JPH0524132B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は水、ヨード化油、水溶性有機ヨウ素化
合物、界面活性剤及び有効成分からなる乳化製剤
に関する。 本発明の製剤は水溶性の有効成分をリンパ管系
に長時間局在させることができるので、種々のリ
ンパ管系の疾患の予防及び治療に利用しうる。 ヨード化油を製剤に応用する試みはすでになさ
れている。例えば今野等はヨード化油の一種であ
るヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルを腫瘍の
栄養血管内に注入すると、腫瘍に選択的かつ長期
に停滞すことを発見し、またこの特性を利用して
親油性制癌剤スマンスクのヨード化ケシ油脂肪酸
エチルエステル溶液を肝動脈内に投写すると、ス
マンスクが肝臓腫瘍に選択的に到達することを報
告している(癌と治療、第9巻200〜2015頁1982
年) 又、本発明者の1人である井口等は、ヨード化
ケシ油脂肪酸エチルエステルに関してさらに研究
を進め、これをラツトの鼠径部リンパ節に注入す
ると、リンパ管内では急速に分散せず、24時間後
にもリンパ管系に局在することを発見した。この
事実は親油性の有効成分をヨード化油に溶解した
製剤はリンパ管系の各種疾患に有効であることを
推察させる。 しかしながら、多くの有効成分は水溶性であ
り、ヨード化油には溶けないため、水溶性の有効
成分を用いて上述のような製剤を製造することを
不可能である。 そこで、本発明者等は水溶性の有効成分にも上
述のような製剤を製造すべく種々検討を行つた結
果、水、ヨード化油、水溶性有機ヨウ素化合物、
界面活性剤及び水溶性の有効成分からなる乳化製
剤は、経時安定性が良好で、かつリンパ管系の疾
患に有効であることを見い出した。 本発明は上記知見に基づき完成されたものであ
る。 本発明において使用するヨード化油としては、
不飽和脂肪酸及びそのエステル、さらにこれらを
含む植物及び動物性油脂類のヨード化物があげら
れ、具体的にはオリーブ類、落花生油、ヒマシ
油、ヤシ油、綿実油、ゴマ油、ケシ油、硬化ヒマ
シ油、ナタネ油、カカオ脂、卵黄脂、牛脂、豚
脂、ラノリン、鱈肝油等のヨード化物があげられ
る。これらヨード化油のヨード含量は15〜50W/
W%、より好ましくは30〜45W/W%のものであ
る。このものの製剤含量に対する含有比率は99〜
2.0W/W%、好ましくは87〜33W/W%程度で
ある。 水溶性ヨウ素化合物としては水への溶解度が通
常30%以上、好ましくは40%以上で、その水溶液
の比重が1.2−1.5程度になるものであれば特に制
限はなく、例えばイオカルム酸メグルミン、アジ
ピオドンメグルミン、イオトロクス酸プロピオド
ン、メトリゾ酸、アミドトリゾ酸ナトリウム、ア
ミドトリゾ酸メグルミン、メトリゾ酸ナトリウ
ム、ヨーダミドメグルミン、イオタラム酸ナトリ
ウム、イオタラム酸メグルミン等があげられる。
このものの製剤全量に対する使用比率は0.1〜
75W/W%、好ましくは4.5〜55W/W%程度で
ある。 界面活性剤としては、物理的に安定な乳化製剤
を作製できるものであれば特に制限はないが、好
しいものとしては、Tween80 HCO−60
Span85 、遮糖脂肪酸エステル類、レシチン等
があげられる。 このものの製剤全量に対する使用比率は0.01〜
25W/W%、好ましくは0.1−15W/W%程度で
ある。 本発明において使用する水は注射用の精製水が
好ましく、その使用割合は製剤全量に対し0.1〜
64W/W%、好ましくは2〜37W/W%程度であ
る。 有効成分としては特に制限はないが、水溶性の
ものが好ましく、例えば制癌剤、具体的に例示す
るとアクチノマイシンD、塩酸アクラルビシン、
塩酸ダウノルビシン、シトシンアラビノシツド、
塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、クロ
モマイシンA3、ネオカルチノスタシン、マイト
マイシンC、硫酸ビンブラスチン、酸ビンクリス
チン、メルカプトプリンリボシド、フルオロウラ
シル、ピジバニール、フトラフール、シタラビ
ン、シクロホスフアミド、カルボコン塩酸アンシ
タビン、シスプラチン、L−アスパラギナーゼ、
メトトレキサート、及び塩酸クロルメチン−N−
オキシド等があげられ、その他、抗菌性物質、例
えばセフアロチン、セクメタゾールなどのセフア
ロスポリン系、セフアマイシン系の抗生物質やゲ
