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Gebiet der
Erfindung
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Diese
Erfindung bezieht sich auf das Gebiet antimikrobieller Zusammensetzungen
und auf Verfahren zum Verringern der Mikrobenzahl. Insbesondere
betrifft diese Erfindung das Verringern der Mikrobenzahl auf der
Oberfläche
des menschlichen Körpers
und dadurch das Verringern von Körpergeruch.
Die involvierten Zusammensetzungen und Verfahren nutzen einen Übergangsmetallchelatbildner
zusammen mit einem schweißhemmenden
Wirkstoff. Wenn auf dem menschlichen Körper verwendet, sind die Zusammensetzungen
und Verfahren der Erfindung von größtem Nutzen, wenn sie auf den
am stärksten
riechenden Flächen
des Körpers, beispielsweise
den Achseln oder Füßen, verwendet
werden.
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Hintergrund
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Typischerweise
wird versucht, mit einer desodorierenden Zusammensetzung Körpergeruch
signifikant zu verringern oder zu verhindern, indem entweder Schweiß oder die
Zahl an lebenden Mikroorganismen auf der Körperoberfläche, wie hierin durch die Haut
verkörpert,
verringert wird. Ersteres wird normalerweise als eine schweißhemmende
Zusammensetzung bezeichnet und letzteres als Deodorant. Andere Zusammensetzungen
versuchen, die Körpergerüche unter
Verwendung von Duftstoffen zu maskieren.
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Die
Zusammensetzungen, die Perspiration verringern, umfassen oftmals
ein Metallsalz, wie ein Aluminium- oder Zirkoniumsalz, das die Schweißporen blockiert.
Dieses Verfahren ist sehr einfach und ist nachweislich von Vorteil,
aber die Perspiration wird selten um mehr als 50 % verringert.
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Deodorants
verringern andererseits die Zahl an lebenden Mikroorganismen auf
der Oberfläche
der Haut. Es ist allgemein bekannt, daß Schweiß normalerweise geruchlos ist,
bis er durch die Hautmikroflora abgebaut worden ist. Typische Deodorants
umfassen Ethanol und Triclosan (2',4,4'-Trichlor-2-hydroxy-diphenylether),
das ein allgemein bekanntes antimikrobielles Mittel ist. Jedoch
läßt die desodorierende
Wirkung, die mit solchen Deodorants erhalten wird, im Laufe der
Zeit nach und die Mikroflora gewinnt ihre Zahl schrittweise wieder.
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Es
besteht für
den Markt deshalb der andauernde Bedarf an wirksamen und langanhaltenden schweißhemmenden
Deodorantzusammensetzungen. Das Problem, das gelöst werden soll, ist nicht einfach nur
die Verringerung der Transpiration und der anfänglichen Mikrobenzahl auf der
Körperoberfläche; ebenso wichtig
ist die Aufrechterhaltung geringer Mikrobenzahlen (insbesondere
geringer Bakterienzahlen) auf der Körperoberfläche (insbesondere auf den am
stärksten
riechenden Flächen,
z. B. den Achseln).
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Übergangsmetallchelatbildner
sind zuvor in schweißhemmende
Deodorantzusammensetzungen als Formulierungshilfsmittel eingeführt worden.
US 5,516,511 (Procter and
Gamble Co.) offenbart spezielle schweißhemmende Gelzusammensetzungen,
bei denen Chelatbildner während
der Herstellung verwendet werden, um die Reaktion zwischen dem Wirkstoff
und dem primären
Geliermittel zu verhindern, wobei die letztere Komponente 12-Hydroxystearinsäure oder
ein Derivat davon umfaßt.
US 5,849,276 (Procter and
Gamble Co.) erwähnt
Chelatbildner in schweißhemmenden
Stiftzusammensetzungen, obwohl diese Materialien optionale „nicht-aktive" Komponenten sind.
Die Geliermittel, die in diesem Patent veranschaulicht sind, sind
erneut 12-Hydroxystearinsäure
und Derivate davon, und ebenso N-Lauroyl-glutaminsäuredibutylamid
und 2-Dodecyl-N,N'-dibutyl-succinamid.
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Übergangsmetallchelatbildner
sind ebenso in einfachen Deodorantzusammensetzungen offenbart worden,
das heißt,
Deodorantzusammensetzungen, ausgenommen schweißhemmende Wirkstoffe.
US 4,356,190 (Personal Products
Co.) offenbart die Verwendung von ausgewählten Aminopolycarbonsäureverbindungen
zum Inhibieren der Geruchsbildung; WO 97/01360 (Concat Ltd.) beansprucht
ein Verfahren zum Inhibieren des Bakterienwachstums unter Verwendung
spezieller substituierter Polyazaverbindungen, die Affinität für die ersten
Elemente der Übergangsreihe
zeigen; WO 97/44006 (Ciba Speciality Chemicals Holding, Inc.) beansprucht
die Verwendung von Stickstoff-enthaltenden Komplexiermitteln für die antimikrobielle
Behandlung der Haut und von Textilfasermaterialien; und WO 97/02010
offenbart die Verwendung von Chelatbildnern, ausgewählt aus
den Bernsteinsäure-,
Glutarsäure-
und Phosphonsäureklassen
als bakterizide Verbindungen.
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Andere
Patente zeigen, daß Übergangsmetallchelatbildner
die Wirksamkeit von spezifischen bekannten antimikrobiellen Verbindungen
verbessern können.
WO 98/12399 (Public Health Research Institute of the City of New
York) offenbart verbesserte Leistung von Lanthionin-enthaltenden
Bakteriocinen in Zusammensetzungen, die ebenso einen Übergangsmetallchelatbildner
umfassen. WO 97/09974 (Laboratoire Medix) offenbart Zusammensetzungen,
die Chlorhexidin und einen Chelatbildner umfassen.
EP 0019670 B1 (Glyco Chemicals,
Inc.) offenbart antimikrobielle Zusammensetzungen, umfassend ein
Kondensationsprodukt von 5,5-Dimethylhydantoin und Formaldehyd in
Kombination mit einem wasserlöslichen
Chelatbildner, ausgewählt
aus Ethylendiamintetraessigsäure
(EDTA), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) oder den Alkalimetallsalzen davon.
