JPH0458453B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、昇華性薬物をシクロデキストリン類
を含有する被覆剤で被覆した製剤（以下本発明製
剤と略称することもある）に関する。 本発明製剤は、例えば医薬、農薬、食品等の製
剤として用いられる。 従来の技術及び発明が解決しようとする問題点 昇華性を有する薬物は、薬物表面或は保存容器
周辺に昇華による結晶の析出、成長が生じ、保存
中に薬物の含量の変化が生じ、品質の均一性をな
くし、その製剤を使用する消費者に不快感を与え
るなど不都合なことが生じ、製造直後の品質を長
期間安定に保存することができなかつた。 これまで、昇華性薬物を高分子含有の被覆膜で
フイルムコーテイングする方法や糖衣層で被覆す
る方法、又は昇華性薬物と吸着剤とを配合して昇
華現象を防止する方法等が行なわれてきている。
しかし、フイルムコーテイング法は、微細な空隙
まで完全に防ぐことが困難であり、又、薬物によ
つてはフイルム層を拡散・透過するなど昇華防止
効果は十分とはいえない。又、糖衣層（例えば、
砂糖、マンニツト）で被覆する方法は、糖衣層重
量が、昇華性薬物含有製剤重量の70％〜100％
（IF^*＝1.7〜2.0）程度になる様被覆するために、
製造に時間がかかり原価高になる、作業に熟練を
要する、錠剤が大型化し服用しにくくなるなどの
欠点がある。 ＊IF＝Increase Factor ＝裸錠重量＋被覆重量／裸錠重量 また、吸着剤を昇華性薬物に混合する方法は、
昇華防止効果が満足すべきものでなく十分な効果
を得るためには吸着物質を昇華性薬物に対して数
倍から数十倍用いなければならないので、製剤が
かなりかさ高くなるなどの欠点を有している。 問題点を解決するための手段 本発明者等は、昇華性薬物の昇華を防止し、昇
華性薬物を長期間安定に保存できる製剤につき、
鋭意研究を続けていたところ、昇華性薬物を、シ
クロデキストリン類含有被覆剤で被覆することに
より、昇華性薬物の昇華が防止でき、昇華による
結晶の析出、成長が起きず、安定に長期間保存で
きることを知見し、さらに、これらの知見に基づ
き種々検討した結果、本発明を完成した。 本発明製剤は、長期間保存しても昇華性薬物特
有の昇華による結晶の析出、成長が起らず、製造
直後の製剤の品質が長期間安定に保持される。 本発明製剤で用いられる昇華性薬物は、室温
（１から30℃）で固体の昇華性を有する薬物、好
ましくは常温（15から25℃）で固体の昇華性を有
する薬物であり、例えばメントール、カフエイ
ン、トリグリセライド、エテンザミド、カンフア
ー、アントラセン、ナフタリン、サリチル酸、シ
クランデレート（商品名：カピラン），５−メチ
ル−２−（１−メチルシクロヘキシル）−４−オキ
サゾール酢酸等があげられる。 これらの昇華性薬物は１種または２種以上の適
宜の混合割合で用いられ、さらにこれらに必要に
より製剤分野において通常用いられる自体公知の
薬学的に許容される賦形剤（例、デンプン、乳
糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、
結合剤（デンプン、アラビアゴム、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、結晶セルロースなど）、滑択剤（例、ステア
リン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例え
ばカルボキシメチルセルロースカルシウム、デン
プン等）と混合して、常法により錠剤、散剤、細
粒剤、顆粒剤、丸剤などの剤型として用いられ
る。 本発明製剤で用いられる被覆剤は、通常の医薬
の製剤化に用いられるものであれば、どのような
ものでも良く、例えばその基剤としては、セラツ
ク、ゼラチン、砂糖、マンニツトなどの天然物、
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、セルロースアセテートフタレートなどのセル
ロース系誘導体、アクリル系誘導体、ビニル系誘
導体などを１種又は２種以上組合わせて用いら
れ、更にこれら基剤には必要に応じて可塑剤（例
えばポリエチレングリコール、グリセリン、ヒマ
シ油など）、界面活性剤（例えばポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレート、ソルビタンモノオ
レートなど）、増量剤（例えば乳糖、でんぷん、
タルク、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カシウ
ムなど）、結合剤（例えばアラビアゴム、ヒドロ
キシプロピルセルローズなど）、着色剤（例えば
タール色素、カラメル、ベンガラなど）、隠散剤
（例えば酸化チタンなど）などを加えても良い。 本発明製剤で用いられるシクロデキストリン類
としてはデンプンに、特定の微生物〔例、バチル
ス・マセランス・アミラーゼ（Bacillus
macerans amylase）〕が産生するシクロデキス
トリン生成酵素を作用させて得られる種々のシク
ロデキストリンの外、各種のシクロデキストリン
誘導体が用いられる。 該シクロデキストリンとしては、たとえばα
（重合度６）、β（重合度７）γ（重合度８）のもが
用いられる〔フアルマシアVol.16、No.１（1980）、
薬学雑誌Vol.101、(10)、857−873（1981）、特公昭
53−31223号公報参照〕。 該シクロデキストリン誘導体としては、例えば
トリ−０−メチルシクロデキストリン〔ケミカ
ル・フアーマシウイテカル・ブレテイン
（Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin）第
28巻1552−1558頁（1980年）参照〕、ジ−０−メ
チルシクロデキストリン〔薬業時報、第6452号、