ンタマイシンなどの抗生物質などがあげられ、又
塩酸リドカインなどの局所麻酔剤などがあげられ
る。その使用割合は製剤全量に対し、0.05〜
10W/W%、好ましくは0.1−5W/W%程度であ
る。 本発明の製剤を製造するには例えば次のように
すればよい。即ち、まずヨード化油2.0〜99重量
部好ましくは87〜33重量部に界面活性剤0.01〜25
重量部、好ましくは0.1〜15重量部添加して均一
に混合する。 別に精製水に水溶性有機ヨウ素化合物をその水
溶液の比重が1.2〜1.5、好ましくは1.25〜1.4とな
るように添加溶解する。このときの水溶性有機ヨ
ウ素化合物の濃度は約20〜90W/W%、好ましく
は45〜80W/W%程度となる。次いでこの液に有
効成分を加え均一に溶解させる。 上記のようにして得られたヨード化油と水溶液
を合し、ホモジナイザー、シエーカーなどを用い
通常の方法で乳化すればよい。通常10〜60分で乳
化が完了する。ヨード化油に対する水溶液の使用
割合は容量比で0.01〜4、好ましくは0.1〜2程
度である。 本発明の乳化製剤はリンパ系や腫瘍部分に有効
成分を選択的にかつ長期に停滞させうるものなの
で、有効成分として制癌剤を用い、リンパ系や腫
瘍の栄養血管に本発明製剤を直接投写すると極め
て効率よく制癌効果が発揮される。特に最近の腫
瘍の治療法は、制癌剤の多剤併用が常識化してい
るが、本発明の製剤を利用すると1種ないし数種
の親油性制癌剤をヨード化油層に1種ないし数種
の親水性制癌剤を水溶性有機ヨウ素化合物の水溶
液に加えて多剤併用することが可能であり、制癌
効果をより高めることができる。 次に、本発明の内容および効果を実施例および
実験例において具体的に説明する。 実施例 1 ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル(ヨウ素
含有率約40W/W%)7.3ml、Tween 80 0.24
ml、Span 85 0.47mlの混合溶液と、塩酸ブレオ
マイシン300mg力価、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝
液(PH5.0)0.36ml、アミドトリゾ酸メグルミン
の75%水溶液(比重1.28)1.52mlの混合溶液とを
モノジナイザーで十分に撹拌し乳化させた乳化製
剤10mlを得る。 実施例 2 ヨード化ゴマ油(ヨウ素含有率約36W/W%)
7.5ml、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体
HCO−60 0.25g、Span 80 0.5mlの混合溶液
と、5−フルオロウラシル100ml、イオタラム酸
メグルミンの65%水溶液(比重1.27)1.65mlの混
合溶液とをホモジナイザーで十分に撹拌し、乳化
させ乳化製剤10mlを得る。 実施例 3 ヨード化落花生油脂肪酸プロピルエステル(ヨ
ード素含有率約40W/W%)7.0ml、Tween 80
0.31ml、卵黄レシチン0.50gの混合溶液と、硫酸
ペプロマイシン200ml力価、0.1Mリン酸ナトリウ
ム緩衝液(PH5.0)0.33ml、メトリゾ酸ナトリウ
ムの50%溶液1.66mlの混合溶液とをホモジナイザ
ーで十分に撹拌し乳化させ乳化製剤10mlを得る。 実施例 4 実施例1においてTween80を0.1ml、Span85を
0.6ml用い、又、プレオマイシンのかわりにゲン
タマイシン150mlを使用す以外は実施例1と同様
にして乳化剤10mlを得る。 実験例 1 本発明の乳化製剤の物理的安定性の確認実験 (1) 試料 A−1:実施例1で得た乳化製剤。比重1.28。 A−2:実施例1におけるアミドトリゾ酸メグ
ルミン75%水溶液の代わりに、遮糖75%水溶
液(比重1.18)を用いて調製した乳化製剤。 A−3:実施例1におけるアミドトリゾ酸メク
ルミン75%水溶液の代わりに、塩化ナトリウ
ム20%水溶液(比重1.15)を用いて調製した
乳化製剤。 B−1:実施例2で得た乳化製剤。 B−2:実施例2におけるイオタラム酸メグル
ミン64%水溶液の代わりに遮糖65%水溶液
(比重1.16)を用いて調製した乳化製剤。 B−3:実施例2におけるイオタラム酸メグル
ミン65%水溶液の代わりに、塩化ナトリウム
20%水溶液(比重1.15)を用いて調製した乳
化製剤。 (2) 実験方法 試料A−1〜B−3の6種の乳化製剤10mlを
容量10mlのメスシリンダーに注入し、注入直後
