JPH0457672B2 - - Google Patents
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発明の背景
米国特許第3965143号は、次式
〔式中、R1,R2,R3,R4,R6およびR7は水素ま
たは低級アルキル基であり;R5は水素、あるい
は低級アルカノイル、テトラヒドロフラニル、テ
トラヒドロピラン−2−イル、トリ−(低級アル
キル)シリルまたは低級アルキル基であり;Xは
カルボニル、ヒドロキシメチレンまたは(低級ア
ルカノイル)オキシメチレン基であり;Vはメチ
レン、ヒドロキシメチレン(低級アルカノイル)
オキシメチレン、テトラヒドロフラニルオキシメ
チレン、テトラヒドロピラン−2−イルオキシメ
チレンまたはトリー(低級アルキル)シリルオキ
シメチレン基であり;Yはエチレン、シスビニレ
ンまたはトランスビニレン基であり;Zはエチレ
ン、シスビニレン、トランスビニレンまたはエチ
ニレン基であり;破線はRおよびS−配置のいず
れかを示し;点線は随意の二重結合を示し;mは
2より大きくそして5より少ない整数であり;そ
してR8は炭素原子3〜5個を含有するアルキル
基または炭素原子5〜7個を含有するシクロアル
キル基である。〕の化合物を一般的に記載してい
る。 英国特許第1492426号は、次の構造式 〔式中、R1,R2およびR3は水素、または炭素原
子1から7個までを含有するアルキル基であり;
R4は炭素原子1から7個までを含有するアルキ
ル基であり;R5は水素、炭素原子1から7個ま
でを含有するアルキル基または炭素原子1から7
個までを含有するアルカノイル基であり;R6は
炭素原子2から4個までを含有するアルキル基ま
たは炭素原子5から7個までを含有するシクロア
ルキル基であり;Xはカルボニルまたはヒドロキ
シメチレンであり;Vはメチレン、ヒドロキシメ
チレンまたはアルカノイルオキシメチレンであ
り、そのアルカノイル基は炭素原子1から7個ま
でを含有し、あるいはXがカルボニルであると
き、Vはまた一般式中において点線により示され
る結合が存在する次式 の基であり;Yはエチレンまたはビニレンであ
り;Y′はビニレン、エチニレンまたは次式 (式中、nは0または1であり;そしてR7お
よびR8は水素、または炭素原子1から7個まで
を含有するアルキル基である。)の基であり;Z
はエチレン、ビニレンまたはエチニレンであり;
そして波線はAまたはB立体化学配置のいずれ
か、あるいはエピマー混合物を示す。〕の化合物
を記載している。 米国特許第4499296号は、次式 〔式中、Rはヒドロキシメチル、ヒドロキシア
セチルまたは−CO2R″″を示し、そのR″″は水素
または炭素原子1から6個までを含有する低級ア
ルキルを示し;R′は炭素原子1から6個までを
含有する低級アルキル、ビニールまたはエチニル
を示し;R″は炭素原子3から5個まぺを含有す
るシクロアルキルを示し;そして波線は随意の
R,S−配置を示す。〕の化合物を記載している。 ヨーロツパ特許出願第841136765号は、式 〔式中、Xはシスまたはトランス−CH=CH−、
−C≡C−、メチレンまたはエチレンを示し;
R1は次式 (式中、mは1から3までであり; R2は水素または低級アルキルを示し、ただしX
およびR1の炭素原子の合計は7もしくはそれ以
下である)のシクロアルキル基を示し;R′は炭
素原子1から6個までを含有する低級アルキル、
ビニールまたはエチニルを示し;そして、 Rは上記に限定した如くである〕のプロスタグ
ランジンを記載している。 発明の詳細な記述 本発明は、式 〔式中、Rは水素、または炭素原子1から6個ま
でを有する低級アルキルを示し;R1は水素、ビ
ニール、または炭素原子1から4個までを有する
低級アルキルを示し、そして波線はRまたはS−
配置を示し;R2、R3およびR4は水素、または炭
素原子1から4個までを有する低級アルキルであ
り、あるいはR2およびR3は炭素Yと一緒になつ
て炭素原子4から6個までを有するシクロアルケ
ニルを形成し、あるいはR3またはR4は炭素Xお
よびYと一緒で炭素原子4から6個までを有する
シクロアルケニルを形成する。〕の化合物を包含
する。 ここで低級アルキルとは、上記の如く炭素数の