昭和58年３月28日発行参照〕及びトリアミノシク
ロデキストリン〔アンゲバンテ・ヘミー・インタ
ーナシヨナル・エデイシヨン・イン・イングリツ
シユ（Angewandte Chemie：International
Edition in English）、第19巻、第344−362頁
（1980年）参照〕などが用いられる。 本発明で用いられるシクロデキストリン類は、
α−、β−またはγ−シクロデキストリン及び上
記したシクロデキストリン誘導体の１種或はこれ
らの２種以上を適宜の割合で混合して用いても良
い。 本発明製剤において、シクロデキストリン類は
被覆剤に対して、通常約１から約50重量％、好ま
しくは約３から約40重量％用いられる。この場合
シクロデキストリン類は、昇華性薬物に対して好
ましくは約３重量％〜約600重量％になるように
配合している。 シクロデキストリン類はあらかじめ被覆剤と配
合して用いる。 本発明製剤は、自体公知の方法により、昇華性
薬物または、昇華性薬物を含有する上記の製剤
を、シクロデキストリン類を含有する被覆剤で被
覆し、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤などの
剤型に製剤化される。 例えば、本発明製剤は、昇華性薬物または、昇
華性薬物を含有する製剤に、シクロデキストリン
類含有の被覆剤を溶媒（例えば、水またはメタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール、メ
チレンクロリド、アセトンなどの有機溶媒）に溶
解または分散させた液を、スプレーコーテイング
することにより製造することができる。ここにお
いて用いられる昇華性薬物を含有する製剤は、製
剤化において通常用いられる湿式造粒法、乾式法
等に従つて、常法により製造することができる。
スプレーコーテイングの場合は、通常のフイルム
コーテイング装置（例、エアレスタイプ、二流体
方式）を使用して行なうことができる。スプレー
コーテイングは、乾燥状態での被覆重量が昇華性
薬物または昇華性薬物を含有する製剤重量の約
0.1〜50％（IF＝1.001〜1.5）になるように行な
う。0.1％未満のコーテイングでは十分な被覆効
果が得難く、50％を越える被覆は錠剤小型化等の
目的に沿わず無駄である。一般に好ましい被覆量
は昇華性薬物または昇華性薬物を含有する製剤重
量の約３〜30％であり、昇華性薬物の種類、特性
に応じて適宜その量を調節することができる。 本発明製剤は、そのまま製品としても充分商品
価値のあるものであるが、さらに艶が要求される
場合には、常法に従つてワツクス掛けをするか、
またはあらかじめごく少量（たとえば１錠あたり
約１〜２mg程度）のシロツプ層を被覆した後、常
法に従つてワツクス掛けをして製品としてもよ
い。 本発明の製剤は、被覆剤にシクロデキストリン
類を配合し、保存安定性を改良した点に特徴を有
している。従来から、シクロデキストリン類を含
有しない被覆剤で被覆した製剤或は被覆剤を使用
しない製剤は公知であり、本発明の保存安定性に
優れた製剤は、従来公知の製剤と同様にして用い
られる。 例えば昇華性薬物が、５−メチル−２−（１−
メチルシクロヘキシル）−４−オキサゾール酢酸
の場合、本発明の製剤は、糖尿病治療薬として経
口的に、人間及び哺乳動物に安全に投与すること
ができる。 ５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）
−４−オキサゾール酢酸を糖尿病患者に投与する
場合、その患者の重症度などにより投与量が決定
されるが、通常成人に経口投与する場合の１日量
は体重１Kgあたり薬理活性成分（２−（１−メチ
ルシクロヘキシル）−４−オキサゾール酢酸）と
して約１mg〜約20mg、好ましくは約２mg〜約20mg
であり、この量を１日２〜３回に分けて投与する
のが好ましい。 本発明製剤の原料である昇華性薬物は、自体公
知の方法で製造される。例えば５−メチル−２−
（１−メチルシクロヘキシル）−４−オキサゾール
酢酸は、特開昭58−2191696に記載の方法に従つ
て製造することができる。 実施例及び参考例 以下に本発明を実施例および参考例によりさら
に具体的に説明するが、本発明の範囲がこれらに
限定されるものではない。 実施例 １ (a) ５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシ
ル）−４−オキサゾール酢酸（以下化合物(A)と
略記） 100mg 乳 糖 150mg コーンスターチ 88mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 60mg を混合し、これに水250mgを加え、ついでステ
アリン酸マグネシウム２mgを加えた後常法に従
い、通常の湿式造粒法により錠剤（11mmφ、
15R）を製造した。 (b) これに、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、
HPMCと略記する） 23mg 酸化チタン ３mg α−またはβ−シクロデキストリン ４mg の水285mg分散液を、通気型コーテイング装置
中二流体方式のスプレーガンで被覆し、本発明
製剤を製造した。 得られた本発明製剤（430mg錠）20錠をガラ
スビン（直径30mm、内容積24ml）に入れ、密栓
をした後60℃／７日間または室温／３〜６カ月
間保存し、本発明製剤の経時変化を調べた。 (c) 比較対照として、上記(a)で得られた錠剤及び
これに HPMC 27mg 酸化チタン ３mg の水285mg分散液を、通気型コーテイング装置
中二流体方式のスプレーガンで被覆し、得られ
た製剤を上記(b)と同様に60℃／７日間または室
温／３〜６カ月間保存し、経時変化を調べた。
結果を表１に示す。

