FI79022B - Mun- och tandvaordsmedel. - Google Patents

Description

1 79022

Suun ja hampaiden hoitoaineita

Keksinnön kohteena on suun ja hampaiden hoitoaineita, jotka sisältävät hammasplakin muodostusta estäviä kva-5 ternäärisiä ammoniumyhdisteitä.

Suun ja hampaiden hoitoaineet ovat tuotteita, jotka on tarkoitettu suuontelon, hampaiden ja nielun puhdistukseen ja hoitoon. Suun ja hampaiden hoitpaineitten tehtävänä on hammasplakin poistamisen ohella estää hammaskiven 10 muodostusta ja torjua hammassairauksia, kuten kariesta ja parodontosista sekä poistaa suusta paha haju.

Keskeinen ongelma on hammasplakin poisto. Toimenpiteet, jotka vähentävät plakinmuodostusta tai poistavat jo muodostunutta plakkia, johtavat parodontoosin ja myös 15 karieksen torjumiseen. Siksi esillä olevan keksinnön kohteena on tarjota käytettäväksi suun ja hampaiden hoitoaine, jonka vaikutus kohdistuu hammasplakin muodostusta vastaan.

Tunnettu tapa plakin muodostuksen vähentämiseen on 20 mikrobisidisten aineitten lisääminen suun ja hampaiden hoitoaineisiin. Tunnettuja esimerkkejä ovat klooriheksi-diini-(1,1'-heksametyleeni-bis-(5-(4-kloorifenyyli)bigua-nidi) ) ja lukuiset, antibakteerisesti vaikuttavat kvater-nääriset ammoniumyhdisteet, kuten setyylipyridiinikloridi 25 tai saksalaisesta julkaisusta DE-AS 1 274 281 tunnetut kvaternääriset ammoniumyhdisteet. Tällaisten antimikrobis-ten aineitten käyttöön liittyy kuitenkin huomattavia riskejä, koska nämä vaikuttavat täysin epäspesifisestä suuontelon koko mikroflooraan. Tämä voi aiheuttaa tai edistää 30 suuontelon sairauksia. Tunnettua on myös, että tällaiset mikrobisidit ovat johtaneet huomattaviin limakalvon ärtymisiin. Lisäksi useimmilla tunnetuilla kvaternäärisillä ammoniumyhdisteillä on haittaina niiden aiheuttama hampaiden värjäytyminen.

35 Saksalaisesta julkaisusta DE-AS 11 54 236 on tun- 2 79022 nettu eräiden kvaternääristen ammoniumfluoridien käyttö vähentämään hammaskiilteen liukenevuutta happoihin. Mainitut yhdisteet ovat joko vahvasti antimikrobisia ja sen vuoksi mainituin perustein käyttökelvottomia tai ne eivät 5 ole tehokkaita silmällä pitäen plakin torjumista.

US-patenttijulkaisu 3 703 583 koskee hampaiden hoitoaineita, joissa on 2-hydroksialkyyli- ja 2-bentsyyliryh-miä sisältäviä kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä. Keksinnön mukaiset, kaavan (I) mukaiset kvaternääriset ammonium-10 yhdisteet eivät kuitenkaan sisällä bentsyyliryhmää, vaan sen sijaan kaksi hydroksialkyyliryhmää.

Sen vuoksi keksinnön kohteena on toisaalta löytää aineita, jotka osoittavat suun ja hampaiden hoitoaineissa toisaalta tehokasta vaikutusta hammasplakin muodostusta 15 vastaan, mutta jotka kuitenkaan eivät käytännössä ole an-timikrobisesti vaikuttavia.

Yllättäen keksittiin, että suun ja hampaiden hoito-aineilla, jotka sisältävät kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä, on toivotut ominaisuudet, kun kvaternäärisillä am-20 moniumyhdisteillä on yleinen kaava (I), R3 R - CH - r’M 'N - CH - CH-R 1 n (-) ' ' ^ ' n A m OH CH3 OH K ’ 25 jossa R1 tarkoittaa 8-12 C-atomia sisältävää n-alkyyliryh-mää, R2 tarkoittaa vetyä, CH3-ryhmää tai H0-CH2-ryhmää ja R3 tarkoittaa CH3-ryhmää tai ryhmää -CH2-CH(OH)-R2, A tarkoittaa epäorgaanista tai orgaanista happoanionia ja n 30 tarkoittaa sen emäksisyyttä.