限定された直鎖または分枝鎖のアルキル、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、第二級ブチルまたは第三級ブチル、ペンチ
ル、またはヘキシルを意味する。 好ましい態様は、R3およびR4が炭素Xおよび
Yと一緒になつてシクロペンテニル環を形成する
場合である。かかる化合物は、抗分泌活性の
ED50に対して下痢活性のED50が予想外に高い比
率であるため、好ましい。 本発明の化合物は、次の反応式Aにより製造さ
れる: 一般的反応は、米国特許第4322543号および第
4271314号中に記載されている。それら特許はま
た、Rを水素、メチル、エチル、イソプロピル、
ブチルに変化させた方法を記載している。本発明
のテトラエニルプロスタグランジンは、より飽和
した対応化合物を製造するために記載された方法
に従い製造される。 選択される投与経路にかかわらず、本発明の新
規化合物は、医薬技術分野において知られている
通常の方法により医薬的に受容しうる投薬形に製
剤化される。 本発明化合物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉
末剤または顆粒剤のような経口単位投与形で投与
しうる。それらはまた、医薬技術分野において知
られている剤形を使用して、腹腔内、皮下または
筋肉内に投与しうる。一般的に、好ましい投与経
路は、経口である。本化合物の有効量でありかつ
無毒性の量が、治療に使用される。 本発明の化合物による細胞保護のための用量基
準は、患者の型、年令、体重、性別および医療状
態、保護される器官、投与経路および使用する特
定化合物等の各種の要素に従い選択される。通常
の熟練度の医師は、病状の進行を防止し、または
軽減するために必要な細胞保護の有効量を容易に
決定し、そして処方しうる。そうするために、医
師は、最初比較的低用量を使用し、引続いて最高
応答が得られるまで用量を増加することができ
る。本発明の化合物の用量は、通常0.01から
10000μg/Kgまでの範囲内である。 本発明の化合物の細胞保護に対する有用性は、
エタノール誘導胃障害を減少させる能力を示す標
準試験により証明することができる。 24時間絶食させた180〜220gの成熟雄性チヤー
ルズリバーラツトに、0.5mg/Kgを経口投与する。
30分後に、無水エタノール1.0mlを胃内投与する。
ラツトをアルコール投与の60分後に殺し、そして
胃粘膜の損傷の存在を肉眼で試験する。損傷の数
および重篤度を評価する。化合物投与により、も
しもそれが対照群と比較して、損傷の数および
(または)重篤度において統計的に有意の減少が
示されるならば、活性と判定する。 胃抗分泌活性を検出するために使用した標準試
験を以下に記載する。 全胃簡易トーマス型胃カニユーレ(whole
stomach simple Thomas−type gastric
cannulas)を装着した体重6〜11Kgの成熟雌性
ビーグル犬を調製する。 胃カニユーレの外科的挿着からの完全な回復に
引続いて、犬をパブロフ型犬拘束鎖下に、完全に
意識があるけれども平静に居られるように訓練
し、そして静脈内ヒスタミン潅流に慣れさせる。 犬に18時間水は与えるが、絶食させることによ
り実験を開始する。6.5ml/時間の固定速度にお
ける0.15M塩化ナトリウムの初期潅流で、カニユ
ーレに取り付けたプラスチツクボルト中に採取さ
れる胃分泌液を15分間隔で取り、そして容量をほ
ぼ0.1mlまで測定する。30〜45分間の基礎分泌期
間に引続いて、採取ボルトを取り除き、投薬プラ
グを挿入し、そして化合物を投与する。3.0ml生
理食塩水による洗滌を引続いて直ちに行う。 30分間の医薬吸収期間の終了後、胃を空にし、
採取ボルトを再び取り付け、そして採取を30分間
隔で再開する。同時に、塩水潅流を、15μg/
Kg/時間、4時間の塩水中ヒスタミンジ塩酸塩の
連続静脈内潅流に置換する。胃検体のPHおよび滴
定可能酸度を分析する。 各々の測定されまたは誘導された変動について
のデーターの分析は、処理に引続き記録されたデ
ータを、ヒスタミン刺激のみを受けた同じ群の動
物について得られた変動と比較する。3種のパラ
メーター、胃液容量(ml/30分間)、酸濃度
(mEq/)および総酸排出量(mEq/30分間)
を個々に分析する。かくして得られたデーター
は、作用の強度および作用持続期間を求めるため