US 4,199,602 (Economics
Laboratory, Inc.) offenbart die Potenzierung von antimikrobiellen
Nitroalkanen durch Chelatbildner vom Aminocarbonsäuretyp.
US 5,688,516 (University
of Texas System et al.) offenbart Zusammensetzungen, umfassend Nicht-Glycopeptid-Antimikrobiotika
(anders als Vancomycin) in Kombination mit einer Auswahl an Komponenten,
einschließlich
eines Chelatbilders. WO 99/10017 (University of Texas System et
al.) offenbart ein Verfahren zur Bekämpfung des Wachstums von Mikroorganismen
unter Verwendung eines Chelatbildners und eines antimikrobiellen
Mittels.
GB 1,420,946 (Beecham
Group Ltd.) offenbart, daß die
Aktivität
ausgewählter
phenolischer Antimikrobiotika durch bestimmte Chelatbildner, insbesondere
das Dinatriumsalz von EDTA, enorm erhöht werden kann.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Es
ist entdeckt worden, daß die
kombinierte Verwendung eines schweißhemmenden Wirkstoffes und einer
wirksamen Menge eines Übergangsmetallchelatbildners überraschend
gute und langanhaltende antimikrobielle Vorteile ergibt. Wenn diese
Behandlung auf den menschlichen Körper angewandt wird, führt dies
zu einer sehr wirksamen Geruchsbekämpfung. Eine wichtige Funktion
des schweißhemmenden
Wirkstoffes ist, die anfängliche
Mikrobenzahl auf der Oberfläche,
die behandelt wird, zu verringern, während der Übergangsmetallchelatbildner
für die
Aufrechterhaltung der geringen Mikrobenzahl sorgt. Überraschenderweise
ist herausgefunden worden, daß die
zwei Komponenten zusammen ohne schädliche Interaktionen, die entweder
die Leistung der Komponenten oder die Stabilität der Zusammensetzungen, die
beide Komponenten enthalten, beeinflussen, verwendet werden können. Bei
der Auftragung auf den menschlichen Körper resultiert die zusätzliche
Hygiene und Geruchsbekämpfung
aus dem Antitranspirationsvorteil, der ebenso geliefert wird.
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Gemäß einem
ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine antimikrobielle
Aerosolzusammensetzung bereitgestellt, umfassend einen schweißhemmenden
Wirkstoff und einen Eisen(III)-Chelatbildner in einer Menge, die ausreichend
ist, das Desodorierungsvermögen
des schweißhemmenden
Wirkstoffes zu verbessern, dadurch gekennzeichnet, daß der Eisen(III)-Chelatbildner
aus Aminopolycarboxylatchelatbildnern mit der Säureform Diethylentriaminpentaessigsäure, Triethylentetraaminhexaessigsäure oder
Ethylenbis[2-(2-hydroxyphenyl)glycin] ausgewählt ist.
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Gemäß einem
zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur
Kontrolle der Mikrobenzahl bereitgestellt, umfassend die Auftragung
auf ein Substrat einer Zusammensetzung, umfassend einen schweißhemmenden
Wirkstoff und einen Eisen(III)-Chelatbildner in einer Menge, die
ausreichend ist, das Desodorierungsvermögen des schweißhemmenden
Wirkstoffes zu verbessern, dadurch gekennzeichnet, daß der Eisen(III)-Chelatbildner
aus Aminopolycarboxylatchelatbildnern mit der Säureform Diethylentriaminpentaessigsäure, Triethylentetraaminhexaessigsäure oder
Ethylenbis[2-(2-hydroxyphenyl)glycin] ausgewählt ist. Eine spezielle Anwendung
dieses Aspekts der Erfindung ist die Kontrolle der Mikrobenzahl
auf der Oberfläche
des menschlichen Körpers,
beispielsweise der Haut, und die resultierende Bekämpfung des
Körpergeruchs.
Diese spezielle Anwendung stellt ebenso ein Verfahren zum Verringern
von Perspiration und die Bereitstellung zusätzlicher Kontrolle von Bakterienzahlen
auf der Körperoberfläche, z.
B. der Hautoberfläche,
bereit. Dieses Verfahren kann ebenso verwendet werden, um verbesserte
Duftintensität
aus einem Duftstoff-enthaltenden Produkt gemäß der Erfindung zu liefern.
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Ausführliche
Beschreibung
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Der
schweißhemmende
Wirkstoff und der Übergangsmetallchelatbildner
fungieren beide als wirksame antimikrobielle Mittel in dieser Erfindung.
Bei der Auftragung auf den menschlichen Körper ist der verringerte Perspirationsvorteil,
der durch den schweißhemmenden
Wirkstoff geliefert wird, ebenso vorteilhaft und trägt ferner
zum Deodorantnutzen bei, der aus dem antimikrobiellen Leistungsvermögen der
Komponenten des Produktes resultiert. Ohne an die Theorie gebunden
zu sein, wird angenommen, daß nach
der Verringerung der Mikrobenzahlen durch den schweißhemmende
Wirkstoff der Übergangsmetallchelatbildner
effektiv die Aufnahme von essentiellen Übergangsmetallionennährstoffen
durch die verbleibenden Mikroben inhibiert wird, wodurch das Wiedereinsetzen
ihres Wachstums minimiert wird. Überraschenderweise
gibt es keine schädliche Interaktion
zwischen dem schweißhemmenden
Wirkstoff und dem Übergangsmetallchelatbildner,
und ein ausgezeichnetes antimikrobielles und Desodorierungsvermögen wird
aus den erfindungsgemäßen Produkten
erhalten.
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Die
Vorteile, die mit Zusammensetzungen gemäß der Erfindung gefunden werden,
können
gute Produktästhetik,
Mangel an Produkttrennung, Erreichung der gewünschten Rheologie, Viskostabilität, gute
Dispensierung und jegliche Kombination von diesen Vorteilen oder
anderen umfassen.