Yleisen kaavan (I) mukaisilla kvaternäärisillä am-moniumyhdisteillä on suun ja hampaiden hoitoaineissa jo pieninä käyttöväkevyyksinä selvä plakkia estävä vaikutus, joka ylittää tyypillisten antimikrobisten aineitten, 35 esim. klooriheksidiinin vaikutuksen. Toisaalta yleisen

II

3 79022 kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat vain hyvin vähän, eivätkä jo hyvin plakkia estävissä väkevyyksissä ylipäänsä lainkaan antimikronisesti vaikuttavia. Kliinisissä kokeissa ei huomattu lainkaan yleisen kaavan (I) mukaisten kva-5 ternääristen ammoniumyhdisteiden aiheuttamaa hampaitten värj äytymistä.

Silmällä pitäen alkyyliryhmän R1 pituutta on käyttötekninen optimi sellaisilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa ryhmä R1 on n-dekyyliryhmä. R1 :n 10 ketjunpituuden kasvaessa lisääntyy tosin plakkia estävä vaikutus, mutta samanaikaisesti myös haitallinen antimik-robinen vaikutus. Kun R1 on alle 8 C-atomia sisältävä al-kyyliryhmä, antimikrobinen vaikutus tosin puuttuu, mutta plakkia estävästä vaikutuksesta tulee liian heikko. Ryhmä 15 R2 on edullisesti vety ja R3 metyyliryhmä tai 2-hydroksi-etyyliryhmä. Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat sen tähden 2-hydroksidodekyyli-2-hydroksietyyli-dimetyyli-ammoniumsuolat ja 2-hydroksidodekyyli-di(2-hydroksietyy-li)-etyyliammoniumsuolat.

20 Anionina voidaan käyttää kaikkia fysiologisesti hyväksyttäviä, kvaternäärisen ammoniumionin kanssa vesi-liuokoisen suolan muodostavia epäorgaanisia tai orgaanisia happoanioneja. Epäorgaanisina happoanioneina tulevat kysymykseen esim. halogenidit, erityisesti fluoridi, kloridi 25 tai bromidi, sulfaatit tai vetysulfaatit, fosfaatit, vety-fosfaatit, nitraatit, boraatit, karbonaatit ja vetykarbo-naatit. Orgaanisina happoanioneina tulevat kysymykseen esim. formiaatti, asetaatti, propionaatti, laktaatti, gly-kolaatti, sitraatti, tartraatti, malaatti, malonaatti, 30 maleinaatti, sukkinaatti, glukonaatti, bentsoaatti, sali-sylaatti, sorbaatti, askorbaatti jne. Erityisen sopivia ovat organofosfonihappojen suolat, koska organofosfaateil-la esim. julkaisujen US-PS 3 488 419, DE-OS 22 24 430 ja DE-OS 23 43 196 mukaan on sellaisenaan huomattava hammas-35 kiveä torjuva vaikutus.

4 79022

Liuenneen fluoridin tunnettujen antikariogeenisten ominaisuuksien johdosta ovat erikoisen edullisia sellaiset suun ja hampaiden hoitoaineet, jotka sisältävät kaavan (I) mukaisia kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä, joissa A( ‘ > 5 tarkoittaa fluoridi-anionia. Toista keksinnön edullista toteutusmuotoa edustavat suun ja hampaiden hoitoaineet, jotka sisältävät kaavan (I) mukaisia kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä, joissa A:han sisältyy organofosfonaatti-anioni, joka on edullisesti johdettu yleisen kaavan (II) 10 tai (III) mukaisesta organofosfonihaposta, R1 P03 H2 C (II) R2 " P03 H2 15

COOH COOH

I I

H__C ----- C - - - R3 (III) R4 R4 20 joissa R1 on 1-6 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, hydrok-syyliryhmä, aminoryhmä, ryhmä -NHR5, jossa R5 on 1-3 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, ryhmä -CH2-COOH, -CH2P03H2, -CH2-CH2-PO, H; , -CH(P03 H2 )(0H) tai -CH2-CH-( P03 H2 )2 ja R2 on vety, i-b C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, tai kun R1 25 on aminoryhmä tai ryhmä -NHR5, muodostaa typpiatomin ja keskushiiliatomin kanssa 5-7 jäsenisen atsasykloalkaani-renkaan, R3 on ryhmä -P03 H2 , -CR4 (COOH ) ( P03 H2 ), -CR4(P03H2)2 tai -CR4 (C00H)-CH2-P03 H2 ja R4 tarkoittaa vetyä tai 1-4 C-atomia sisältävää ryhmää, erityisesti ryh-30 mää -CH3, tai ryhmää -(CH2 )12-COOH.