に、変量の間隔を置いた組合せスチユーデントt
−試験(interval−by−interval paired
Student′st−test)またはツーウエイ分析(two
−way analyses)を使用して分析する。阻害パ
ーセントを、4時間処理期間について蓄積した平
均値を使用して計算する。活性の持続期間は、有
意の阻害の時間の長さと定義される。 下痢は、抗分泌性および細胞保護性プロセスタ
グランジンに通常見られる望ましくない副作用で
ある。下痢発生活性は、次の標準試験により実証
される。1群6匹の体重範囲180から200gまでの
全熟雄性チヤールズリバーラツトを、試験物質の
投与に先立ち24時間絶食させる。試験すべきプロ
スタグランジンを、等浸透圧ホスフエートバツフ
アー中、10mg/Kgの容量で、100から3000mog/
Kgまでの範囲内の用量において、胃内投与する。
対照動物には担体のみを与える。ラツトを個々
に、金網ケージそして褐色紙で裏打ちしたトレー
に入れる。下痢は、プロスタグランジンの投与後
8時間目まで、時間間隔で、悉無律基準で評価す
る。下痢は、ゆるみ便または水様便と定義され
る。ED50値は、各時間の下痢発生応答につき評
価する。 以下に記述する例1および例2の化合物は次の
結果を有する。また同時に、米国特許第4499296
号(特開昭60−116667号公報)に開示されている
以下に示す化合物を比較化合物として用いてそれ
らの活性を比較した。
たは低級アルキル基であり;R5は水素、あるい
は低級アルカノイル、テトラヒドロフラニル、テ
トラヒドロピラン−2−イル、トリ−(低級アル
キル)シリルまたは低級アルキル基であり;Xは
カルボニル、ヒドロキシメチレンまたは(低級ア
ルカノイル)オキシメチレン基であり;Vはメチ
レン、ヒドロキシメチレン(低級アルカノイル)
オキシメチレン、テトラヒドロフラニルオキシメ
チレン、テトラヒドロピラン−2−イルオキシメ
チレンまたはトリー(低級アルキル)シリルオキ
シメチレン基であり;Yはエチレン、シスビニレ
ンまたはトランスビニレン基であり;Zはエチレ
ン、シスビニレン、トランスビニレンまたはエチ
ニレン基であり;破線はRおよびS−配置のいず
れかを示し;点線は随意の二重結合を示し;mは
2より大きくそして5より少ない整数であり;そ
してR8は炭素原子3〜5個を含有するアルキル
基または炭素原子5〜7個を含有するシクロアル
キル基である。〕の化合物を一般的に記載してい
る。 英国特許第1492426号は、次の構造式 〔式中、R1,R2およびR3は水素、または炭素原
子1から7個までを含有するアルキル基であり;
R4は炭素原子1から7個までを含有するアルキ
ル基であり;R5は水素、炭素原子1から7個ま
でを含有するアルキル基または炭素原子1から7
個までを含有するアルカノイル基であり;R6は
炭素原子2から4個までを含有するアルキル基ま
たは炭素原子5から7個までを含有するシクロア
ルキル基であり;Xはカルボニルまたはヒドロキ
シメチレンであり;Vはメチレン、ヒドロキシメ
チレンまたはアルカノイルオキシメチレンであ
り、そのアルカノイル基は炭素原子1から7個ま
でを含有し、あるいはXがカルボニルであると
き、Vはまた一般式中において点線により示され
る結合が存在する次式 の基であり;Yはエチレンまたはビニレンであ
り;Y′はビニレン、エチニレンまたは次式 (式中、nは0または1であり;そしてR7お
よびR8は水素、または炭素原子1から7個まで
を含有するアルキル基である。)の基であり;Z
はエチレン、ビニレンまたはエチニレンであり;
そして波線はAまたはB立体化学配置のいずれ
か、あるいはエピマー混合物を示す。〕の化合物
を記載している。 米国特許第4499296号は、次式 〔式中、Rはヒドロキシメチル、ヒドロキシア
セチルまたは−CO2R″″を示し、そのR″″は水素
または炭素原子1から6個までを含有する低級ア
ルキルを示し;R′は炭素原子1から6個までを
含有する低級アルキル、ビニールまたはエチニル
を示し;R″は炭素原子3から5個まぺを含有す
るシクロアルキルを示し;そして波線は随意の
R,S−配置を示す。〕の化合物を記載している。 ヨーロツパ特許出願第841136765号は、式 〔式中、Xはシスまたはトランス−CH=CH−、