【表】 実施例 ２ (a) 実施例１(a)と同じ処方で得られた錠剤にα−
シクロデキストリン４〜15mg、HPMC12〜23
mg（但し、α−シクロデキストリンとHPMC
との重量合計が27mgとなるようにする）、酸化
チタン３mgの水285mg分散液を通気型コーテイ
ング装置中二流体方式のスプレーガンで被覆
し、本発明製剤を製造した。 これを実施例１(b)と同様にして60℃／７日間
または室温／３〜６カ月間保存し、経時変化を
調べた。 (b) 比較対照として、上記(a)で得られた錠剤に HPMC 27mg 酸化チタン ３mg の水285mg分散液を通気型コーテイング装置中
二流体方式のスプレーガンで被覆し、得られた
製剤を上記(a)と同様に60℃／７日間または室
温／３〜６カ月間保存し、経時変化を調べた。 結果を表２に示す。

【表】 実施例 ３ (a) シクランデレート 100mg 乳 糖 50mg 軽質無水ケイ酸 30mg コーンスターチ 18.8mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg ステリアン酸マグネシウム 1.2mg を混合し、常法に従い、通常の乾式法により錠
剤（11mmφ、15R）を製造した。 (b) これに、 ヒドロキシプロピルセルロース（以下、HPC
と略記する） 20mg β−またはγ−シクロデキストリン ５mg の99％アルコール250mg分散液を、通気型コー
テイング装置中二流体方式のスプレーガンで被
覆し、本発明製剤を製造した。 得られた本発明製剤（245mg）20錠をガラス
ビン（直径30mm、内容積24ml）に入れ、密栓を
した後、40℃／１〜２カ月間または室温／３〜
６カ月間保存し、本発明製剤の経時変化を調べ
た。 (c) 比較対照として、上記(a)で得られた錠剤及び
これに HPC 25mg の99％アルコール250mg分散液を、通気型コー
テイング装置中二流体方式のスプレーガンで被
覆して得られた製剤を上記(b)と同様に40℃／１
〜２カ月間または室温／３〜６カ月間保存し、
経時変化を調べた。 結果を表３に示す。

【表】 実施例 ４ (a) カフエイン 50mg アセトアミノフエン 500mg 乳 糖 130mg 結晶セルロース 130mg コーンスターチ 120mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 40mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg アルフア化デンプン 10mg プルロニツクF68 （旭電化(株)製） 10mg を混合し、ついで水250mgを加え常法に従い、
通常の湿式造粒法により顆粒剤を製造した。 (b) これに、 HPMC 100mg β−シクロデキストリン 20mg の水1200mg分散液を、通気型コーテイング装置
中二流体方式のスプレーガンで被覆し、本発明
製剤を製造した。 得られた本発明製剤10ｇをガラスビン（直径
30mm、内容積24ml）に入れ、密栓をした後、60
℃／７日間または室温／３〜６カ月間保存し、
本発明製剤の経時変化を調べた。 (c) 比較対照として、上記(a)で得られた錠剤及び
これに HPMC 120mg の水1200mg分散液を、通気型コーテイング装置
中二流体方式のスプレーガンで被覆して得られ
た製剤を上記(b)と同様に40℃／１〜２カ月間ま
たは室温／３〜６カ月間保存し、経時変化を調
べた。 結果を表４に示す。

【表】 参考例 １ (a) 化合物(A)100mg、乳糖150mg、コーンスターチ
88mg、カルボキシメチルセルロースカルシウム
60mg、ステリアン酸マグネシウム２mgにβ−シ
クロデキストリン５mg〜100mgを加え、良く混
合した後水250mgを常法に従い、湿式造粒法に
より錠剤（11mmφ、15R）を製造した。 (b) 上記で得られた製剤４個をガラス瓶（内容積
24ml、直径30mm）に入れて密栓をした後60℃／
７日間または室温／３〜６カ月間保存し、経時
変化を調べた。 結果を表５に示す。

【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 昇華性薬物をシクロデキストリン類を含有す
   る被覆剤で被覆した製剤。