Yleisen kaavan (I) mukaiset kvaternääriset ammo-niumyhdisteet ovat tunnettuja tai tunnettujen teknisten menetelmien mukaan valmistettavissa. Valmistus voi tapahtua esim. julkaisussa H. Rutzen, Fette, Seifen, 35 Anstrichmittel 84 (1982), s. 87-92 kuvatun menetelmän mu- li 5 79022 kaan kvaternoimalla tertiääristä amiinisuoloista pitkäket-juisilla 1,2-epoksideilla. Tämän menetelmän mukaan ovat keksinnön mukaisesti käytettävät kvaternääriset ammonium-yhdisteet valmistettavissa lähtien yleisen kaavan (IV) 5 mukaisista suoloista R3

H - <+» N - CH2 - ch r2 A

10 ch3 oh n (IV) jossa R2:lla, R3:lla, Ailia ja nillä on kaavalle (I) an-15 nettu merkitys, kvaternoimalla kaavan R - CH - CH mukai- silla 1,2-epoksideilla, joissa R^llä on kaavassa (I) annettu merkitys. Yleisen kaavan (IV) mukaisten suolojen vesiliuokset valmistetaan saattamalla tertiääriset amii-20 nit, esim. dimetyylietanoliamiini, metyylidietanoliamiini, dimetyyli-2,3-dihydroksipropyyliamiini reagoimaan epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, esim. suolahapon, fluorivetyhapon, rikkihapon, sitruunahapon, glykoli-hapon, maitohapon tai yleisten kaavojen (II) ja (III) mu-25 kaisten organofosfonihappojen kanssa, esim. 1-hydroksi-etaani-1,1-difosfonihapon tai 1-fosfonopropaani-l,2,3-tri-karboksyylihapon kanssa vesiliuoksessa. Erikoisen edullisia reaktio-olosuhteita kvaternoinnille ehdotettiin esim. julkaisussa DE-OS 31 16 087.

30 Keksinnön mukaisia suun ja hampaiden hoitoaineita, jotka sisältävät yleisen kaavan (I) mukaisia ammoniumyh-disteitä, voidaan valmistaa erilaisilla tällaisille tuotteille tavallisilla valmistustavoilla, esim. suuvesinä, hammastahnoina tai hammasjauheina. Kvaternääristen ammo-35 niumyhdisteiden pitoisuuden pitäisi olla alueella 0,01- 6 79022 2,0 % valmisteesta. Tyydyttävän plakin eston saavuttamiseksi ovat erityisen edullisia pitoisuudet laimentamatto-mina käytettävissä suuvesissä välillä 0,03-0-3 paino-%, hammastahnoissa välillä 0,1-0,5 paino-% koko valmisteesta.

5 Suuvesiväkevöitteissä, jotka laimennetaan ennen käyttöä, on käytettävä suurempia väkevyyksiä ennalta määritellyn laimennussuhteen mukaan.

Sen lisäksi voidaan suun ja hampaiden hoitoaineita valmistaa myös purukumin, suupastillien ja hampaidenhoito-10 voiteitten muotoon. Sellaisiin suunhoitoaineisiin, joita mahdollisesti käytetään useita kertoja päivässä ja mahdollisesti niellään, voidaan myös lisätä kaavan (I) mukaisia kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä. Näissä tapauksissa ei kvaternääristen ammoniumyhdisteiden pitoisuuden kuitenkaan 15 pitäisi ylittää arvoa 0,1 % valmisteesta.

Kvaternääristen ammoniumyhdisteiden ohella voivat keksinnön mukaiset suun ja hampaiden hoitoaineet sisältää kulloisellekin valmistemuodolle tavallisia kantaja- ja lisäaineita.

