JPH0461846B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は付着する妨害する第四級アンモニウム
化合物を含有す口及び歯の衛生剤に関するもので
ある。 口及び歯の衛生剤は口腔、歯及びのどの洗浄及
び保護に使用される生成物である。口及び歯の衛
生剤の課題は歯付着物、いわゆる歯苔を有する歯
の洗浄の他に歯石の形成の妨害及び歯疾病、たと
えば虫歯及び歯周疾患の予防並びに口臭の除去で
ある。 主要な問題は歯付着物の除去である。苔形成を
減少させ又はすでに形成された付着物を再び除去
す操作は歯周疾患の軽減及び虫歯の軽減を導く。
したがつて本発明の目的の１つは歯付着物の形成
に対して活性である口及び歯の衛生剤を提供する
ことにある。 苔形成の軽減のための公知方法は口及び歯の衛
生剤中の殺菌性物質を使用することである。公知
の例はクロルヘキシジン−（１，1′−ヘキサメチ
ン−ビス−〔５−（４−クロルフエニル）−ビグア
ニド〕及び多数の抗菌作用の第四級アンモニウム
化合物、たとえばセチルピリジニウムクロリド又
はドイツ特許出願広告第1274281号明細書から公
知の第四級アンモニウム化合物である。しかしこ
の様な抗微生物物質の使用は著しい危険を伴う。
というのはこれは口腔のすべてのミクロフロラを
全く非特異的に攻撃するからである。これは口腔
の疾患をひき起こすか又は助長する。この様な殺
菌剤は著しい粘膜の刺激を導く。大部分の公知の
第四級アンモニウム化合物のその他の欠点はこれ
によつて惹起される歯の変色である。 ドイツ特許出願公告第1154236号明細書から第
四級アンモニウムフルオリドの多数を歯のエナメ
ル質の酸溶解性の減少に使用することは知られて
いる。そこに挙げられている化合物は強い殺菌効
果を有し、したがつて前記の理由から使用するこ
とができず、また付着妨害に関して有効ではな
い。 したがつて本発明のもう一つの目的は口及び歯
の衛生剤中に一方では歯付着物の形成に対して良
好に使用し、他方では実質上殺菌作用を示さない
物質を見い出すことである。 本発明者は驚くべきことに第四級アンモニウム
化合物が一般式（） （式中R¹はＣ−原子数８−12個のｎ−アルキル
基R²は水素原子、CH₃−基又は−CH₂OH−基、
R₃はCH₃−基又は基−CH₂−CH（OH）−R²、Ａ
は無機又は有機の酸アニオン及びｎはその塩基性
度である。） に相当する場合、第四級アンモニウム化合物を含
有する口及び歯の衛生剤が所望の性質を有するこ
とを見い出した。 一般式（）なる第四級アンモニウム化合物は
口及び歯の衛生剤中で僅かな使用濃度でさえも典
型的殺菌作用物質、たとえばクロルヘキシジンの
作用にまさる、際立つた付着妨害作用を示す。他
方一般式（）なる化合物は極めて僅かな殺菌作
用を示し、かつ全く良好に苔を抑制する濃度の範
囲内で主に殺菌作用を示さない。臨床試験に於て
歯の変色は一般式（）なる第四級アンモニウム
化合物によつて認められない。 アルキル基R¹の長さに関して一般式（）中
R¹がｎ−デシル基である様な化合物が使用技術
上最適である。付着妨害作用はR¹の鎖長の増加
と共に増加するが、同時に予期されなかつた殺菌
作用も増加する。R¹が８個より小さい炭素原子
を有するアルキル基である場合、殺菌作用はない
が、付着妨害は極めて弱くなる。基R²は水素原
子及びR³はメチル基又は２−ヒドロキシエチル
基であるのが好ましい。したがつて適する一般式
（）なる化合物は２−ヒドロキシドデシル−２
−ヒドロキシエチル−ジメチルアンモニウム−塩
及び２−ヒドロキシドデシル−ジ−（２−ヒドロ
キシエチル）−メチルアンモニウム塩が好ましい。 アニオンとして第四級アンモニウムイオンによ
つて水溶性塩を形成するすべての生理学的に相容