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Das
Verfahren zur Kontrolle der Mikrobenzahl, das die Erfindung bietet,
ist besonders nützlich,
da der Vorteil auf viele Stunden, beispielsweise 5 Stunden oder
24 Stunden, oder sogar länger
nach der Auftragung des Produktes auf das Substrat ausgedehnt werden
kann. Wenn das Substrat die Haut des menschlichen Körpers ist,
kann dies zu einem verlängerten
Desodorierungsvorteil führen;
das heißt,
verlängerte
Inhibierung der Erzeugung von menschlichem Körpergeruch.
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Der
schweißhemmende
Wirkstoff und der Chelatbildner können in der Zusammensetzung
der Erfindung, die mit einem flüchtigen
Treibmittel verdünnt
ist, vorliegen.
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Das
antimikrobielle Produkt der Erfindung kann auf das Substrat, das
einer Behandlung bedarf, durch jedes Mittel aufgetragen werden.
Häufig
ist das Substrat, das einer Behandlung bedarf, eine Oberfläche. Die Auftragung
von flüssigen
Zusammensetzungen kann durch Absorption auf einer Trägermatrix
wie Papier, Gewebe oder Schwämmchen
und Auftragung durch Kontaktieren der Trägermatrix mit der Oberfläche erfolgen. Feste
oder halbfeste Zusammenset zungen können durch direkten Kontakt
aufgetragen werden oder können in
einem flüssigen
Medium vor der Auftragung gelöst
oder dispergiert werden. Die Auftragung kann ebenso eine Kombination
von zwei oder mehr der obigen Techniken umfassen.
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Chelatbildner
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Der
Chelatbildner kann in seiner Säureform
verwendet werden, aber kann ebenso als eines seiner Salze verwendet
werden.
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Chelatbildner,
die für
die Verwendung in Zusammensetzungen der Erfindung geeignet sind,
haben die Säureformen
DTPA, TTHA und Ethylenbis[2-(2-hydroxyphenyl)glycin] (EDDHA).
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Der
Chelatbildner wird bevorzugt in eine Zusammensetzung bei einem Gehalt
von 0,01 bis 10 Gew.-%, stärker
bevorzugt bei einem Gehalt von 0,05 bis 5 Gew.-% und am stärksten bevorzugt
bei einem Gehalt von 0,3 bis 3 Gew.-%, der nicht-flüchtigen
Komponenten der Zusammensetzung eingeführt. Gemische aus Chelatbildnersalzen
können
ebenso verwendet werden. In Aerosolzusammensetzungen, die mehr als
50 Gew.-% flüchtiges
Treibmittel umfassen, kann ein bevorzugter Gehalt an Chelatbildner
0,5 bis 8 Gew.-% der nicht-flüchtigen
Komponenten der Zusammensetzung betragen.
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Hierin
sind nicht-flüchtige
Komponenten die mit einem Siedepunkt von mehr als 20°C bei Atmosphärendruck.
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Wie
bereit erwähnt,
kann der Chelatbildner in seiner Säureform oder als eines seiner
Salze verwendet werden. Bevorzugte Salze für bestimmte Anwendungen sind
einwertige Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze. Für bestimmte
andere Anwendungen, beispielsweise eine Formulierung in Zusammensetzungen auf
Alkoholbasis, sind Salze mit organischen Gegenionen bevorzugt, beispielsweise
protonierte oder quaternisierte Amine. Salze, die unter Verwendung
aliphatischer Amine gebildet werden, sind im allgemeinen bevorzugt
gegenüber
denen, die aus aromatischen Aminen gebildet werden. Ein weiterer
Vorzug liegt auf protonierten oder quaternisierten Aminkationen,
die eine terminale C1-C10-Hydrocarbylgruppe
besitzen, wobei eine Hydrocarbylgruppe ein Rest ist, umfassend ausschließlich Kohlenstoff-
und Wasserstoffatome. Diese relativ hydrophoben organischen Gegenionen
führen
zu besonders guter Verträglichkeit
zwischen dem Chelatbildnersalz und dem organischen Antimikrobiotikum.
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Bevorzugte
protonierte oder quaternisierte Aminkationen der Chelatbildnersalze
weisen die Formel R1R2R3R4N(+) auf,
worin R1 H oder CH3 ist;
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig H oder ein aliphatischer
oder aromatischer Substituent sind, enthaltend 0 bis 3 Hydroxylgruppen,
gegebenenfalls unterbrochen und/oder substituiert durch funktionelle
Gruppen, wie Ether, Amin, Ester oder Amid; mit der Maßgabe, daß mindestens
einer von R2, R3 oder
R4 eine terminate C1-C10-Hydrocarbylgruppe umfaßt, gegebenenfalls R2 und R3 zusammen
einen Ring als die terminale Hydrocarbylgruppe bilden, und daß R2, R3 und R4 nicht alle CH2CH(OH)CH3-Gruppen sind.
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Besonders
bevorzugte Chelatbildner-Aminsalze sind Salze von 2-Amino-2-methyl-1-propanol,
Cyclohexylamin, Diisopropanolamin oder 2-Amino-1-butanol.
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Teilsalze
von Chelatbildnersäuren,
die mehr als eine Säuregruppe
besitzen, können
ebenso eingesetzt werden; diese Salze behalten eine oder mehrere
nicht-ionisierte Säuregruppen.
Ebenso beansprucht werden Salze, wo die Kationen teilweise protonierte
oder quaternisierte Amine und teilweise ein anderes Kation, beispielsweise
ein Alkalimetallkation, insbesondere ein Natriumion, sind.
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Schweißhemmende
Wirkstoffe
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Schweißhemmende
Wirkstoffe werden bevorzugt in eine Zusammensetzung in einer Menge
von 0,5 bis 60 Gew.-%, speziell 5 bis 30 oder 40 Gew.-% und insbesondere
5 oder 10 bis 30 oder 35 Gew.-%, der Zusammensetzung eingeführt. Das
Verhältnis
von Chelatbildner und/oder Salz davon zu schweißhemmendem Wirkstoff beträgt bevorzugt
1 : 3 bis 1 : 50 und stärker
bevorzugt 1 : 5 bis 1 : 25, bezogen auf das Gewicht.