20 Suuvesiin sopivat ilman muuta yhdistelmät erilais ten eteeristen öljyjen, emulgaattoreitten, supistavien ja tonisoivien rohtouutteitten vesi-alkoholiliuosten, kariesta estävien lisäaineiden ja makua parantavien aineitten kanssa. Valittaessa emulgaattoreita ja kostutusaineita 25 ovat edullisia ionittomat ja amfolyyttiset tai kahtaisio-niset tensidit, koska anionisilla tensideillä, esim. saippuoilla ja alkyylisulfsateilla voi esiintyä haitallisia vuorovaikutuksia näiden ja kvaternääristen ammoniumyhdisteiden välillä, jotka häiritsevät plakkia estävää vaiku-30 tusta. Edullisesti käytettäviä ovat ionittomat emulgaat-torit ja kostutusaineet, esim. etoksyloidut sorbitaaniras-vahappoesterit, etoksyloidut glyseriinirasvahappoesterit, alkyyliglukosidit, rasva-alkoholipolyglykoliesterit, ety-leenioksidi-propyleenioksidisegmenttipolymeerit ja amiini-35 oksidit. Lopuksi on huomattava, että keksinnön mukaisesti 7 79022 käytettävät kvaternääriset ammoniumyhdisteet ovat itse tensidejä.

Hammastahnoilla tai hammasvoiteilla tarkoitetaan yleensä pastamaisia valmisteita, jotka sisältävät vettä, 5 sakeutusaineita, kosteutta pidättäviä aineita, hionta- tai puhdistusaineita, pinta-aktiivisia aineita, makeutusainei-ta aromiaineita, hajua poistavasti vaikuttavia aineita sekä suun ja hampaiden sairauksia vastaan vaikuttavia aineita. Keksinnön mukaisiin hammastahnoihin voidaan käyttää 10 kaikkia tavallisia puhdistusaineita, kuten liitua, dikal-siumfosfaattia, liukenematonta natriummetafosfaattia, alu-miinisilikaattia, kalsiumpyrofosfaattia, hienojakoisia keinohartseja, piihappoja, alumiinioksidia ja alumiiniok-siditrihydraattia. Kun kvaternääriset ammoniumyhdisteet 15 sisältävät organofosfonihappojen suoloja, on sellaisten puhdistusaineiden käyttö suositeltavaa, jotka eivät sisällä liukenevaa kalsiumia, jottei organofosfaattien hammas-kiveltä suojaavaan vaikutukseen vaikuteta haitallisesti.

Edullisia puhdistuskomponentteja keksinnön mukai-20 siin hammastahnoihin ovat ennen kaikkea hienojakoiset kse-rogeelipiihapot, hydrogeelipiihapot, saostetut piihapot, alumiinioksiditrihydraatti ja hienojakoinen a-alumiiniok-sidi tai näiden puhdistuskomponenttien seokset määrissä 15-40 paino-% hammastahnasta. Kosteutta pidättävänä ainee-25 na tulevat kysymykseen erityisesti pienimolekyyliset poly- etyleeniglykolit, glyseroli, sorbitoli tai näiden tuotteiden seokset määrissä noin 50 paino-%:iin saakka. Tunnettujen sakeutusaineitten joukossa ovat edullisia sakeuttavat, hienojakoiset geelipiihapot ja ionittomat hydrokol-30 loidit, kuten hydroksietyyliselluloosa, hydroksipropyyli- guaari, hydroksietyylitärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni, suurimolekyylinen polyetyleeniglykoli, kasvikumit, kuten tragantti, agar-agar, karrageeni, arabikumi ja ksantaami-kumi. Anioniset hydrokolloidit voivat joutua vuorovaiku-35 tukseen kvaternääristen ammoniumyhdisteiden kanssa niin, 8 79022 että niiden plakkia estävä vaikutus häiriintyy.

Vaikka kaavan (I) mukaiset kvaternääriset ammo-niumyhdisteet jo itse ovat pinta-aktiivisia, voidaan hammastahnoihin käyttää muita tensidejä, edullisesti jo mai-5 nittujen ionittomien tensidien joukosta, mutta myös kah-taisionisia ja amfoteerisiä tensidejä. Haluttu aromi- ja makuvivahde saavutetaan käyttämällä siihen tarkoitettuja eteerisiä öljyjä, kuten piparminttu-, neilikka-, talvikki-, sassafrasöljyä sekä makeutusaineita, kuten sakkarii-10 nia, syklamaattia, dulsiinia, dekstroosia, levuloosia jne. Mikäli keksinnön mukaisesti käytettävät kvaternääriset am-moniumyhdisteet eivät valmiiksi ole fluoridien tai organo-fosfaattien muodossa, on myös mahdollista lisätä näitä antikariogeenisesti vaikuttavia aineita suun ja hampaiden 15 hoitoaineisiin lisäksi esim. alkalifluoridien, alkali-mo-nofluorifosfaattien tai organofosfonihappojen, erityisesti kaavan (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden muodossa.