な無機又は有機の酸アニオンを使用することがで
きる。無機の酸アニオンとしてたとえばハロゲニ
ド、特にフルオリド、クロリド又はブロミド、硫
酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、
硝酸塩、硼酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩が挙げら
れる。有機の酸アニオンとしてたとえばギ酸塩、
酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、グルコール酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、マレイ
ン酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、安息香酸
塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン
酸塩等々が挙げられる。有機ホスホン酸の塩が特
に適する。というのは有機ホスホン酸塩はたとえ
ば米国特許第3488419号明細書、ドイツ特許出願
公開第2224430号及び第2343196号明細書によれば
それ自体著しい歯石抑制作用を有するからであ
る。 溶解されたフルオリドの公知の抗カリエス性質
のゆえに一般式（）中Ａ（−）がフルオリドア
ニオンである第四級アンモニウム化合物を有する
口及び歯の衛生剤が特に好ましい。本発明のその
他の好ましい態様は一般式（）中のＡはオルガ
ノホスホナートアニオン、好ましくは一般式
（）又は（） 又は ｛式中R¹はC₁−C₆アルキル基、ヒドロキシル基、
アミノ基、基−NHR⁵（式中R⁵はC₁−C₃H₂、−
CH₂−CH₂−PO₃H₂、−CH（PO₃H₂）（OH）又は
−CH₂₂−CH（PO₃，H₂）₂、R²は水素原子、C₁−
C₆アルキル基を示すか又はR¹がアミノ基又は
NHR⁵である場合、窒素原子及び中央の炭素原子
と共に５−７員成アザシクロアルカン環を形成
し、R³は基−PO₃H₂、CR⁴（COOH）（PO₃H₂）、
CR⁴（PO₃H₂）₂又はCR⁴（COOH）−CH₂−PO₃H₂、
R⁴は水素原子又は基C₁−C₄アルキル基、特に−
CH₃又は（CH₂）_1-2−COOHを示す。｝ なるオルガノホスホン酸のアニオンであることよ
りなる第四級アンモニウム化合物を含有する口及
び歯の衛生剤である。 一般式（）なる第四級アンモニウム化合物は
公知であるか又は公知の技術方法に従つて製造す
ることができる。その製造はたとえばH.Rutzen
によつて脂肪、石けん、塗料84（1982）、第87−
92頁中に記載された方法に従つて第三アミン塩を
長鎖状１，２−エポキシオで四級化して行うこと
ができる。この方法によれば本発明により使用さ
れうる第四級アンモニウム化合物は一般式（） （式中R²、R³、Ａ及びｎは一般式（）に於け
ると同一の意味を有する。） なる塩から出発して式

【式】（式中R¹ は一般式（）に於けると同一の意味を有する。）
なる１，２−エポキシドで四級化することによつ
て製造することができる。一般式（）なる塩の
水性溶液を第三アミン、たとえばジメチルエタノ
ールアミン、メチルジエタノールアミン、ジメチ
ル−２，３−ジヒドロキシプロピルアミンと無機
又は有機酸、たとえば塩酸、フツ化水素酸、硫
酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸又は一般式
（）又は（）なるオルガノホスホン酸、たと
えば１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン
酸又は１−ホスホンプロパン−１，２，３−トリ
カルボン酸とを水性溶液の形で反応させることに
