JPH0463048B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アクラルビシンまたはその塩酸塩の
油性組成物に関する。 従来、特定の臓器の腫瘍を治療する場合、抗腫
瘍剤を内服あるいは静注すると、抗腫瘍物質が全
身に拡散するため、特定臓器における抗腫瘍物質
の濃度が薄く治療効果を充分にあげることができ
ないばかりでなく、生体に対する副作用が生ずる
ことがあつた。 この欠点を解決するため、アルブミン、合成高
分子物質、油脂類のような毒性が低いキヤリアー
に抗腫瘍物質を担持させた製剤を製造し、これを
リンパ管内あるいは臓器支配血管に直接投与する
方法が考えられている。 しかし、多くの重要な抗腫瘍物質は、水溶性を
示し油難溶性であるので、油脂類に担持させて上
記投与方法に使用する製剤を製造することが困難
な状態にある。事実、このような製剤として実用
に供されているのは、エピチオスタノロールをゴ
マ油に溶解した製剤があるにすぎない。 本発明者等は、前記方法に使用できる油難溶性
あるいは水溶性抗腫瘍物質の製剤化について研究
したところ、これらの物質とクラウンエーテル等
の油溶化助剤と油脂類（不飽和高級脂肪酸単独で
もよい）とよりなる組成物の製剤化に成功し特許
出願（特願昭57−215049号）した。 しかし、本発明者等は、その後アクラルビシン
または塩酸アクラビシンについて上記組成物の製
造について検討したところ、これ等の抗腫瘍物質
は、クラウンエーテル等特定の油溶化助剤を使用
しなくとも、特定の脂肪酸と油脂とによく溶解
し、得られる組成物は、前記治療方法に使用され
得ることを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、アクラビシンまたは塩酸
アクラビシンと、飽和中級脂肪酸、不飽和中級脂
肪酸及び不飽和高級脂肪酸からなる群から選択さ
れる脂肪酸の少くとも１種と、ヨード化油及び植
物油からなる群から選択される油脂の少くとも１
種とよりなるアクラルビシンまたはその塩酸塩の
油性組成物に関する。 アクラルビシン：Aclarubicin（一般名）は、
Storeptomyces galilaeusの培養によつて得られ
るものまたはその他の方法で得られること同一の
公知のアントラサイクリン系抗腫瘍性抗生物質
で、化学名メチル（1R，2R，4S）−２−エチル
−１，２，３，４，６，11−ヘキサヒドロ−２，
５，７−トリヒドロキシ−６，11−ジオキソ−４
−｛〔２，３，６−トリデオキシ−４−０−〔２，
６−ジデオキシ−４−０−（（2R，6S）−テトラヒ
ドロ−６−メチル−５−オキソ−2H−ピラン−
２−イル）−α−１−リキソ−ヘキソピラノシル〕
−３−ジメチルアミノ−α−１−リキソ−ヘキソ
ピラノシル〕オキシ｝−１−ナフタセンカルボキ
シレートで表され、通常はこれを塩酸塩とし塩酸
アクラルビシン（Aclarubicin hydrochrolide）
として用いられる。 塩酸アクラルビシンは、水、アセトン、メタノ
ール等に溶け易く、エーテル、ｎ−ヘキサンには
殆んど溶けない。 油脂にもゴマ油に16μｇ／ml、オリーブ油に4μ
ｇ／ml程度と非常に難溶性である。 またアクラルビシンは、ゴマ油に10mg／ml、オ
リーブ油に10mg／mlと易溶であるが、本発明の組
成物によるとこの約５倍以上が可溶となり、高濃
度の抗腫瘍物質溶液を調製でき、抗腫瘍物質を高
濃度に腫瘍臓器に到達させ、治療効果を高めるこ
とができる。 本発明では、脂肪酸として飽和または不飽和中
級脂肪酸あるいは不飽和高級脂肪酸が用いられる
が、中級脂肪酸としてはカプリン酸、カプロン
酸、カプリル酸、カプロレイン酸などを挙げるこ
とができ、また不飽和高級脂肪酸としてはリノー
ル酸、オレイン酸、リノレン酸などを挙げること
ができる。これらの脂肪酸は単独で用いてもよい
し数種併用してもよい。 低級脂肪酸を用いてもアクラルビシンまたは塩
酸アクラルビシンの油脂への可溶化は可能である
が、低級脂肪酸は水に対する溶解度が高く、解離
定数も大きいので、そのまま用いることはできな
い。一方飽和高級脂肪酸（例えばパルミチン酸、
ステアリン酸）は、可溶化能が非常に小さく、そ
れ自体固体のため多量に用いると系の固形化を来
たし実用に供せない。またフマル酸、酒石酸、コ
ハク酸などのポリカルボン酸は油脂類に溶けず可
溶化を達成しえないことがわかつた。本発明にお
ける脂肪酸を使用した場合のみ充分な可溶化が行
われると共に油性組成物として所期の目的を達成
することができる。 本発明における油脂には、ヨード化油あるいは
植物油が用いられる。ヨード化油としては、ヨー
ド化ケシ油脂肪酸エチルエステル〔リピオドール
ウルトラフルイド（商品名，ラボラトワール・