Tämän lisäksi voivat keksinnön mukaiset suun ja hampaiden hoitoaineet sisältää muita tavallisia apuainei-20 ta, esim. väriaineita, samenninaineita, esim. titaanidioksidia, ja säiliöntäaineita.

Seuraavien kokeitten ja käyttöesimerkkien tarkoitus on kuvata keksinnön kohdetta lähemmin.

Esimerkit 25 1. 2-hydroks idodekyyli -2-hydroksietyylidimetyyli- ammoniumfluoridin vaimistus 44,57 g dimetyylietanoliamiinia (0,5 moolia) laimennettiin 420,65 g:lla vettä ja siihen lisättiin 19,38 g vesipitoista, 41,3-% fluorivetyhappoliuosta (0,4 moolia). 30 Muodostui kirkas liuos. Kun liuos oli lämmitetty 95“C:seen, lisättiin 94,0 g 1,2-epoksidodekaania (0,5 moolia) ja 3,5 g 75-% distearyylidimetyyliammoniumkloridi-dispersiota (faasinsiirtokatalysaattoriksi). Sitten reak-tioseosta sekoitettiin 6 tunnin ajan 95°C:ssa. Lopuksi 35 lisättiin vielä 4,84 g 41,3-% fluorivetyhappoliuosta (0,1 9 79022 moolia). Saatiin kirkas keltainen 2-hydroksidodekyyli-2-hydroksietyyli-dimetyyliammoniumfluoridin liuos, joka sisälsi 73,1 mval kvaternääristä ammoniumyhdistettä (QAV) 100 g kohti vesiliuosta.

5 2. 2-hydroksidodekyyli-bis-( 2-hydroksietyyli ) me tyy li ammonium- fluoridin valmistus

Analogisesti esimerkin 1 menetelmän mukaan saatiin 66,5 g:sta metyyli-dietanoliamiinia (98,5 %), 24,2 g:sta fluorivetyhapon vesiliuosta (41,3 %), 10 94,0 g:sta 1,2-epoksidodekaania, 137.0 g:sta vettä ja 7.0 g:sta distearyylidimetyyliammoniumkloridia (75-%) reaktioajan ollessa 19 tuntia 95°C:ssa hiukan samea 2-hydroksidodekyyli-di-( 2-hydroksietyyli )-metyyliammonium- 15 fluoridin liuos, joka sisälsi 146,8 mval kvaternääristä ammoniumyhdistettä (QAV) 100 g kohti vesiliuosta.

3. tris-(2-hydroksidodekyyli-2-hydroksietyylidime-tyyliammonium)-l-hydroksietaani-l,1-difosfonaatin valmistus 20 49,02 g dimetyylietanoliamiinia (0,55 moolia) lai mennettiin 483,85 g:11a vettä ja siihen lisättiin 57,35 g 60-% 1-hydroksietaani-l,1-difosfonihapon vesi-liuosta (0,167 moolia). Kun oli lisätty 94,0 g 1.2-epoksidodekaania (0,5 moolia) ja 3,5 g 75-% distearyylidime-25 tyyliammoniumkloridin dispersiota, lämmitettiin reaktio-seos 95°C:seen ja sitä sekoitettiin 6 tunnin ajan. Tämän ajan kuluttua oli muodostunut kirkas keltainen liuos, joka sisälsi 72,0 mval 2-hydroksidodekyyli-2-hydroksietyyli-dimetyyliammonium-l-hydroksietaani-1,1-difosfonaattia 30 100 g liuosta kohti.

4. 2-hydroksidodekyyli-2-hydroksietyylidimetyyli-ammoniumkloridin valmistus 382,03 g dimetyylietanoliamiinia (4,28 moolia) lisättiin 1046,19 g:aan vettä ja 805,76 g:aan 1,2-epoksido-35 dekaania (4,28 moolia), ja tähän tiputettiin 338,03 g 10 79022 37-% suolahapon vesiliuosta typpi-ilmakehässä. Seuraavaksi lämmitettiin liuos 90°C:seen vesihauteessa sekoittaen. 1 tunnin kulututa muodostui 2 faasia, edelleen 20 minuutin kuluttua nousi reaktioseoksen viskositeetti huomattavasti, 5 2,5 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseoksen epoksidi- luku oli 0,05 (paino-% epoksihappea). Sen jälkeen lisättiin edelleen 84,51 g 37-% suolahappoliuosta, jonka vaikutuksesta reaktioseos tuli jälleen helposti juoksevaksi.