よつて製造する。四級化に対する特に有利な反応
条件はたとえばドイツ特許出願公開第3116087拷
明細書中に提案されている。 一般式（）なる第四級アンモニウム化合物を
含有する、本発明による口及び歯の衛生剤をこの
様な生成物に対して慣用の種々の調製物、たとえ
ば口洗料、練り歯みがき又は歯みがき粉として製
造することができる。第四級アンモニウム化合物
の含有量は調製物の0.01％〜2.0％の範囲内にな
ければならない。満足のゆく付着妨害を達成する
ために希釈せずに使用しうる口洗料の形で全量の
0.03−0.3重量％の濃度、練り歯みがきの形で0.1
−0.5重量％の濃度が特に有利である。使用前に
希釈する口洗料濃縮物に於て前記希釈割合に対応
してより高い濃度を使用しなければならない。 更に口及び歯の衛生剤をチューインガム、口中
剤及び歯入れ軟膏の形で調製することもできる。
場合により１日に数回使用し、必然的にのみこま
れる口衛生剤に同様に一般式（）なる第四級ア
ンモニウム化合物を加えることもできる。しかし
この場合第四級アンモニウム化合物の添加量は調
製物の0.1重量％を超えてはならない。 第四級アンモニウム化合物の他に本発明による
口及び歯の衛生剤はその都度の調製物形態に通常
の担体及び添加剤を含有することができる。 口洗料中の種々の度合のエーテル性油、乳化
剤、吸れん性及び爽快性薬抽出物、虫歯制添加物
及び香り矯正剤を有する水性アルコール性溶液と
容易に組合せることができる。使用されうる乳化
剤及び湿潤性の選択にあたり、非イオン性及び両
性又は双性イオンの界面活性剤が好ましい。とい
うのはアニオン性界面活性剤、たとえば石けん及
びアルキルスルフエートはこれらと第四級アンモ
ニウム化合物との間に付着妨害作用を妨げる予期
せぬ相互作用を生じうるからである。非イオン生
乳化剤及び湿潤剤、たとえばエトキシル化された
ソルビタン脂肪酸エステル、エトキシル化された
グリセリン脂肪酸エステル、アルキルグルコシ
ド、脂肪アルコールポリグリコールエステル、エ
チレンオキシド−プロピレンオキシド−ブロツク
ポリマ−及びアミンオキシドを使用するのが好ま
しい。結局本発明により使用されうる第四級アン
モニウム化合物それ自体は界面活性剤であること
を考慮しなければならない。 練り歯みがき又は歯クリームは一般に水、糊
剤、保湿剤、研磨剤及び艶出し剤、界面活性剤、
甘味料、芳香物質、脱臭作用物質並びに口及び歯
の疾患に対する有効物質から成るペースト状調製
物である。本発明による練り歯みがき中に通常の
すべての艶出し剤、たとえば白亜、リン酸二カル
シウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、ケイ酸ア
ルミニウム、ピロリン酸カルシウム、微細な合成
樹脂、ケイ酸、酸化アルミニウム及び酸化アルミ
ニウム・トリヒドラートを使用することができ
る。本発明により使用されうる第四級アンモニウ
ム化合物をオルガノホスホン酸の塩の形で使用す
る場合、可溶性カルシウム不含の艶出し剤を使用
するのが好ましい。それによつてオルガノホスホ
ナートの歯石予防作用は妨害されない。 本発明による練り歯みがきに適する艶出し剤を
特に微細なキセロゲル−ケイ酸、ヒドロゲルケイ
酸、沈降ケイ酸、酸化アルミニウム−トリヒドラ
ート及び微細なα−酸化アルミニウム又はこの艶
出し剤の混合物を練り歯みがきの15−40重量％の
量で使用するのが好ましい。保湿剤としては主に
低分子ポリエチレングリコール、グリセリン、ソ
ルビツト又はこの化合物の混合物を約50重量％ま
での量で使用する。公知の糊剤は濃厚にする、微
細なゲル−ケイ酸及び非イオン性ヒドロコロイ
ド、たとえばヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルグア−ヒドロキシエチルでんぷ