ゲルベ社製）〕、強ヨード化油（第９改正日本薬局
方）、ヨード化油（第９改正日本薬局方）、ヨード
化中級または高級脂肪酸等があり、植物油として
はゴマ油、落花生油、綿実油、オリーブ油、アー
モンド油等がある。 これらの油脂を使用する理由は、油脂類を腫瘍
部支配動脈に注入すると、腫瘍部に当該油脂が滞
留する。特にヨード化油を用いるならば、腫瘍部
の診断も可能となる〔今野俊光他：癌と化学療法
９2005〜2015（1982）；中熊健一朗他：日独医報24
（４）675〜682（1979）〕ことであつて、これらの
油脂中、特にヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステ
ルが好適である。 本発明組成物における脂肪酸の配合割合は、塩
酸アクラルビシン１重量部に対し、脂肪酸10〜
1000（好ましくは30〜200）重量部、アクラルビシ
ン１重量部に対し、脂肪酸１〜1000（好ましくは
１〜50）重量部である。 また、本発明の組成物には、所望により抗酸化
剤（α−トコフエロール等）やその他の添加剤を
加えてもよい。 本発明組成物の調製は、塩酸アクラルビシンま
たはアクラルビシンを前記脂肪酸の少くとも１種
と前記油脂の少くとも１種と混合することによつ
て容易に行うことができる。この場合、溶解が充
分に行われないときは振盪や攪拌を行うことによ
つて溶解を確実に行う。特に、植物油を用いると
きは、攪拌ミキサーや超音波浴等を用いて溶解を
完全に行うとよい。 また、本発明の組成物は用時溶解型の製剤であ
つてもよい。 すなわち、塩酸アクラルビシンを用いるとき
は、これを水に溶解し、適当な容器（例えばバイ
アル瓶）に分注し、凍結乾燥する。アクラルビシ
ンを用いるときは、これを適当な有機溶媒、例え
ば１，４−ジオキサンに溶解し、適当な容器に分
注し、凍結乾燥を行う。別に、前記脂肪酸の少く
とも１種と前記油脂の少くとも１種とを混合溶解
し、アンプル等の容器に分注し、溶解液とする。
使用時に前記凍結乾燥主剤にこの溶解液を加えて
溶解して本発明の組成物とし、これを使用する。 本発明の組成物中の塩酸アクラルビシンまたは
アクラルビシンの濃度は１mg（力価）／１ml〜
100ml（力価）／１mlが適当である。 つぎに、本発明の組成物の有用性を証明するた
め、家兎による抗腫瘍効果を実験方法とともに説
明する。 実験方法 New Zealand White家兎を用い
Pentobarbital麻酔下に開腹し、肝左前葉被膜下
に１ml中100〜150万個のVX₂癌細胞を有する浮
遊液を0.1mlずつ注入し、注入後２週間で腫瘍径
が１〜２cm大となつたことを確認し以下の実験に
供した。 第１群 塩酸アクラルビシン油性溶液投与群（４羽） 実施例12で得られた塩酸アクラルビシン油性溶
液（12.5mg／ml）の0.2mlを開腹下に固有肝動脈
内に注入した。以下の実験も同様の投与方法に従
つて行つた。 第２群 アクラルビシン油性溶液投与群（４羽） 実施例13で得られたアクラルビシン油性溶液
（25mg／ml）の0.2mlを注入した。 第３群 塩酸アクラルビシン水溶液及びリピオドールウ
ルトラフルイド同時投与群（４羽） 塩酸アクラルビシン水溶液（20mg／ml）の0.25
mlを注入した後直ちに、リピオドールウルトラフ
ルイド0.2ml注入した。 第４群 塩酸アクラルビシン水溶液投与群（３羽） 塩酸アクラルビシン水溶液（20mg／ml）の2.5
mlを注入した。 第５群 リピオドールウルトラフルイド単独投与群（４
羽） リピオドールウルトラフルイドの0.2mlを注入
した。 試料注入後１週間で屠殺し、Ｘ線および組織学
的検索を行つた。 実験結果 第１図に第１群から第３群および第５群の屠殺
時における腫瘍径の変化（●）及び腫瘍懐死の割
合（★）を示した。 リピオドールウルトラフルイド単独においても
新生血管の塞栓に由来する懐死が若干認められた
がTotal Necrosisにはならず腫瘍径も増大した。
塩酸アクラルビシン油性溶液投与群及びアクラル
ビシン油性溶液投与群ではそれぞれ腫瘍径の増大
もなく、3/4がTotal Necrosisになり即ち腫瘍部
は灰白色に変化し、軟化しており、病理組織上腫
瘍部分は大部分が変性懐死に陥つていた。腫瘍周
縁は著名な炎症性浸潤、特にリンパ球の浸潤が認
められた。 一方、塩酸アクラルビシン水溶液とリピオドー
ルウルトラルイドを同時投与した第３群では懐死
は若干認められるがリピオドール単独と大差なく
いずれもviableな（いきいきした）癌細胞が認め
られる。Ｘ線写真上から、リピオドールウルトラ
フルイドは第１群、第２群、第３群及び第５群の
いずれにおいても腫瘍部のみに認められた。ま
た、塩酸アクラルビシン水溶液の塩酸アクラルビ