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Schweißhemmende
Wirkstoffe zur Verwendung hierin werden oftmals ausgewählt aus
adstringenten aktiven Salzen, einschließlich insbesondere Aluminium-,
Zirkonium- und gemischten Aluminium-/Zirkoniumsalzen, einschließlich sowohl
anorganischen Salzen, Salzen mit organischen Anionen und Komplexen.
Bevorzugte adstringente Salze umfassen Aluminium-, Zirkonium- und
Aluminium-/Zirkoniumhalogenide und -halogenhydratsalze, wie Chlorhydrate.
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Aluminiumhalogenhydrate
werden normalerweise durch die allgemeine Formel Al
2(OH)
xQ
y·wH
2O definiert, worin Q Chlor, Brom oder Iod
darstellt, x eine Variable von 2 bis 5 ist und x + y = 6, während wH
2O eine variable Hydratisierungsmenge darstellt.
Besonders wirksame Aluminiumhalogenhydratsalze, bekannt als aktivierte
Aluminiumchlorhydrate, sind in
EP
006,739 (Unilever PLC und NV) beschrieben. Einige aktivierte
Salze behalten ihre verbesserte Aktivität in Gegenwart von Wasser nicht,
sind aber in im wesentlichen wasserfreien Formulierungen nützlich,
d. h. Formulierungen, die keine getrennte wässerige Phase enthalten. Aluminiumhalogenhydrate,
wie hierin beschrieben, sind in Aerosolzusammensetzungen besonders
bevorzugt.
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Zirkoniumwirkstoffe
können
normalerweise durch die empirische allgemeine Formel: ZrO(OH)2n-nzB2·wH2O dargestellt werden, worin z eine Variable
in dem Bereich von 0,9 bis 2,0 ist, so daß der Wert 2n-nz null oder
positiv ist, n die Valenz von B ist, und B aus der Gruppe ausgewählt ist,
bestehend aus Chlorid, einem anderen Halogenid, Sulfamat, Sulfat
und Gemischen davon. Eine mögliche
Hydratisierung in einem variablen Ausmaß wird durch wH2O
dargestellt. Bevorzugt ist, daß B
Chlorid darstellt und die Variable z in dem Bereich von 1,5 bis
1,87 liegt. in der Praxis werden diese Zirkoniumsalze normalerweise
nicht selbst eingesetzt, aber als eine Komponente eines Antitranspirationsmittels
auf der Basis einer Aluminium- und Zirkoniumkombination.
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Die
obigen Aluminium- und Zirkoniumsalze können koordiniertes und/oder
gebundenes Wasser in verschiedenen Mengen aufweisen und/oder können als
polymere Spezies, Gemische oder Komplexe vorliegen. Insbesondere
stellen Zirkoniumhydroxysalze oftmals einen Bereich an Salzen mit
verschiedenen Mengen der Hydroxygruppe dar. Zirkoniumaluminiumchlorhydrat
kann besonders bevorzugt sein.
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Schweißhemmende
Komplexe, basierend auf den obengenannten adstringenten Aluminium- und/oder
Zirkoniumsalzen, können
eingesetzt werden. Der Komplex setzt oftmals eine Verbindung mit
einer Carboxylatgruppe ein, und vorteilhafterweise ist diese eine
Aminosäure.
Beispiele von geeigneten Aminosäuren
umfassen dl-Tryptophan, dl-β-Phenylalanin,
dl-Valin, dl-Methionin und β-Alanin,
und bevorzugt Glycin, das die Formel CH3CH(NH2)COOH aufweist.
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Es
ist stark wünschenswert,
Komplexe einer Kombination aus Aluminiumhalogenhydraten und Zirkoniumchlorhydraten
zusammen mit Aminosäuren,
wie Glycin, einzusetzen, die in
US
3,792,068 (Procter and Gamble Co.) offenbart sind. Bestimmte
von diesen Al/Zr-Komplexen werden in der Literatur üblicherweise
ZAG genannt. Aktive ZAG-Verbindungen enthalten im allgemeinen Aluminium,
Zirkonium und Chlorid mit einem Al/Zr-Verhältnis in einem Bereich von
2 bis 10, insbesondere 2 bis 6, einem Al/Cl-Verhältnis von 2,1 bis 0,9 und einer
variablen Menge an Glycin. Aktive Verbindungen dieses bevorzugten
Typs sind von Westwood, von Summit und von Reheis erhältlich.
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Andere
aktive Verbindungen, die genutzt werden können, umfassen adstringente
Titansalze, beispielsweise die, die in
GB 2,299,506 beschrieben werden.
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Der
Anteil des festen schweißhemmenden
Salzes in einer Zusammensetzung umfaßt normalerweise das Gewicht
des Hydratisierungswassers und irgendeines Komplexbildners, der
ebenso in der festen aktiven Verbindung vorliegen kann. Jedoch schließt, wenn
das aktive Salz in Lösung
ist, sein Gewicht jedes vorhandene Wasser aus.
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Wenn
die Zusammensetzung in Form einer Emulsion vorliegt, wird der schweißhemmende
Wirkstoff in der dispersen Phase gelöst. In diesem Fall wird der
schweißhemmende
Wirkstoff oftmals 3 bis 60 Gew.-% der wässerigen dispersen Phase, insbesondere
10 % oder 20 % bis zu 55 % oder 60 % dieser Phase bereitstellen.
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Alternativ
kann die Zusammensetzung die Form einer Suspension annehmen, in
der der schweißhemmende
Wirkstoff in partikulärer
Form in dem nicht mit Wasser mischbaren flüssigen Träger suspendiert ist.