−C≡C−、メチレンまたはエチレンを示し;
R1は次式 (式中、mは1から3までであり; R2は水素または低級アルキルを示し、ただしX
およびR1の炭素原子の合計は7もしくはそれ以
下である)のシクロアルキル基を示し;R′は炭
素原子1から6個までを含有する低級アルキル、
ビニールまたはエチニルを示し;そして、 Rは上記に限定した如くである〕のプロスタグ
ランジンを記載している。 発明の詳細な記述 本発明は、式 〔式中、Rは水素、または炭素原子1から6個ま
でを有する低級アルキルを示し;R1は水素、ビ
ニール、または炭素原子1から4個までを有する
低級アルキルを示し、そして波線はRまたはS−
配置を示し;R2、R3およびR4は水素、または炭
素原子1から4個までを有する低級アルキルであ
り、あるいはR2およびR3は炭素Yと一緒になつ
て炭素原子4から6個までを有するシクロアルケ
ニルを形成し、あるいはR3またはR4は炭素Xお
よびYと一緒で炭素原子4から6個までを有する
シクロアルケニルを形成する。〕の化合物を包含
する。 ここで低級アルキルとは、上記の如く炭素数の
限定された直鎖または分枝鎖のアルキル、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、第二級ブチルまたは第三級ブチル、ペンチ
ル、またはヘキシルを意味する。 好ましい態様は、R3およびR4が炭素Xおよび
Yと一緒になつてシクロペンテニル環を形成する
場合である。かかる化合物は、抗分泌活性の
ED50に対して下痢活性のED50が予想外に高い比
率であるため、好ましい。 本発明の化合物は、次の反応式Aにより製造さ
れる: 一般的反応は、米国特許第4322543号および第
4271314号中に記載されている。それら特許はま
た、Rを水素、メチル、エチル、イソプロピル、
ブチルに変化させた方法を記載している。本発明
のテトラエニルプロスタグランジンは、より飽和
した対応化合物を製造するために記載された方法
に従い製造される。 選択される投与経路にかかわらず、本発明の新
規化合物は、医薬技術分野において知られている
通常の方法により医薬的に受容しうる投薬形に製
剤化される。 本発明化合物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉
末剤または顆粒剤のような経口単位投与形で投与
しうる。それらはまた、医薬技術分野において知
られている剤形を使用して、腹腔内、皮下または
筋肉内に投与しうる。一般的に、好ましい投与経
路は、経口である。本化合物の有効量でありかつ
無毒性の量が、治療に使用される。 本発明の化合物による細胞保護のための用量基
準は、患者の型、年令、体重、性別および医療状
態、保護される器官、投与経路および使用する特
定化合物等の各種の要素に従い選択される。通常
の熟練度の医師は、病状の進行を防止し、または
軽減するために必要な細胞保護の有効量を容易に
決定し、そして処方しうる。そうするために、医
師は、最初比較的低用量を使用し、引続いて最高
応答が得られるまで用量を増加することができ
る。本発明の化合物の用量は、通常0.01から
10000μg/Kgまでの範囲内である。 本発明の化合物の細胞保護に対する有用性は、
エタノール誘導胃障害を減少させる能力を示す標
準試験により証明することができる。 24時間絶食させた180〜220gの成熟雄性チヤー
ルズリバーラツトに、0.5mg/Kgを経口投与する。
30分後に、無水エタノール1.0mlを胃内投与する。
ラツトをアルコール投与の60分後に殺し、そして
胃粘膜の損傷の存在を肉眼で試験する。損傷の数
および重篤度を評価する。化合物投与により、も
しもそれが対照群と比較して、損傷の数および
(または)重篤度において統計的に有意の減少が
示されるならば、活性と判定する。 胃抗分泌活性を検出するために使用した標準試
験を以下に記載する。 全胃簡易トーマス型胃カニユーレ(whole
stomach simple Thomas−type gastric
cannulas)を装着した体重6〜11Kgの成熟雌性
ビーグル犬を調製する。 胃カニユーレの外科的挿着からの完全な回復に
引続いて、犬をパブロフ型犬拘束鎖下に、完全に
意識があるけれども平静に居られるように訓練
し、そして静脈内ヒスタミン潅流に慣れさせる。 犬に18時間水は与えるが、絶食させることによ