30分、1、2、24及び72時間後における外観の
変化を肉眼観察した。評価は、次の通り。 ++:十分乳化している。 +:やや相分離気味。 ±:大分相分離した。 −:完全に相分離した。 (3) 結果と考察 下表の観察結果から明らかなように、水層の
比重が1.25以上である本発明の乳化製剤A−1
及びB−1は、水溶性ヨード化合物の代わり
に、水溶液の比重が1.2以下である遮糖や塩化
ナトリウムを用いた製化製剤に比較して時間の
経過に対して、相分離することなく安定に乳化
していることがわかる。
合物、界面活性剤及び有効成分からなる乳化製剤
に関する。 本発明の製剤は水溶性の有効成分をリンパ管系
に長時間局在させることができるので、種々のリ
ンパ管系の疾患の予防及び治療に利用しうる。 ヨード化油を製剤に応用する試みはすでになさ
れている。例えば今野等はヨード化油の一種であ
るヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルを腫瘍の
栄養血管内に注入すると、腫瘍に選択的かつ長期
に停滞すことを発見し、またこの特性を利用して
親油性制癌剤スマンスクのヨード化ケシ油脂肪酸
エチルエステル溶液を肝動脈内に投写すると、ス
マンスクが肝臓腫瘍に選択的に到達することを報
告している(癌と治療、第9巻200〜2015頁1982
年) 又、本発明者の1人である井口等は、ヨード化
ケシ油脂肪酸エチルエステルに関してさらに研究
を進め、これをラツトの鼠径部リンパ節に注入す
ると、リンパ管内では急速に分散せず、24時間後
にもリンパ管系に局在することを発見した。この
事実は親油性の有効成分をヨード化油に溶解した
製剤はリンパ管系の各種疾患に有効であることを
推察させる。 しかしながら、多くの有効成分は水溶性であ
り、ヨード化油には溶けないため、水溶性の有効
成分を用いて上述のような製剤を製造することを
不可能である。 そこで、本発明者等は水溶性の有効成分にも上
述のような製剤を製造すべく種々検討を行つた結
果、水、ヨード化油、水溶性有機ヨウ素化合物、
界面活性剤及び水溶性の有効成分からなる乳化製
剤は、経時安定性が良好で、かつリンパ管系の疾
患に有効であることを見い出した。 本発明は上記知見に基づき完成されたものであ
る。 本発明において使用するヨード化油としては、
不飽和脂肪酸及びそのエステル、さらにこれらを
含む植物及び動物性油脂類のヨード化物があげら
れ、具体的にはオリーブ類、落花生油、ヒマシ
油、ヤシ油、綿実油、ゴマ油、ケシ油、硬化ヒマ
シ油、ナタネ油、カカオ脂、卵黄脂、牛脂、豚
脂、ラノリン、鱈肝油等のヨード化物があげられ
る。これらヨード化油のヨード含量は15〜50W/
W%、より好ましくは30〜45W/W%のものであ
る。このものの製剤含量に対する含有比率は99〜
2.0W/W%、好ましくは87〜33W/W%程度で
ある。 水溶性ヨウ素化合物としては水への溶解度が通
常30%以上、好ましくは40%以上で、その水溶液
の比重が1.2−1.5程度になるものであれば特に制
限はなく、例えばイオカルム酸メグルミン、アジ
ピオドンメグルミン、イオトロクス酸プロピオド
ン、メトリゾ酸、アミドトリゾ酸ナトリウム、ア
ミドトリゾ酸メグルミン、メトリゾ酸ナトリウ
ム、ヨーダミドメグルミン、イオタラム酸ナトリ
ウム、イオタラム酸メグルミン等があげられる。
このものの製剤全量に対する使用比率は0.1〜
75W/W%、好ましくは4.5〜55W/W%程度で
ある。 界面活性剤としては、物理的に安定な乳化製剤
を作製できるものであれば特に制限はないが、好
しいものとしては、Tween80 HCO−60
Span85 、遮糖脂肪酸エステル類、レシチン等
があげられる。 このものの製剤全量に対する使用比率は0.01〜
25W/W%、好ましくは0.1−15W/W%程度で
ある。 本発明において使用する水は注射用の精製水が
好ましく、その使用割合は製剤全量に対し0.1〜
64W/W%、好ましくは2〜37W/W%程度であ
る。 有効成分としては特に制限はないが、水溶性の
ものが好ましく、例えば制癌剤、具体的に例示す
るとアクチノマイシンD、塩酸アクラルビシン、
塩酸ダウノルビシン、シトシンアラビノシツド、
塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、クロ
モマイシンA3、ネオカルチノスタシン、マイト
マイシンC、硫酸ビンブラスチン、酸ビンクリス
チン、メルカプトプリンリボシド、フルオロウラ