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Eine
solche Zusammensetzung wird wahrscheinlich keine separate wässerige
Phase aufweisen und kann günstigerweise
als „im
wesentlichen wasserfrei" bezeichnet
werden, obwohl es selbstverständlich
ist, daß etwas
Wasser vorliegen kann, das an den schweißhemmenden Wirkstoff gebunden
ist, oder als eine kleine Menge an gelöstem Stoff innerhalb der nicht
mit Wasser mischbaren flüssigen
Phase. In solchen Zusammensetzungen fällt die Teilchengröße der schweißhemmenden
Salze oftmals innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 200 μm mit einer
mittleren Teilchengröße von oftmals
3 bis 20 μm.
Sowohl größere als
auch kleinere mittlere Teilchengrößen können ebenso in Betracht gezogen
werden, wie 20 bis 50 μm
oder 0,1 bis 3 μm.
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Zusätzliche
Komponenten
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Eine
zusätzliche
Komponente, die manchmal die Wirksamkeit der Zusammensetzung verstärkt, ist
ein weiteres organisches antimikrobielles Mitte. Die meisten der
Klassen von Mitteln, die üblicherweise
in der Technik verwendet werden, können in die Zusammensetzungen
der Erfindung eingeführt
werden. Die Gehalte der Einführung
betragen bevorzugt 0,01 bis 3 %, stärker bevorzugt 0,03 bis 0,5
%. Bevorzugte organische antimikrobielle Mittel weisen eine minimale
Inhibitorkonzentration (MIC) von 1 mg·ml–1 oder
weniger, insbesondere 200 μg·ml–1 oder
weniger und speziell 100 μg·ml–1 oder
weniger auf. Die MIC eines antimikrobiellen Mittels ist die minimale
Konzentration des Mittels, die erforderlich ist, das mikrobielle
Wachstum signifikant zu inhibieren. Die Inhibierung wird als „signifikant" betrachtet, wenn
eine 80%ige oder größere Reduktion
des Wachstums einer Impfkultur eines relevanten Mikroorganismus,
in bezug auf ein Kontrollmedium ohne ein antimikrobielles Mittel, über einen
Zeitraum von 16 bis 24 Stunden bei 37°C beobachtet wird. Der „relevante
Mikroorganismus",
der zum Testen verwendet wird, sollte für die repräsentativ sein, die mit dem
Substrat, das behandelt werden soll, in Verbindung stehen. Wenn
das Substrat, das behandelt werden soll, menschliche Haut ist, ist ein
relevanter Mikroorganismus Staphylococcus epidermidis. Andere relevante
Mikroorganismen umfassen Coryneform spp., Salmonella spp., Escherichia
Coli und Pseudomonas spp., insbesondere P. aeruginosa. Einzelheiten
geeigneter Verfahren zur Bestimmung von MICs können in „Antimicrobial Agents and
Susceptibility Testing",
C. Thornsberry, (in „Manual
of Clinical Microbiology",
5. Auflage, Hrsg. A. Balows et al., American Society for Microbiology,
Washington D. C., 1991) gefunden werden. Ein besonders geeignetes
Verfahren ist das Macrobroth Dilution Method, wie in Kapitel 110
der obigen Veröffentlichung
(S. 1101-1111) von D. F. Sahm und J. A. Washington II beschrieben.
MICs antimikrobieller Verbindungen, die für den Einschluß in die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
geeignet sind, sind Triclosan: 0,01 bis 10 μg·ml–1 (J.
Regos et al., Dermatologica (1979), 158: 72-79) und Farnesol: ca.
25 μg·ml–1 (K.
Sawano, T. Sato und R. Hattori, Proceedings of the 17th IFSCC
International Conference, Yokahama (1992) S. 210 – 232).
Im Gegensatz dazu haben Ethanol und ähnliche Alkanole MICs von mehr
als 1 mg·ml–1.
Bevorzugte organische antimikrobielle Verbindungen sind Bakterizide,
beispielsweise Quartärammoniumverbindungen,
wie Cetyltrimethylammoniumsalze; Chlorhexidin und Salze davon; und
Diglycerolmonocaprat, Diglycerolmonolaurat, Glycerolmonolaurat und ähnliche
Materialien, wie in „Deodorant
Ingredients", S.
A. Makin and M. R. Lowry, in „Antiperspirants
and Deodorants",
Hrsg. K. Laden (1999, Marcel Dekker, New York) beschrieben. Stärker bevorzugte
antimikrobielle Verbindungen zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
sind Polyhexamethylenbiguanidsalze (ebenso bekannt als Polyaminopropylbiguanidsalze),
wobei Cosmocil CQTM ein Beispiel ist, erhältlich von
Zeneca PLC, bevorzugt verwendet bei bis zu 1 Gew.-% und stärker bevorzugt
bei 0,03 bis 0,3 Gew.-%; 2',4,4'-Trichlor-2-hydroxy-diphenylether
(Triclosan), bevorzugt verwendet bei bis zu 1 Gew.-% der Zusammensetzung
und stärker bevorzugt
bei 0,05 bis 0,3 %; und 3,7,11-Trimethyldodeca-2,6,10-trienol (Farnesol),
bevorzugt verwendet bei bis zu 1 Gew.-% der Zusammensetzung und
stärker
bevorzugt bei bis zu 0,5 %.
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Eine
Trägerflüssigkeit
ist eine stark wünschenswerte
zusätzliche
Komponente für
viele der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
Diese Materialien agieren als Lösungsmittel
oder Träger
für die
anderen Komponenten der Zusammensetzung, was ihre Abgabe erleichtert.
Wasser kann als eine Trägerflüssigkeit verwendet
werden, obwohl es stärker
bevorzugt ist, Gemische aus Wasser und einem Alkohol, insbesondere Ethanol,
zu verwenden. Alkohol/Wasser-Gemische
sind besonders geeignete Trägerflüssigkeiten
in Pumpsprayprodukten. Cyclomethicone und andere flüchtige Silikone
sind eine andere Klasse von Trägerflüssigkeit, die
eingesetzt werden kann. Beispiele von dieser letzten Klasse sind
Dow Corning Silikonflüssigkeiten
der Reihen 344, 345, 244, 245, 246, 556 und 200; Union Carbide Corp.