ん、ポリビニルピロリドン、高分子ポリエチレン
グリコール、植物ゴム、たとえばトラガント、寒
天、イスランドコケ、アラビアゴム及びキサント
ムゴムが適し好ましい。アニオン性ヒドロコロイ
ドは第四級アンモニウム化合物と相互作用を生じ
て、その付着妨害作用を妨害する。 一般式（）なる第四級アンモニウム化合物そ
れ自体だけで界面活性であるにもかかわらず、好
ましくはすでに述べた非イオン性界面活性剤、し
かも双性イオンの及び両性界面活性剤から成るそ
の他の界面活性剤を練り歯みがきに添加すること
ができる。 所望の芳香の香りはこれに慣用のエーテル性
油、たとえばぺパーミント、クローブ油、ウイン
ターグリーン油、ササフラス油並びに甘味料、た
とえばサツカリン、シクラメート、ズルチンデキ
ストロース、レブロース等によつて得ることがで
きる。本発明により使用されうる第四級アンモニ
ウム化合物が歯の衛生剤中にフルオリド又はオル
ガノホスホナートの形でまだ含有されていない場
合、この抗カリエス作用の物質を付加的にたとえ
ばアルカリルスオリド、アルカリ−モノフルオル
ホスホナート又は特に一般式（）及び（）の
オルガノホスホン酸のアルカリ塩、の形で口及び
歯の衛生剤に添加することができる。 更に本発明による口及び歯の衛生剤はその他の
通常の助剤、たとえば着色料、乳白剤、たとえば
二酸化チタン、防腐剤を含有することができる。 次の試験及び使用例によつて本発明の対象を詳
細に説明する。 例 １ ２−ヒドロキシドデシル−２−ヒドロキシエ
チル−ジメチル−アンモニウム−フルオリドの
製造 ジメルエタノールアミン（0.5モル）44.57ｇ
を水420.65ｇで希釈し、水性の41.3％フツ化水
素酸（0.4モル）19.38を加える。澄明な溶液が
生じる。95℃に溶液を加熱後、１，２−エポキ
シドデカン（0.5モル）94.0ｇ及びジステアリ
ルジメチルアンモニウムクロリドの75％の分散
液3.5ｇ（相転移触媒として）を加える。次い
で反応混合物を６時間95℃で撹拌する。最後に
また41.3％フツ化水素酸溶液（01モル）4.84ｇ
を加える。２−ヒドロキシドデシル−２−ヒド
ロキシエチル−ジメチルアンモニウム−フルオ
リドの澄明黄色溶液が得られる。 これは水性溶液100ｇあたり第四級アンモニ
ウム化合物（QAV）73.1ｍ・valを含有する。 ２ ２−ヒドロキシドデシル−ビス−（２−ヒド
ロキシエチル）−メチルアンモニウム−フルオ
リドの製造 例１に準じて処理した跡、メチル−ジエタノ
ールアミン（98.5％）66.5ｇ、水性フツ化水素
酸（41.3％）24.2ｇ、１，２−エポキシドデカ
ン94.0ｇ、水137.0ｇ及びジステアリルジメチ
ルアンモニウムクロリド（75％）7.0ｇから95
℃で19時間の反応時間をかけて２−ヒドロキシ
ドデシル−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−メチ
ルアンモニウムフルオリドより成る少し白濁し
た溶液が得られる。これは水性溶液100ｇあた
り第四級アンモニウム化合物（QAV）146.8
ｍ・valを含有する。 ３ トリス−〔２−ヒドロキシドデシル−２−ヒ
ドロキシエチル−ジメチルアンモニウム〕−１
−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホナート ジメチルエタノールアミン（0.55モル）
49.02ｇを水483.85ｇで希釈し、１−ヒドロキ
シエタン−１、１−ジホスホン酸の60％水性溶
液（0.167モル）57.35ｇを加える。１，２−エ
ポキシドデカン（0.5モル）94.0ｇ及びジステ
アリルジメチルアンモニウムクロリドの75％分
散液3.5ｇの添加後、反応混合物を95℃に加熱
し、６時間撹拌する。この時間の後、溶液100