シンとして約20倍量を投与した第４群では腫瘍部
の中心に懐死層が認められたが、いずれもviable
な癌細胞が認められた。 以上の実験結果から塩酸アクラルビシンまたは
アクラルビシンをリピオドールウルトラフルイド
に可溶化した本発明の組成物はリピオドールウル
トラフルイド単独投与、20倍量の水溶液及び水溶
液とリピオドールウルトラフルイド同時投与に比
し顕著な抗腫瘍効果を有していることが明らかで
ある。 以下に本発明の実施例を示す。 実施例 １ 塩酸アクラルビシン１ｇ（力価）に、リノール
酸22.6ｇ及びヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステ
ル〔リピオドールウルトラフルイド（商品名）〕
（以下同じ）96.2ｇを加えて振りまぜて澄明な溶
液を得た。 実施例 ２ 塩酸アクラルビシン20mg（力価）に、オレイン
酸0.5ml及びヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステ
ル1.5mlを加えて振りまぜて澄明な溶液を得た。 実施例 ３ 塩酸アクラルビシン30mg（力価）に、ｎ−カプ
リン酸500mg及びヨード化ケシ油脂肪酸エチルエ
ステル1.5mlを加えて振りまぜることにより澄明
な溶液を得た。 実施例 ４ 塩酸アクラルビシン100mg（力価）に、リノー
ル酸1.8ｇ、卵製レシチン200mg、α−トコフエロ
ール50mg及びヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステ
ル7.9ｇを加えて振りまぜることにより澄明な溶
液を得た。 実施例 ５ アクラルビシン50mg（力価）に、リノール酸
0.5ml及びヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル
1.5mlを加えて振りまぜることにより澄明な溶液
を得た。 実施例 ６ アクラルビシン50mg（力価）に、ｎ−カプリン
酸100mg及びヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステ
ル１mlを加えて振りまぜることにより澄明な溶液
を得た。 実施例 ７ アクラルビシン50mg（力価）を1.4−ジオキサ
ンに溶解し、凍結乾燥した。この凍結乾燥主剤
に、リノール酸0.18ｇ及びヨード化ケシ油脂肪酸
エチルエステル2.31ｇの混液を加えるとアクラル
ビシンが速かに溶解して澄明な溶液が得られた。 実施例 ８ アクラルビシン50mg（力価）に、α−トコフエ
ロール50mgを加え更にオレイン酸0.5ml及びヨー
ド化ケシ油脂肪酸エチルエステル1.5mlを加えて
振りまぜることにより澄明な溶液を得た。 実施例 ９ アクラルビシン53mg（力価）に、リノール酸
0.5ml及びゴマ油１mlを加えて、超音波浴に浸漬
（80W、10分）することにより澄明な溶液を得た。 実施例 10 アクラルビシン50mg（力価）に、オレイン酸
0.2mlを加え更に落花生油１mlを加えて振盪する
ことにより澄明な溶液を得た。 実施例 11 塩酸アクラルビシン25mg（力価）に、リノール
酸0.5ml及びゴマ油0.2mlを加えて超音波浴に浸漬
（80W、10分）することにより澄明な溶液を得た。 実施例 12 塩酸アクラルビシン２ｇ（力価）にリノール酸
72ｇ及びヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル
103ｇを加えて激しく振とうすることにより澄明
な溶液を得た。 実施例 13 アクラルビシン3.0ｇ（力価）にリノール酸22
ｇ及びヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル120
ｇを加えて、振盪機で激しく振盪することにより
澄明な溶液を得た。 これらの溶液は注射液として用いられる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の油性組成物（第１群および
第２群）を家兎に投与した場合の腫瘍径の変化お
よび腫瘍懐死の割合を塩酸アクラルビシン水溶液
およびリピオドールウルトラフルイド同時投与
（第３群）およびリピオドールウルトラフルイド
単独投与（第５群）と対比して示したものであ
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ アクラルビシンまたは塩酸アクラルビシン
   と、飽和中級脂肪酸、不飽和中級脂肪酸及び不飽
   和高級脂肪酸からなる群から選択される脂肪酸の
   少くとも１種と、ヨード化油及び植物油からなる
   群から選択される油脂の少くとも１種とよりなる
   アクラルビシンまたはその塩酸塩の油性組成物。