シル、ピジバニール、フトラフール、シタラビ
ン、シクロホスフアミド、カルボコン塩酸アンシ
タビン、シスプラチン、L−アスパラギナーゼ、
メトトレキサート、及び塩酸クロルメチン−N−
オキシド等があげられ、その他、抗菌性物質、例
えばセフアロチン、セクメタゾールなどのセフア
ロスポリン系、セフアマイシン系の抗生物質やゲ
ンタマイシンなどの抗生物質などがあげられ、又
塩酸リドカインなどの局所麻酔剤などがあげられ
る。その使用割合は製剤全量に対し、0.05〜
10W/W%、好ましくは0.1−5W/W%程度であ
る。 本発明の製剤を製造するには例えば次のように
すればよい。即ち、まずヨード化油2.0〜99重量
部好ましくは87〜33重量部に界面活性剤0.01〜25
重量部、好ましくは0.1〜15重量部添加して均一
に混合する。 別に精製水に水溶性有機ヨウ素化合物をその水
溶液の比重が1.2〜1.5、好ましくは1.25〜1.4とな
るように添加溶解する。このときの水溶性有機ヨ
ウ素化合物の濃度は約20〜90W/W%、好ましく
は45〜80W/W%程度となる。次いでこの液に有
効成分を加え均一に溶解させる。 上記のようにして得られたヨード化油と水溶液
を合し、ホモジナイザー、シエーカーなどを用い
通常の方法で乳化すればよい。通常10〜60分で乳
化が完了する。ヨード化油に対する水溶液の使用
割合は容量比で0.01〜4、好ましくは0.1〜2程
度である。 本発明の乳化製剤はリンパ系や腫瘍部分に有効
成分を選択的にかつ長期に停滞させうるものなの
で、有効成分として制癌剤を用い、リンパ系や腫
瘍の栄養血管に本発明製剤を直接投写すると極め
て効率よく制癌効果が発揮される。特に最近の腫
瘍の治療法は、制癌剤の多剤併用が常識化してい
るが、本発明の製剤を利用すると1種ないし数種
の親油性制癌剤をヨード化油層に1種ないし数種
の親水性制癌剤を水溶性有機ヨウ素化合物の水溶
液に加えて多剤併用することが可能であり、制癌
効果をより高めることができる。 次に、本発明の内容および効果を実施例および
実験例において具体的に説明する。 実施例 1 ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル(ヨウ素
含有率約40W/W%)7.3ml、Tween 80 0.24
ml、Span 85 0.47mlの混合溶液と、塩酸ブレオ
マイシン300mg力価、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝
液(PH5.0)0.36ml、アミドトリゾ酸メグルミン
の75%水溶液(比重1.28)1.52mlの混合溶液とを
モノジナイザーで十分に撹拌し乳化させた乳化製
剤10mlを得る。 実施例 2 ヨード化ゴマ油(ヨウ素含有率約36W/W%)
7.5ml、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体
HCO−60 0.25g、Span 80 0.5mlの混合溶液
と、5−フルオロウラシル100ml、イオタラム酸
メグルミンの65%水溶液(比重1.27)1.65mlの混
合溶液とをホモジナイザーで十分に撹拌し、乳化
させ乳化製剤10mlを得る。 実施例 3 ヨード化落花生油脂肪酸プロピルエステル(ヨ
ード素含有率約40W/W%)7.0ml、Tween 80
0.31ml、卵黄レシチン0.50gの混合溶液と、硫酸
ペプロマイシン200ml力価、0.1Mリン酸ナトリウ
ム緩衝液(PH5.0)0.33ml、メトリゾ酸ナトリウ
ムの50%溶液1.66mlの混合溶液とをホモジナイザ
ーで十分に撹拌し乳化させ乳化製剤10mlを得る。 実施例 4 実施例1においてTween80を0.1ml、Span85を
0.6ml用い、又、プレオマイシンのかわりにゲン
タマイシン150mlを使用す以外は実施例1と同様
にして乳化剤10mlを得る。 実験例 1 本発明の乳化製剤の物理的安定性の確認実験 (1) 試料 A−1:実施例1で得た乳化製剤。比重1.28。 A−2:実施例1におけるアミドトリゾ酸メグ
ルミン75%水溶液の代わりに、遮糖75%水溶
液(比重1.18)を用いて調製した乳化製剤。 A−3:実施例1におけるアミドトリゾ酸メク
ルミン75%水溶液の代わりに、塩化ナトリウ
ム20%水溶液(比重1.15)を用いて調製した
乳化製剤。 B−1:実施例2で得た乳化製剤。 B−2:実施例2におけるイオタラム酸メグル
