後の血中尿素窒素に耐する効果）（
Ｃ）肝細胞障害物質に対する培養肝細胞抑制作用（肝毒
性軽減効果） ４［Ｂ胞障害物質と本発明の肝毒性軽減物質を肝細胞培
養系に添加することにより得られる、培養障害軽減効果
を、細胞障害により溶出するグルタミン酸トランスアミ
ナーゼ（ＧＰＴ）活性の測定により検討し、本発明物質
添加によりどれたけＧＰＴの溶出が抑制されるかを肝毒
性軽減作用の指標としな。

方法 肝細胞障害（肝毒性）物質として、次の■〜■の４種を
使用ｌ−な。

■カラクトサミ：ｙ　ｒＪ、Ｎａｔｕｒ、Ｐｒｏｄ、、
４６，８４１．１９８３」 ■カルシウムイオノホア「生薬学雑誌、３９，２１８９
８５　Ｊ ■クメンヒドロパーオキサイドｒ　Ｐｌａｎｔａ　Ｈｅ
ｄ５１、５０．１９＋３５Ｊ ■１−ナフチルインチオシアネート ラット肝実質細胞単層の採取と培養は「蛋白質核酸、酸
素」別冊Ｎｏ２４．５５〜７６、１９８１年に記載の中
村等の方法により行った。

ラット肝実質細胞単層を一定時間倍養後（培養時間：■
のオラクトサミン障Ｗ物質投与群は０時間、■〜■の障
害物質投与群は２０．５時間、■の障害物質投与群は１
４．５時間）、培地中に各障害物質を所望の濃度（■の
障害物質は０．３５１Ｈ１■は１０μＨ１■は０．５ｎ
Ｈ５■は１８８μＨ）で添加し、さらに所定時間（■の
障害物質投与群は３８時間、■は１時間、■は１時間、
■は１２時間）培養した。

なお、本発明における３−オキシケルミルプロピオン酸
は牛胎児血清に溶解させた後、５００μＱｚＩＩ＆、終
濃度となるように培養の各段階で以下３種類の方法で添
加した。

ａ）障害物質添加前の培養開始時添加（前培養添加） ｂ）障害物質添加培養時添加（本培養添加）Ｃ）その両
方の培養時添加（全培養添加）細胞毒性により、培地中
に溶出するＧＰＴ活性の測定はジノテスト社のＧＰＴ測
定キットを用いて測定し、以下算出式によりＧＰＴ減少
率を求めた。

（Ｂ−Ａ）−（Ｃ−Ａ） ＧＰＴ　　減少率（％）−Ｘ　１００ （８−八） Ａ：肝細胞障害物質無添加培地中のＧＰＴ活性（Ｋａｒ
ｍｅｎ単位） Ｂ；肝４！ｌｌ胞障害物質単独添加培地中のＧＰＴ活性
（Ｋａｒｍｅ　ｎ単位） Ｃ：肝細胞障害物質、３−オキシゲルミルプロピオン酸
添加培地中のＧＰＴ活性 （Ｋａｒｍｅｎ単位） 結果 それぞれ次の如きＧＰＴ減少率を示しな。

■カラクトサミン添加 ３−オキシケルミルプロピオン酸同時添加群では２９％ ■カルシウムイオノホア添加 ３−オキシゲルミルプロピオン酸本培養添加で２７％ 全培養添加で３６％ ■クメンヒドロパーオキサイド添加 ３−オキシゲルミルプロピオン酸本培養添加で６３％ 全培養添加で４２％ ■Ｉ−ナフチルインチオシアネート添加３−オキシゲル
ミルクプロピオン酸本培養添加で７９％ 全培養添加で６７％ なお、３−オキシゲルミルプロピオン酸の前培養添加の
みでは、ＧＰＴ減少は認められず、いすれの肝細胞障害
系においても肝毒性物質と３−オキシゲルミルプロピオ
ン酸と共に添加した場合に障害の抑制か認められたこと
がら、３−オキシゲルミルプロピオン酸は紺胞外で抑制
作用を及ぼしているものと考えられる。