Lisättiin 665 ml tolueenia, 665 ml sykloheksaania 10 ja 550 ml isopropanolia, minkä jälkeen tislattiin vesi aseotroppisesti liuottimen kanssa pois. Viimeiset vesi- ja liuotinjäännökset poistettiin vesisuihkutyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen asetonista. Saatiin 978 g väritöntä tuotetta, joka sisälsi 295,7 mval kvaternääristä ammonium-15 yhdistettä (QAV) 100 g tuotetta kohti.

5. Antibakteeristen ominaisuuksien vertailu seuraa-vien yhdisteiden kesken: A: esimerkin 4 mukainen yhdiste B: esimerkin 3 mukainen yhdiste 20 C: klooriheksidiini D: setyylipyridiinikloridi

Mainituille vaikuttaville aineille määritettiin niiden vaikutuskinetiikka tyypillistä kariogeenista taudinaiheuttajaa, Streptococcus mutans, vastaan kvantitatii-25 vsen suspensiokokeen avulla seuraavalla tavalla:

Yhdisteet A, B, C ja D liuotetaan demineralisoituun veteen (tai vesiliuoksen laimennetaan vastaavasti), niin että tuotteitten vaikuttavan aineen väkevyys on 50 ppm. Kulloinkin 10 ml näitä vaikuttavien aineitten 30 liuoksia ympättiin 0,1 ml:11a tutkittavaa taudinaiheutta-jasuspensiota, joka sisälsi 2 x 10® taudinaiheuttajaa ml kohti, ja pidettiin huoneen lämpötilassa (20°C). Näistä koeannoksista otettiin 0,5 minuutin, 1 minuutin ja 2 minuutin vaikutusajan jälkeen kulloinkin 0,1 ml näytteet ja 35 ne siirrettiin sekä suoraan että demeralisoidulla vedellä n 79022 suhteessa 1:10 laimennettuina agar-ravintoalustalle.

Vaikuttavan aineen neutraloimiseksi vaikutusalan jälkeen sisälsi sekä laimennusväliaine että ravinto-agar kulloinkin seoksen, jonka muodostui 3 paino-%:sta Tween 5 (R) 80 ja 0,3 paino-%:sta lesitiiniä.

2-päiväisen 37°C:ssa suoritetun inkuboinnin jälkeen kasvaneet ravintoalustat laskettiin ja niistä laskettiin elävien solujen lukumäärä (kuviot 1 ja 2).

10 Kuvio 1

Bakteerei- Vaikutus Streptococcus mutans'iin den luku- (Vaikuttavan aineen väkevyys 500 ppm) määrä/ml iO6 - ^—x-x-x 15 \ Esimerkin 4 yhdiste 10 — 'y Klooriheksidiuu 102 — \ 20 \ \ Setyylipyridiinikloridi io° _:_:_:_;_______ 0 0,5 1,0 1,5 2,0 min 25

Kuvio 2

Bakteerei- Vaikutus Streptococcus mutans'iin den luku- (Vaikuttavan aineen väkevyys 500 ppm) määrä/ml 106 — v-k--a----k 30 \ esimerkin 3 mukainen \ yhdiste io4 - \ _ \ IQZ \ Setyylipyridiinikloridi io° - ’ ____:__________'______________=___ 0 0,5 1(0 1/5 2'° 35 Kokeet todistavat, että keksinnön mukaisesti käy- i2 79022 tehtävien yhdisteitten avulla ei saavuteta käytännössä merkittävissä ajoissa mitään Streptococcus mutans'in, tärkeän karieksen aiheuttajan tuhoutumista tai ehkäisyä.

6. Kliininen koe plakin kasvun estämisestä käyttä-5 mällä suuvettä a) ilman vaikuttavaa ainetta b) käyttäen 0,1 paino-% klooriheksidiiniä c) käyttäen 0,1 paino-% esimerkin 1 yhdistettä

Kokeeseen osallistui 24 kokelasta, joiden plakin 10 kasvu oli tehostetun hampaiden puhdistamisen avulla saatettu yhtä matalalle tasolle. Sitten kokelaat jaettiin 3 ryhmään, jotka sisälsivät 8 henkilöä kukin ja kaikki kolme ryhmää saivat koostumukseltaan seuraavaa suuvettä käytettäväksi 3 x päivässä: 15