Silikone 2707 und 7158; und General Electric Silikon SF1202. Alternativ
können
hydrophobe Nicht-Silikonflüssigkeiten
eingesetzt werden, wie Mineralöle, hydriertes
Polyisobuten, Polydecen, Paraffine, Isoparaffine von mindestens
10 Kohlenstoffatomen, und aliphatische und aromatische Esteröle. Propylenglycol,
Butylenglycol und verwandte Glycole können ebenso verwendet werden.
Andere alternative Trägerflüssigkeiten
umfassen Materialien mit mehrfachen Funktionen, beispielsweise Isopropylmyristat,
Isopropylpalmitat, Dipropylenglycol und Glycerol. Gemische aus Trägerflüssigkeiten
können
ebenso vorteilhaft eingesetzt werden. Zusammensetzungen umfassen
bevorzugt Trägerflüssigkeit
bei einem Gehalt von 30 bis 98 Gew.-% oder stärker bevorzugt 60 bis 97 Gew.-%
der nicht-flüchtigen
Komponenten der Zusammensetzung.
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Emulgatoren
sind weitere zusätzliche
Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die
in bestimmten Produktformen stark wünschenswert sind. Emulgatoren
liegen bevorzugt bei 0,1 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vor.
Emulsionspumpsprays gemäß der Erfindung
können
unter Verwendung eines Bereiches an Ölen, Wachsen und Emulgatoren
gebildet werden. Geeignete Emulgatoren umfassen Steareth-2, Steareth-20,
Steareth-21, Ceteareth-20, Glycerylstearat, Cetylalkohol, Cetearylalkohol,
PEG-20-Stearat und Dimethiconcopolyol.
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Weitere
Emulgatoren, die in bestimmten Zusammensetzungen der Erfindung wünschenswert
sind, sind Duftstofflöslichmacher
und Abwaschmittel. Beispiele des ersteren umfassen PEG-hydriertes
Rizinusöl,
erhältlich
von BASF in den Cremaphor RH- und CO-Reihen, bevorzugt bei bis zu
1,5 Gew.-%, stärker
bevorzugt 0,3 bis 0,7 Gew.-%. Beispiele von letzterem umfassen Poly(oxyethylen)ether.
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Bestimmte
Sinnesmodifikatoren sind weitere wünschenswerte Komponenten in
den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
Diese Materialien werden bevorzugt bei einem Gehalt von bis zu 20
Gew.-% der Zusammensetzung verwendet. Erweichungsmittel, Feuchthaltemittel,
flüchtige Öle, nicht-flüchtige Öle und partikuläre Feststoffe,
die Schmierfähigkeit
verleihen, sind alle geeignete Klassen von Sinnesmodifikatoren. Beispiele
solcher Materialien umfassen Cyclomethicon, Dimethicon, Dimethiconol,
Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Talk, fein zerteiltes Siliciumdioxid
(z. B. Aerosil 200), partikuläres
Polyethylen (z. B. Acumist B18), Polysaccharide, Maisstärke, C12-C15-Alkohol benzoat,
PPG-3-Myristylether, Octyldodecanol, C7-C14-Isoparaffine, Di-isopropyladipat, Isosorbidlaurat,
PPG-14-Butylether,
Glycerol, hydriertes Polyisobuten, Polydecen, Titandioxid, Phenyltrimethicon,
Dioctyladipat und Hexamethyldisiloxan.
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Duftstoff
ist ebenso eine wünschenswerte
zusätzliche
Komponente in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
Geeignete Materialien umfassen konventionelle Duftstoffe, wie Duftstofföle, und
umfassen ebenso sogenannte Deoduftstoffe, wie in
EP 545,556 und anderen Veröffentlichungen
beschrieben. Gehalte der Einführung
betragen bevorzugt bis zu 4 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 2 Gew.-%,
und insbesondere 0,7 bis 1,7 Gew.-%.
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Es
sollte angemerkt werden, daß bestimmte
Komponenten der Zusammensetzungen mehr als eine Funktion leisten.
Diese Komponenten sind besonders bevorzugte zusätzliche Inhaltsstoffe, ihre
Verwendung spart oftmals sowohl Geld als auch Formulierungsraum.
Beispiele von diesen Komponenten umfassen Ethanol, Isopropylmyristat
und die vielen Komponenten, die sowohl als Strukturierungsmittel
als auch Sinnesmodifikatoren fungieren können, beispielsweise Siliciumdioxid.
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Weitere
zusätzliche
Komponenten, die ebenso eingezogen werden können, sind Farbstoffe und Konservierungsmittel,
beispielsweise bei einer konventionellen Konzentration, beispielsweise
C1-C3-Alkylparabene.
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Aerosolzusammensetzungen
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Bevorzugt
ist das Treibmittel die Hauptkomponente in diesen Zusammensetzungen,
umfassend 30 bis 99 Gew.-Teile, stärker bevorzugt 50 bis 95 Gew.-Teile.
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Das
Treibmittel wird normalerweise aus verflüssigten Kohlenwasserstoffen
oder halogenierten Kohlenwasserstoffgasen ausgewählt (speziell fluorierten Kohlenwasserstoffen,
wie 1,1-Difluorethan und/oder 1-Trifluor-2-fluorethan), die einen
Siedepunkt unter 10°C
aufweisen, und insbesondere die mit einem Siedepunkt unter 0°C. Es ist
besonders bevorzugt, verflüssigte
Kohlenwasserstoffgase einzusetzen, und insbesondere C3-
bis C6-Kohlenwasserstoffe, einschließlich Propan,
Isopropan, Butan, Isobutan, Pentan und Isopentan, und Gemische aus
zwei oder mehr davon. Bevorzugte Treibmittel sind Isobutan, Isobutan/Isopropan,
Isobutan/Propan und Gemische aus Isopropan, Isobutan und Butan.
-
Andere
Treibmittel, die in Betracht gezogen werden können, umfassen Alkylether wie
Dimethylether oder komprimierte nicht-reaktive Gase wie Luft, Stickstoff
oder Kohlendioxid.