り実験を開始する。6.5ml/時間の固定速度にお
ける0.15M塩化ナトリウムの初期潅流で、カニユ
ーレに取り付けたプラスチツクボルト中に採取さ
れる胃分泌液を15分間隔で取り、そして容量をほ
ぼ0.1mlまで測定する。30〜45分間の基礎分泌期
間に引続いて、採取ボルトを取り除き、投薬プラ
グを挿入し、そして化合物を投与する。3.0ml生
理食塩水による洗滌を引続いて直ちに行う。 30分間の医薬吸収期間の終了後、胃を空にし、
採取ボルトを再び取り付け、そして採取を30分間
隔で再開する。同時に、塩水潅流を、15μg/
Kg/時間、4時間の塩水中ヒスタミンジ塩酸塩の
連続静脈内潅流に置換する。胃検体のPHおよび滴
定可能酸度を分析する。 各々の測定されまたは誘導された変動について
のデーターの分析は、処理に引続き記録されたデ
ータを、ヒスタミン刺激のみを受けた同じ群の動
物について得られた変動と比較する。3種のパラ
メーター、胃液容量(ml/30分間)、酸濃度
(mEq/)および総酸排出量(mEq/30分間)
を個々に分析する。かくして得られたデーター
は、作用の強度および作用持続期間を求めるため
に、変量の間隔を置いた組合せスチユーデントt
−試験(interval−by−interval paired
Student′st−test)またはツーウエイ分析(two
−way analyses)を使用して分析する。阻害パ
ーセントを、4時間処理期間について蓄積した平
均値を使用して計算する。活性の持続期間は、有
意の阻害の時間の長さと定義される。 下痢は、抗分泌性および細胞保護性プロセスタ
グランジンに通常見られる望ましくない副作用で
ある。下痢発生活性は、次の標準試験により実証
される。1群6匹の体重範囲180から200gまでの
全熟雄性チヤールズリバーラツトを、試験物質の
投与に先立ち24時間絶食させる。試験すべきプロ
スタグランジンを、等浸透圧ホスフエートバツフ
アー中、10mg/Kgの容量で、100から3000mog/
Kgまでの範囲内の用量において、胃内投与する。
対照動物には担体のみを与える。ラツトを個々
に、金網ケージそして褐色紙で裏打ちしたトレー
に入れる。下痢は、プロスタグランジンの投与後
8時間目まで、時間間隔で、悉無律基準で評価す
る。下痢は、ゆるみ便または水様便と定義され
る。ED50値は、各時間の下痢発生応答につき評
価する。 以下に記述する例1および例2の化合物は次の
結果を有する。また同時に、米国特許第4499296
号(特開昭60−116667号公報)に開示されている
以下に示す化合物を比較化合物として用いてそれ
らの活性を比較した。
【表】
上記した結果から明らかなように、本発明化合
物は下痢作用が低く治療係数が高いものであり医
薬品として極めて優れている。 以下の実施例は本発明を説明するものであり、
そして本発明の精神または範囲を限定することを
意図するものではない。温度は、特に指示しない
限り、摂氏度である。 例 1 1−シクロペンテンメタノール リチウムアルミニウムヒドリド(1.69部)を無
水テトラヒドロフラン100容量部に懸濁し、そし
て懸濁液を窒素雰囲気下に室温においた。 懸濁液を撹拌し、そして無水エーテル100容量
部中の1−シクロペンテンカルボン酸5.0部を30
分間かかつて加えた。反応混合物を、添加の完了
後1時間撹拌した。1N塩酸溶液を、もはやガス
の発生がなくなるまで加えた。反応混合物をエー
テル/酢酸エチル混合物で抽出し、抽出液を炭酸
カリウムで2回、水で2回、そして飽和NaClで
1回洗滌した。エーテル層を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥ナトリウムを濾過により除去し、そして
エーテルを減圧において蒸発により除去して、1
−シクロペンテンメタノールを得た。 1−シクロペンテンカルボキサアルデヒド ピリジニウムクロロクロメート(16.1部)をメ
チレンクロライド20容量部中に懸濁し、そしてメ
チレンクロライド25容量部中の1−シクロペンテ
ンメタノール5部を滴下した。反応混合物を1時
間撹拌し、そして水を希釈し、そしてエーテルで
抽出した。エーテル抽出液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、分離し、そしてエーテルを減圧下に