Taulukko

Koostumus-% I Ryhmä Ryhmä Ryhmä 3 2 1 20 (Placebo)

Klooriheksi- - 0,1 diini

Esimerkin 1 yh- - - 0,1 diste (vedetön) 25 Etanoli 5,0 5,0 5,0

Sakkariini-Na 0,01 0,01, 0,01

Aromi 1,0 1,0 1,0

Vesi (heikosti ad 100 ad 100 ad 100 siniseksi vär-30 jätty)

Kaikki mekaaniset suuhygieniatoimenpiteet jätettiin väliin 4-päiväisen kokeen ajaksi. Hammasplakin kasvu mitattiin joka aamu julkaisun Harrap (Journal of Clinical 35 Perodontology 1974, 1, s. 165-174) mukaan "Marginal Line 13 79022

Plaque" indeksin muodossa.

Tämän kokeen tulos on esitetty kuviossa 3. Keksinnön mukaisen yhdisteillä ei havaittu hampaiden värjäytymistä 4-päiväisen kliinisen kokeen aikana, 5 mutta ei myöskään pitemmän käytön aikana.

Syljessä läsnä olevien proteiinien aiheuttamaa häiriötä plakkia inhiboivaan vaikutukseen ei havaittu.

Kuvio 3 10

Plakki- · Kliininen tutkimus plakin kasvun indeksi tutkimiseksi 50 ;~ 40:' 3 Placebo 15 30 j " 3

20 L

^ 3 2 Kloori- 10 L heksi- j _ ______ 2----"-'x --- 1 diini 0 ! 3 Esim. 1 i i -— ,-l ~ i i i tuote 2Q 01234 päiviä

Esimerkin 3 mukaisella yhdisteellä saatiin samat tulokset.

7. Käyttöesimerkkejä 25 7.1. Suuvesi

Etyylialkoholi (96-til-%) 10,0 paino%

Tween 20^ 0,4 aromiöljy 0,3 11 sorbitoli (70-% vesiliuos) 8,0 " 30 p-hydroksibentsoehappo- 0,16 " metyyliesteri esimerkin 4 mukainen yhdiste 0,05 " sakkariini-natrium 0,1 " väriaine q.s.

35 vesi (demineralisoitu) lisätty 100%:iin i4 79022 f ! o\o ! 8 = = = = = = = = = = = = = = !

•H

<3 in ro m CX LO ro cm co t—i o (N o - ^ *»*-*»·>*· o l i—i O1 o <—i o i—t

r—H CN i—I I

ts ! m i CN MD 1

(N MD LO CO CM CO M

^ ^ ^ | - - O CM O

ιΓ^ ^r^OLOLDOJ o 0-4 OOIOO^^O

t r—I CM i—^ t—I o i—H

i i »

V I

(υ ; ________( m cm rö r—4 < g

EH S

O rt O £ ro κ 9

' " *rH

fr M

^ r—I -M

o rt

— n3 C

~ <* >, -H

-—i jp ts ro OJ r

I — CD Q O 'H

, or N - & rt

—r ^ ·Η Qi CD

I tC rsj m -r-ι rt P

I ^ o rt .e en I G '—i dj1 *'—I di G r i—I -P G -rt I rt Di <D 4-> O Ή [ -rt O d P !>ί X) Ί3 — — —οι ω >i

; G -h o; cn -p o -P

i—t O O C rt i—i U-4 rt N H 3 3 O 1)1 O -H £ cm >i -h -h o n x; u 5 —-

C/3 —1 rH of O >·. I U G

' *rt -H rrt Γ—4 t-H 4J

art rt -H rt CT' rt - rt -rt Q rt rt i—ii—i i> -P i—i X3 §0 ϋ0,>>0ΉΓ-ΐ(η I rt rt rt rt G, PC d Q 'rt "öl O -rt -rt

-P 3G rt oP oP > I rt C-i X) -H C -rt rt H .—I

rt -h x; r-j-H-HxiTjrtTS-p -p rt G -rtPOCDCi,—I.—1^-rtrt-rtG rt rt S. α-ΗΓ'Οο-π^,ο rtPrtrt Zrt

rt ICU"- — C^iXloiiQrtXiXi 1C

P -Hl O P C rt -rl O oi -H -H

rt ^-)-rt-rt-rtrtrtrtCCoHrt-rtrt>iGE

rt OliHirtHoH-rt-rt-HU-ipiTiXt-O-rtrt E rt(DOO>irtrtXigO-rtO^-rtT3 E tji α> P rt P PC I rtGÖCrtOrt'-' rt O &> ‘rt dl ¢) o '3 O rt rt S rt i Ifl trt rtOX!rt>,rt>Ert>-,rt>(Erti-rt d en -rt p χ: P x: e λ υι rtrtOi-Ho^rttnrt i -ή I P; Td o» i ^frtcmocurcKCrt 2 u E-t a, < io >