ミン64%水溶液の代わりに遮糖65%水溶液
(比重1.16)を用いて調製した乳化製剤。 B−3:実施例2におけるイオタラム酸メグル
ミン65%水溶液の代わりに、塩化ナトリウム
20%水溶液(比重1.15)を用いて調製した乳
化製剤。 (2) 実験方法 試料A−1〜B−3の6種の乳化製剤10mlを
容量10mlのメスシリンダーに注入し、注入直後
30分、1、2、24及び72時間後における外観の
変化を肉眼観察した。評価は、次の通り。 ++:十分乳化している。 +:やや相分離気味。 ±:大分相分離した。 −:完全に相分離した。 (3) 結果と考察 下表の観察結果から明らかなように、水層の
比重が1.25以上である本発明の乳化製剤A−1
及びB−1は、水溶性ヨード化合物の代わり
に、水溶液の比重が1.2以下である遮糖や塩化
ナトリウムを用いた製化製剤に比較して時間の
経過に対して、相分離することなく安定に乳化
していることがわかる。
【表】
実験例 2
担癌ラツトに対する投写実験
(1) 実験方法
Donryu系ラツトの右腫骨リンパ節にAH−
66を移植し、翌日より連続5日間、本発明にお
ける実施例1の乳化製剤0.1ml(塩酸ブレオマ
イシンとして3ml力価含有)を投写した。この
際比較対照として塩酸ブレオマイシン3mgを含
む水溶液を静脈内に投写した。 (2) 結果と考察 投写60日後の生存率を次表に示す。
66を移植し、翌日より連続5日間、本発明にお
ける実施例1の乳化製剤0.1ml(塩酸ブレオマ
イシンとして3ml力価含有)を投写した。この
際比較対照として塩酸ブレオマイシン3mgを含
む水溶液を静脈内に投写した。 (2) 結果と考察 投写60日後の生存率を次表に示す。
【表】
実施例1の乳化製剤のリンパ節内投写は、常法
である水溶液の静脈内投写より秀れた制癌効果を
示していることがわかる。
である水溶液の静脈内投写より秀れた制癌効果を
示していることがわかる。
Claims (1)
- 1 水、ヨード化油、水溶性有機ヨウ素化合物、
界面活性剤及び有効成分からなる乳化製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15019983A JPS6042322A (ja) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | 新規な乳化製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15019983A JPS6042322A (ja) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | 新規な乳化製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6042322A JPS6042322A (ja) | 1985-03-06 |
JPH0524132B2 true JPH0524132B2 (ja) | 1993-04-06 |
Family
ID=15491679
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15019983A Granted JPS6042322A (ja) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | 新規な乳化製剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6042322A (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06511419A (ja) * | 1990-06-08 | 1994-12-22 | アフィニティー バイオテック,インコーポレイテッド | ミクロエマルジョンを製造する方法 |
CN110302434A (zh) * | 2019-07-14 | 2019-10-08 | 大连医科大学 | 一种易于推注的碘化油栓塞剂及其制备方法 |
-
1983
- 1983-08-19 JP JP15019983A patent/JPS6042322A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6042322A (ja) | 1985-03-06 |
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