除去して、1−シクロペンテ、カルボキサアルデ
ヒドを得た。 4−(1−シクロペンテン)−3−トランス−ブ
テン−2−オン トルエン100容量部中の上記アルデヒド2.7部お
よびトリフエニルホスホラニリデン−2−プロパ
ノン11.1部を、約16時間還流した。溶媒を大気圧
で留去した。残渣をヘキサンで数回抽出した。ヘ
キサン抽出液を合せ、濾過し、そして少容量まで
蒸発した。残渣をシリカゲル上、溶出溶媒として
ヘキサン中の8%酢酸エチルでクロマトグラフイ
ーして、淡黄色油1.3部を得、それは4−(1−シ
クロペンテンン)−3−トランス−ブテン−2−
オンである。 アルゴン下、テトラヒドロフラン25容量部中の
マグネシウム0.146容量部に、反応を開始させる
ために、少量のプロパルギルブロマイドおよび塩
化第二水銀を加える。ひと度反応が開始したなら
ば、テトラヒドロフラン50容量部中のプロパルギ
ルブロマイド0.714部および4−(1−シクロペン
テン)−3−トランス−ブテン−2−オン0.770部
を、還流を維持するようにして滴下する。反応の
完了後、反応混合物を室温に冷却し、そしてエー
テルおよび1N HClの混合物中に注入する。水性
層をエーテルで2回抽出する。エーテル抽出液を
合せ、そして水で3回および飽和塩化ナトリウム
溶液で1回洗滌し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、そして蒸発して、残留油を得る。残
留油を高真空下に蒸留して、4−メチル−4−ヒ
ドロキシ−6−(1′−シクロペンテン)−ヘキセ−
5E−エン−1−インを得る。 イミダゾール1部を含有するジメチルホルムア
ミド10容量部中のこの物質1.1部の溶液に、トリ
メチルシリルクロライド0.756部を加える。30分
間の撹拌の後、反応混合物をエーテル/水混合物
中に注入し、更にエーテルで抽出し、そして有機
層を合せ、そして水および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗滌する。溶媒を除去し、そして残留油を、
シリカゲル上、5%酢酸エチル/ヘキサンでクロ
マトグラフイして、4−メチル−4−トリメチル
シリルオキシ−6−(1′−シクロペンテン)−5E−
エン−1−インを得る。この物質0.715部を、紫
外線および数mgの(AIBN)アゾビスイソブチロ
ニトリルで接触作用して、トリ−n−ブチルスズ
ヒドリド0.838部と、20℃で反応させて、次式 の化合物を得る。 このトランスビニールスズ生成物1.6部を、−60
℃に冷却したテトラヒドロフラン3容量部中に溶
かし、そして1.66Mn−ブチルリチウム8.86容量
部を、反応混合物をアルゴン雰囲気中に維持しな
がら加える。−60℃で1時間後に、エーテル15容
量部中の銅ペンチン0.388部およびヘキサメチル
ホスホロトリアミド0.979部の溶液を加える。10
分後に、エーテル15容量部中の7−(3−トリエ
チルシリルオキシ−5−オキソシクロペント−1
−エン)ヘプト−4−シス−エノエート(米国特
許第4271314号)0.528部の溶液をゆつくり加え
る。溶液を1時間撹拌し、そしてエーテルおよび
1N塩酸の混合物中に注入する。エーテル層を分
離し、水で2回洗滌し、濾過し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そしてエーテルを減圧において蒸発
により除去する。残留油を、シリカゲル上(溶出
溶媒として87%酢酸エチル/ヘキサン)クロマト
グラフイして、保護プロスタグランジンを得る。
この物質を酢酸;テトラヒドロフラン;水の3:
1:1混合物5容量部中に溶かし、そして室温で
30分間放置する。溶液をエーテルで希釈し、水で
5回洗滌し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。エーテルを減圧において蒸発により除去
し、そして残留油をシリカゲル上(溶出溶媒とし
て60%酢酸エチル/ヘキサン)クロマトグラフイ
して、次式 を有するメチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4
−ヒドロキシ−4−メチル−6−(1′−シクロペ
ンテニル)−1,5−トランス,トランス−ヘキ