Claims (7)

15 79022

1. Suun ja hampaiden hoitoaine, joka sisältää kva-ternäärisiä ammoniumyhdisteitä, tunnettu siitä, 5 että kvaternäärisillä ammoniumyhdisteillä on yleinen kaava (I), R3 R1-CH-CH - ( + ) N - CH -CH-R2 1 An(_) I ^ 1^1 n ( Ϊ )

10 OH CH3 oh jossa R1 tarkoittaa 8-12 C-atomia sisältävää n-alkyyliryh-mää, R2 tarkoittaa vetyä, ryhmää -CH3 tai -CH2 OH ja R3 15 tarkoittaa ryhmää -CH3 tai -CH2-CH(OH)-R2, A tarkoittaa epäorgaanista tai orgaanista happoanionia ja n sen emäksi-syyttä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen suun ja hampaiden hoitoaine, tunnettu siitä, että kaavassa (I) R1 20 tarkoittaa n-dekyyliryhmää.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen suun ja hampaiden hoitoaine, tunnettu siitä, että kaavassa (I) R2 tarkoittaa vetyä ja R3 tarkoittaa CH3-ryhmää tai 2-hydroksietyyliryhmää.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen suun ja hampaiden hoitoaine, tunnettu siitä, että kaavassa (I) A tarkoittaa fluoridianionia.

5 R2 ^ P03 H2 COOH COOH ! I H - C - C - R3 (HI)

10 R4 R4 joissa R1 tarkoittaa 1-6 C-atomia sisältävää alkyyliryh-mää, hydroksyyliryhmää, aminoryhmää, ryhmää -NHR5, jossa R5 on 1-3 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, ryhmää 15 -CH2-COOH, -CH2-P03H2, -CH2-CH2-P03 H2 , -CH(P03 H2 )(0H) tai -CH2-CH(P03H2 )2 ja R2 on vety, 1-6 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, tai kun R1 on aminoryhmä tai ryhmä NHR5, muodostaa typpiatomin ja keskushiiliatomin kanssa 5-7 jäsenisen atsasykloalkaanirenkaan, R3 tarkoittaa ryhmää -P03H2, 20 -CR4 (COOH ) ( PO3 H2 ), -CR4(P03H2)2 tai -CR4 (COOH )-CH2-P03 H2 ja R4 tarkoittaa vetyä tai 1-4 C-atomia sisältävää alkyy-liryhmää, erityisesti -CH3 , tai ryhmää -(CH2 )3 _ 2 -COOH.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen suun ja hampaiden hoitoaine, tunnettu siitä, että A on 30 organofosfonaatti-anioni, edullisesti yleisen kaavan (II) tai (III) mukaisen organofosfonihapon organofosfonaatti-anioni, 35 ie 79022 R1 . P03 H2 ' C ^ (II)

6. Suuvesi laimentamattomana käytettävän vesi- tai vesi-alkoholiliuoksen muodossa, joka sisältää tavallisia 25 maku- ja aromilisäaineita, tunnettu siitä, että se sisältää jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaisia yleisen kaavan (I) mukaisia kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä määrässä 0,03-0,3 paino-% koko valmisteesta ja mahdollisesti ionittomia pinta-aktiivisia aineita.

7. Hammastahna tahnamaisen valmisteen muodossa, joka sisältää vettä, sakeutusaineita, kosteutta pidettäviä aineita, hionta- ja puhdistusaineita ja maku- ja aromilisäaineita, jolloin hionta- ja puhdistusaineet kokonaan tai suurimmaksi osaksi muodostuvat hienojakoisista kserogeeli-35 piihapoista, hydrogeelipiihapoista, seostetuista piiha- i7 79022 poista, alumiinioksidi-trihydraatista ja/tai hienojakoisesta α-alumiinioksidista, tunnettu siitä, että se sisältää yleisen kaavan (I) mukaisia jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaisia kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä mää-5 Tässä 0,1-0,5 paino-% koko valmisteesta. ie 79022