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Die
Grundzusammensetzung, die mit dem Treibmittel gemischt wird, kann
jede der folgenden Komponenten als bevorzugte zusätzliche
Inhaltsstoffe umfassen: eine Trägerflüssigkeit,
einen Duftstoff, ein Erweichungsmittel (z. B. Isopropylmyristat
oder Propylenglycol) oder ein Mittel gegen Verstopfung (um das Auftreten von
Feststoffverstopfungen der Sprühdüse zu verhindern
oder zu minimieren). Weitere Komponenten können zugegeben werden, um pulverartige
Ablagerungen zu maskieren, beispielsweise nicht-flüchtige Öle, langkettige
Alkohole (z. B. Octyldodecanol), Ether (z. B. PPG-14-Butylether)
oder Dimethiconflüssigkeiten.
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Die
Aerosolzusammensetzung wird normalerweise in einen Aerosolbehälter gefüllt, der
dem Druck standhalten kann, der durch die Formulierung erzeugt wird,
unter Einsatz konventioneller Füllapparate
und -bedingungen. Der Behälter
kann günstigerweise
ein kommerziell erhältlicher
Metallbehälter
sein, der mit einem Tauchrohr, Ventil und einer Sprühdüse, durch
die die Formulierung dispensiert wird, ausgestattet ist.
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Herstellungsverfahren
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Das
Grundverfahren umfaßt
das Mischen eines schweißhemmenden
Wirkstoffes, eines Übergangsmetallchelatbildners
und normalerweise einer Trägerflüssigkeit.
Andere Komponenten werden gegebenenfalls gemäß der Form der gewünschten
Zusammensetzung zugegeben.
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Beispiele
-
- (Anmerkung: der „Buchstabencode" bezieht sich auf
Vergleichsbeispiele)
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Herstellung von schweißhemmenden
Aerosoldeodorants
-
Beispiel
1 (siehe Tabelle 1B) wurde in der folgenden Weise hergestellt. 0,54
g Quaternium-18-hectorit wurde allmählich zu 5,50 g flüchtiger
Silikonflüssigkeit
(DC 245, von Dow Corning) während
der Scherung bei einer Geschwindigkeit von ca. 8000 U/min auf einem
Silverson-L4RT-Mischer (von Silverson, Chesham, Bucks.) zugegeben.
Nach ungefähr
10 Minuten wurden 0,18 g Propylencarbonat tropfenweise zu dem Gemisch
zugegeben. Nach weiteren 5 Minuten Mischen bei 8000 U/min wurde
das Gemisch aus dem Mischer entfernt und 0,89 g DTPA wurden langsam
eingerührt.
Die resultierende Flüssigkeit
wurde für
weitere 5 Minuten gemischt und dann in einer Weißblechdose mit einem Ventilzugang
verschlossen, und 77,66 g verflüssigtes
Treibmittel (CAP 40 von Calor) wurden in die Dose aus einer Treibmittel-,Transferdose' über das Ventil unter Verwendung
einer Polyethylentransfervorrichtung eingeführt. Schließlich wurde die Dose mit einer
geeigneten Betätigungsvorrichtung
ausgestattet, um die effektive Sprühauftragung des Produktes zu
ermöglichen.
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Beispiel
2 (siehe Tabelle 1B) wurde in ähnlicher
Weise wie Beispiel 1 hergestellt, unter der Zugabe von Poly(hexamethylenbiguanid)stearat
(PHMBS, wie in WO 98/56252 [Unilever PLC und NV] beschrieben) (nach vorherigem
Sieben durch ein 45-μm-Sieb)
zur selben Zeit wie das DTPA.
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Vergleichsbeispiele
A, B und C (siehe Tabellen 1A und 1B) wurden in einer ähnlichen
Weise wie die Beispiele 1 und 2 unter Variation der Zusammensetzungen,
wie angegeben, hergestellt.
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Desodorierungstests
-
Das
Desodorierungsvermögen
der nachstehenden ausführlichen
Zusammensetzungen wurde unter Verwendung des folgenden Protokolls
analysiert:
Ein Team wurde eingesetzt, das 50 Individuen umfaßt, die
instruiert worden sind, ethanolische Kontrolldeoprodukte während der
Woche vor dem Test zu verwenden. Zu Beginn des Tests wuschen sich
die Teilnehmer mit Seife ohne Duftstoff und trugen das Testprodukt
(1,8 g Gesamtgewicht) auf eine Achsel und das Kontrollprodukt auf
die andere Achsel (1,8 g Gesamtgewicht) auf. (Die Produktauftragung
war unter Berücksichtigung
irgendwelcher Vorlieben in bezug auf links/rechts zufällig). Die
Teilnehmer wurden instruiert, kein würziges Essen oder Alkohol zu
konsumieren, und sich nicht unter ihren Achseln während der
Dauer des Tests zu waschen. Ein Minimum von drei Experten bestimmte
die Intensität
des Achselgeruchs 5 Stunden und 24 Stunden nach der Auftragung,
wobei die Intensität
auf einer Skala von 1 bis 5 bewertet wird. Nach jeder 24 stündigen Bewertung
konnten sich die Teilnehmer wieder waschen und das Produkt erneut,
wie oben, auftragen. Die Verfahrensweise wurde viermal wiederholt.
Am Ende des Tests wurden die Daten unter Verwendung von statistischen
Standardtechniken analysiert. Die getesteten Zusammensetzungen und
die beobachteten mittleren Geruchsbewertungspunkte sind in den folgenden
Tabellen ausführlich
dargestellt. (Es muß angemerkt
werden, daß die
Daten, die in den unterschiedlichen Tabellen dargestellt sind, nicht
direkt verglichen werden können, da
sie unter Verwendung unterschiedlicher Teilnehmer in unterschiedlichen
Tests erhalten wurden). Tabelle
1 A: Schweißhemmendes
Mittel gegen schweißhemmendes
Mittel + PHMBS
1
-
Alle
Komponenten werden als Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung
ausgedrückt.
- 1. Poly(hexamethylenbiguanid)stearat.
- 2. Aktiviertes Aluminiumchlorhydrat, Typ A296, von Guilini.