ｇあたり２−ヒドロキシドデシル−２−ヒドロ
キシエチル−ジメチルアンモニウム−１−ヒド
ロキシエタン−１，１−ジホスホナート72.0
ｍ・valを含有する澄明な黄色溶液を生じる。 ４ ２−ヒドロキシドデシル−２−ヒドロキシエ
チル−ジメチルアンモニウムクロリドの製造 ジメチルエタノールアミン（4.28モル）
382.0ｇを水1046.19ｇ及び１，２−エポキシド
デカン（4.28モル）805.76ｇを予め存在させ、
37％水性塩酸溶液338.03ｇを窒素雰囲気下に滴
下する。次いで溶液を90℃に水浴中で撹拌下に
加熱する。１時間後２層が生じ、更に20分後、
反応混合物の粘度は明らかに増加する。2.5時
間の撹拌後、反応混合物のエポキシド数は0.05
（重量％エポキシド−酸素）である。その後37
％塩酸溶液84.51ｇを加える。それによつて反
応混合物を再び希液状になる。 トルオール665ml、シクロヘキサン665ml及び
イソプロパノール550mlの添加後、水を溶剤と
共沸蒸溜する。最後に水及び溶剤の残りを水流
ポンプ減圧で除去する。残渣をアセトンから再
結晶する。生成物100ｇあたり第四級アンモニ
ウム化合物（QAV）295.7ｍ・valを含有する
無色の生成物978ｇが得られる。 ５ 抗菌性質の比較 Ａ：例４による化合物 Ｂ：例３による化合物 Ｃ：クロルヘキシジン Ｄ：セチルピリジニウムクロリド 典型的う食菌、ストレプトコツカスムタンに
対する上記有効物質の破壊作用を次の方法で定
量的テスト懸濁液を用いて測定する： 化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを脱塩溶液中に溶解
する（又は水性溶液に対応して希釈する）の
で、生成物は500ppmの有効物質濃度で存在す
る。 有効物質溶液夫々10mlに１あたり２×10⁸
菌を含有するテスト菌懸濁液0.1mlを植菌し、
室温（20℃）で保つ。このテスト調製物から
0.5分、１分及び２分の作用時間後に夫々0.1ml
の試料を取り出し、直接及び１：10の割合で脱
塩水で希釈後寒天−栄養培地上に流布する。 作用期間の後、有効物質の中和のために希釈
媒体及び栄養−寒天は夫々Tween^(R)803重量％
及びレシチン0.3重量％から成る混合物を含有
する。 37℃で２日間の培養後、感染した栄養培地を
数え、それから残生の細胞数を算出する（図１
及び２）。 この試験は本発明により使用されうる化合物
によつてほとんど時間でストレプトコツカス・
ムタン、すなわち重要な食菌の破壊又は抑制が
達成されないことを示す。 ６ 次の口洗料の使用による苔−生長阻止の臨床
試験 (a) 有効物質なし (b) 0.1重量％クロルヘキシジン含有 (c) 0.1重量％例１による化合物 この試験に24人の試験者が関与する。この人
達の苔成長を激しい歯のブラツシブによつて同
一の低いレベルにする。次いで試験者を夫々８
人づつの３グループに分け、３つのグループの
夫々に次の組成の口洗料を１日３回使用で与え
る。

【表】

【表】 すべての機械的口衛生操作は４日のテスト期
間中中止する。歯苔の生長は夫々の朝にハーラ
ツプ法（Journal of Clinical Pexiodontology
1974、１、第166−174頁）によつて
“Marginal Line苔指数”の形で測定する。 この試験の結果を図３に示す。 本発明による化合物による汚れの形成は４日
の臨床試験の間、しかもより長い使用時にも認
められなかつた。 唾液中に存在するたん白質による苔抑制作用
の妨害は認められなかつた。 例３による化合物の試験は同一の結果を生じ
る。 ７ 使用例 7.1 口洗料 エチルアルコール96容量％ 10.0重量％ Tween^(R)20 0.4 〃 香 油 0.3 〃 ソルビツト（70％水性溶液） 8.0 〃 ｐ−ヒドロキシ安息香酸−メチルエステル