（Ｄ　）二酸化炭素誘発性健忘症に対する効果（ａ　）
試験方法 ｄｄｙ糸雄性マウスを明暗箱（明室・暗室共に１５．０
ｘ　１７．５ｘ　１８．５■、両室間の出入口６．０ｘ
６．０■）の明室部分にいれ、暗室へ移動するまでの時
間（記銘獲得反応層時Ａ、１”）を測定し、直後に２．
５１ＩＡのフットショック（アステックス社製ショック
２ジェネレータ　スクランブラ−）を動物が明室に移動
するまでＵｊ−え記銘獲得試行（＾、■、）を行−）　
フ：ｚ　、記銘獲得試行の直後に動物をデシケータ内に
移し、二酸化炭素ガス１５１／ｎｉｎで呼吸停止まで４
０−４５秒間注入後、人工呼吸を施し呼吸か回復したと
ころでホームケージに戻した。

記銘獲得試行の２４時間後に動物をふ／こなび明暗♀？
ｈの明室部分にいｔｌ、暗室に移動するまでの時間すな
わち再生試行反応潜時（ＲｏＴ、＞を測定した。

薬物投与は、記銘獲得試行の３日前から本発明物質（１
０，Ｏｍｇ／ｋｇ／日の用量）を飼料に混合する形で経
口投与した。

ｂ）結果及び考察 ＣＯ２ガス負荷により発生する記憶障害モデルについて
、以下衣４に示すごとく、本発明物は、再生試行時の反
応潜時（Ｒ，Ｔ、）に有為な延長か認められ、記憶障害
改善効果か認められた。

表　　　４ 個体数　Ａ、Ｔ、（秒）Ｒ，、Ｔ、（秒）Ａ群　　　　
　　　５１．８土　９ｉ　　　　１８９．４　　±１９
．２Ｂ群　　２６　　４８．５±９．１　　２７６．５
±１９３Ｃ群　　１５　　５０．７±１９．７　　３６
０．０　＋００Ｄ群　　１５　　５１．３±５．２　　
６８．２±１１．１Ａ群：フットショックを与えてニー
酸化炭素ガス処理を行った群。

Ｂｉ：試験開始の３日前がら本発明物（１０，Ｏｎ／Ｋ
ｇ／日の用１）を飼料に混合する形で経口投与しフット
ショック与え二酸化炭素ガス処理を行った群。

（“群、）・ソトショックりえ二酸化炭素ガス処理を行
わない群。

■）群、フッ［〜ショック与えず−二酸化炭素ガス処理
行った群。

Ａ　、　’Ｔ’　、記銘獲得反応潮時 Ｒ、Ｔ　、古生試行時グ〕反応漸時 注意：３６０秒以上要Ｉ〜た場合は、３６０秒とする。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ［（Ｏ＿１＿／＿２）＿３ＧｅＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＯ
   Ｈ］＿ｎ（式中ｎは１又はそれ以上の整数を意味する）
   にて示され、白色針状結晶を有し、融点が２３０℃（付
   近凝集）である有機ゲルマニウム化合物からなる細胞変
   性抑制並びに臓器毒性軽減剤。
2. （２）式 ［（Ｏ＿１＿／＿２）＿３ＧｅＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＯ
   Ｈ］＿ｎ（式中ｎは１又はそれ以上の整数を意味する）
   にて示され、白色針状結晶を有し、融点が２３０℃（付
   近凝集）である有機ゲルマニウム化合物と細胞変性の強
   い物質及び／又は臓器毒性の強い物質と併用投与形態と
   しての組成形態を有する細胞変性抑制並びに臓器毒性軽
   減剤。
3. （３）臓器毒性の強い物質が腎臓毒性の高いインドメサ
   シン等のプロピオン酸系鎮痛剤、カナマイシン系抗生物
   質、水銀系有毒物質であることを特徴とする請求項第２
   項に記載の細胞変性抑制並びに臓器毒性軽減剤。
4. （４）臓器毒性の強い物質が肝臓毒性の高いアルコール
   、四塩化炭素系物質であることを特徴とする請求項第２
   項に記載の細胞変性抑制並びに臓器毒性軽減剤。
5. （５）臓器毒性の強い物質が脳毒性の高い脳関門透過性
   抗癌剤、細胞毒性物質、四塩化炭素系有毒ガスであるこ
   とを特徴とする請求項第２項に記載の細胞変性抑制並び
   に臓器毒性軽減剤。
6. （６）細胞変性の強い物質が塩化第二水銀、催奇性物質
   であることを特徴とする請求項第２項に記載の細胞変性
   抑制並びに臓器毒性軽減剤。