- 3. Flüchtiges
Silikon, von Dow Corning.
- 4. Strukturierungsmittel, Quaternium-18-hectorit, von Rheox.
- 5. Co-Strukturierungsmittel.
- 6. Treibmittel, patentrechtlich geschützte Mischung aus Butan, Isobutan
und Propan, von Calor.
- 7. keine signifikanten Unterschiede in bezug auf die Werte bei
dem Gehalt von 95 %.
(Minimale Unterschiede, die für eine Signifikanz
bei Vertrauenswerten von 95 % und 99 % erforderlich sind, waren:
nach
5 Stunden: 0,09 für
einen Gehalt von 95 %; 0,12 für
einen Gehalt von 99 %;
nach 24 Stunden: 0,10 für einen
Gehalt von 95 %; 0,13 für
einen Gehalt von 99 %.)
-
Die
Ergebnisse in Tabelle 1A zeigen, daß die Zugabe von 0,043 % Antimikrobiotikum
PHMBS zu 5 % Antitranspirationsmittel AACH zu keiner Verbesserung
des Desodorierungsvermögens
führt. Tabelle
1 B: Wirkung des zugegebenen Chelatbildners
-
Alle
Komponenten werden als Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung
ausgedrückt.
- 1. Diethylentriaminpentaessigsäure.
- 2. Der Unterschied in bezug auf die mittleren Geruchsintensitäten zwischen
den Beispielen C und 2 war bei dem Gehalt von 99 % nach 5 Stunden
signifikant. Nach 24 Stunden waren die Unterschiede zwischen C und 1
und zwischen C und 2 beide bei dem Gehalt von 99 % signifikant.
(Minimale Unterschiede, die für
eine Signifikanz bei Vertrauenswerten von 95 % und 99 % erforderlich
sind, waren:
nach 5 Stunden: 0,12 für einen Gehalt von 95 %; 0,16
für einen
Gehalt von 99 %;
nach 24 Stunden: 0,12 für einen Gehalt von 95 %; 0,15
für einen
Gehalt von 99 %.)
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Die
Ergebnisse in Tabelle 1B zeigen, daß die Zugabe von 1 % Chelatbildner
DTPA zu 5 % Antitranspirationsmittel AACH zu einer signifikanten
Verbesserung des Desodorierungsvermögens führt. In Gegenwart von 0,043
zusätzlichem
Antimikrobiotikum (PHMBS) ist der Unterschied nach 5 Stunden sowie
nach 24 Stunden signifikant. Diese letzten Ergebnisse stehen im
merklichen Gegensatz zu der Wirkung von zugegebenem PHMBS in Abwesenheit
von Chelatbildner (Tabelle 1A), wo kein Vorteil beobachtet wird.
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Die
Vorteile, die nach 24 Stunden beobachtet werden, zeigen, daß die verlängerte Aufrechterhaltung der
Geruchsreduktion aus der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
resultiert; dies ist ein direktes Ergebnis der verlängerten
antimikrobiellen Aktivität
der Zusammensetzungen.
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Antimikrobielles Leistungsvermögen von
Chelatbildnern
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Ein
Achselisolat von Staphylococcus epidermidis konnte über Nacht
in 100 ml Tryptonsojabrühe
(TSB, Oxoid Ltd) wachsen. 10 ml dieser Kultur wurden verwendet und
Zentrifugation unterzogen. Die abgetrennten Zellen wurden in 10
ml phosphatgepufferter Kochsalzlösung
resuspendiert und das Zentrifugationsverfahren wiederholt. Die gewaschenen
Zellen wurden in 10 ml phosphatgepufferter Kochsalzlösung resuspendiert,
wodurch die Impfkultur erhalten wurde. 100 μl der Impfkultur wurden zu 100
ml halbsynthetischem Medium (SSM), enthaltend (NH4)2SO4 (0,066 g), MgSO4·7H2O (0,012 g), KCl (0,1 g), KH2PO4 (0,27 g), Na2HPO4 (1,43 g), Thiamin (0,1 mg), Biotin (0,05
mg), Pepton P (0,05 g) und Glukose (2,0 mmol), zugegeben, das zuvor
durch Autoklavieren bei 121°C
für 20
Minuten sterili siert worden war. Der pH des SSM wurde mit HCl nach
der Sterilisation vor der Zugabe der Impfkultur auf 6,7 eingestellt.
Dieses Kontrollmedium wurde in allen der in-vitro-Inhibierungsstudien
verwendet. Die Chelatbildner-enthaltenden Testmedien wurden in einer ähnlichen
Weise hergestellt, wobei der Chelatbildner bei einer Konzentration
von 3 × 10–6 mol·dm–3 vor
der pH-Einstellung mit HCl eingeführt wurde.
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100 μl der S.
epidermidis-Impfkultur wurden in das Kontrollmedium und in die Testmedien,
enthaltend die Chelatbildner, die in Tabelle 2 angegeben sind, eingeführt. Die
Kulturen wurden bei 37°C
(unter Rühren
bei 200 U/min) für
16 Stunden inokuliert, und die optische Dichte der Kulturen bei
600 nm gemessen, um das Ausmaß des
bakteriellen Wachstums zu bestimmen. Durch den Vergleich der optischen
Dichte der Kultur in Gegenwart von Chelatbildner mit der Kontrolle
wurde die prozentuale Inhibierung des Wachstums festgestellt. (Die
Messungen der optischen Dichte wurden bei 1 in 4 Verdünnungen
der Kulturen mit 0,9 % (Gew./Vol.) Kochsalzlösung unter Verwendung von Küvetten mit
1 cm Weglänge
auf einem Pharmacia Biotech Ultrospec 200 Spectrophotometer durchgeführt.)
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Tabelle
2: Ergebnisse der Tests des antimikrobiellen Leistungsvermögens
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Diese
Ergebnisse zeigen, daß DTPA
und TTHA die Kriterien, die bevorzugte „mikro-molare aktive" Chelatbildner betreffen,
erfüllen,
während
CDTA und EDTA diese Kriterien nicht erfüllen.