0.16 〃 例４による化合物 0.05 〃 サツカリン−ナトリウム 0.1 〃 着色料 適宜 水（脱塩された） 全量100 〃

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 第四級アンモニウム化合物が一般式（） （式中R¹はｃ−原子数８−12個のｎ−アルキル
   基、R²は水素原子、CH₃−基又は−CH₂OH基、
   R³はCH₃−基又は基−CH₂−CH（OH）−R²、Ａ
   は無機又は有機の酸アニオン及びｎはその塩基性
   度である。） に相当することを特徴とする第四級アンモニウム
   化合物を含有する口及び歯の衛生剤。 ２ 上記一般式（）に於てR¹はｎ−デシル基
   であることよりなる特許請求の範囲第１項記載の
   衛生剤。 ３ 上記一般式（）に於てR²は水素原子及び
   R³はCH₃基又は２−ヒドロキシエチル基である
   ことよりなる特許請求の範囲第１項又は第２項記
   載の衛生剤。 ４ 上記一般式（）に於てＡはフルオリドアニ
   オンであることよりなる特許請求の範囲第１項な
   いし第３項のいずれかに記載した衛生剤。 ５ Ａはオルガノホスホナートアニオン、好まし
   くは一般式（）又は（） 又は ｛式中R¹はC₁−C₆アルキル基、ヒドロキシル基、
   アミノ基、基−NHR⁵（式中R⁵はC₁−C₃アルキル
   基である。）、基−CH₂−COOH、−CH₂−
   PO₃H₂、−CH₂−CH₂−PO₃H₂、−CH（PO₃H₂）
   （OH）又は−CH₂−CH（PO₃H₂）₂、R²は水素原
   子、C₁−C₆アルキル基を示すか又はR¹がアミノ
   基又はNHR⁵である場合、窒素原子及び中央の炭
   素原子と共に５−７員成アザシクロアルカン環を
   形成し、R³は基−PO₃H₂、CH⁴（COOH）
   （PO₃H₂）、CR⁴（PO₃H₂）₂又はCR⁴（COOH）−
   CH₂−PO₃H₂、R⁴は水素原子又はC₁−C₄アルキ
   ル基、特に−CH₃又は基−（CH₂）_1-2−COOHを
   示す。｝ なるオルガノホスホン酸アニオンであることより
   なる特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれ
   かに記載した衛生剤。 ６ 一般式（） （式中R¹はＣ−原子数８−12個のｎ−アルキル
   基、R²は水素原子、CH₃−基又はCH₂OH−基、
   R³はCH₃−基又は基−CH₂−CH（OH）−R²、Ａ
   は無機又は有機の酸アニオン及びｎはその塩基性
   度である。） なる第四級アンモニウム化合物を全量の0.03〜
   0.3重量％で及び場合により非イオン性界面活性
   物質を含有することを特徴とする、通常の香料及
   び芳香添加物を有する希釈せずに使用できる水性
   又は水性−アルコール性溶液の形の口洗料。 ７ 一般式（） （式中R¹はＣ−原子数８−12個のｎ−アルキル
   基、R²は水素原子、CH₃−基又は−CH₂OH−
   基、R³はCH₃−基又は基−CH₂−CH（OH）−R²、
   Ａは無機又は有機の酸アニオン及びｎはその塩基
   性度である。） なる第四級アンモニウム化合物を全量の0.1、0.5
   重量％の量で含有することを特徴とする、水、糊
   剤、保湿剤、研摩剤及び艶出し剤、香料及び芳香
   添加物−その研摩剤及び艶出し剤は全部又は微細
   化されたキセロゲル−ケイ酸、ヒドロゲルケイ
   酸、沈降ケイ酸、酸化アルミニウム−トリヒドラ
   ート及び（又は）微細化されたα−酸化アルミニ
   ウムから成る−から成るペースト状調製物形の練
   り歯みがき。