サジエニル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α
−ヘプト−4−シス−エノエートを得る。 ラセミ混合物を、65%酢酸エチル/ヘキサンで
クロマトグラフイにより分離して、C−16におい
て指示する配置
物は下痢作用が低く治療係数が高いものであり医
薬品として極めて優れている。 以下の実施例は本発明を説明するものであり、
そして本発明の精神または範囲を限定することを
意図するものではない。温度は、特に指示しない
限り、摂氏度である。 例 1 1−シクロペンテンメタノール リチウムアルミニウムヒドリド(1.69部)を無
水テトラヒドロフラン100容量部に懸濁し、そし
て懸濁液を窒素雰囲気下に室温においた。 懸濁液を撹拌し、そして無水エーテル100容量
部中の1−シクロペンテンカルボン酸5.0部を30
分間かかつて加えた。反応混合物を、添加の完了
後1時間撹拌した。1N塩酸溶液を、もはやガス
の発生がなくなるまで加えた。反応混合物をエー
テル/酢酸エチル混合物で抽出し、抽出液を炭酸
カリウムで2回、水で2回、そして飽和NaClで
1回洗滌した。エーテル層を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥ナトリウムを濾過により除去し、そして
エーテルを減圧において蒸発により除去して、1
−シクロペンテンメタノールを得た。 1−シクロペンテンカルボキサアルデヒド ピリジニウムクロロクロメート(16.1部)をメ
チレンクロライド20容量部中に懸濁し、そしてメ
チレンクロライド25容量部中の1−シクロペンテ
ンメタノール5部を滴下した。反応混合物を1時
間撹拌し、そして水を希釈し、そしてエーテルで
抽出した。エーテル抽出液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、分離し、そしてエーテルを減圧下に
除去して、1−シクロペンテ、カルボキサアルデ
ヒドを得た。 4−(1−シクロペンテン)−3−トランス−ブ
テン−2−オン トルエン100容量部中の上記アルデヒド2.7部お
よびトリフエニルホスホラニリデン−2−プロパ
ノン11.1部を、約16時間還流した。溶媒を大気圧
で留去した。残渣をヘキサンで数回抽出した。ヘ
キサン抽出液を合せ、濾過し、そして少容量まで
蒸発した。残渣をシリカゲル上、溶出溶媒として
ヘキサン中の8%酢酸エチルでクロマトグラフイ
ーして、淡黄色油1.3部を得、それは4−(1−シ
クロペンテンン)−3−トランス−ブテン−2−
オンである。 アルゴン下、テトラヒドロフラン25容量部中の
マグネシウム0.146容量部に、反応を開始させる
ために、少量のプロパルギルブロマイドおよび塩
化第二水銀を加える。ひと度反応が開始したなら
ば、テトラヒドロフラン50容量部中のプロパルギ
ルブロマイド0.714部および4−(1−シクロペン
テン)−3−トランス−ブテン−2−オン0.770部
を、還流を維持するようにして滴下する。反応の
完了後、反応混合物を室温に冷却し、そしてエー
テルおよび1N HClの混合物中に注入する。水性
層をエーテルで2回抽出する。エーテル抽出液を
合せ、そして水で3回および飽和塩化ナトリウム
溶液で1回洗滌し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、そして蒸発して、残留油を得る。残
留油を高真空下に蒸留して、4−メチル−4−ヒ
ドロキシ−6−(1′−シクロペンテン)−ヘキセ−
5E−エン−1−インを得る。 イミダゾール1部を含有するジメチルホルムア
ミド10容量部中のこの物質1.1部の溶液に、トリ
メチルシリルクロライド0.756部を加える。30分
間の撹拌の後、反応混合物をエーテル/水混合物
中に注入し、更にエーテルで抽出し、そして有機
層を合せ、そして水および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗滌する。溶媒を除去し、そして残留油を、
シリカゲル上、5%酢酸エチル/ヘキサンでクロ
マトグラフイして、4−メチル−4−トリメチル
シリルオキシ−6−(1′−シクロペンテン)−5E−
エン−1−インを得る。この物質0.715部を、紫
外線および数mgの(AIBN)アゾビスイソブチロ
ニトリルで接触作用して、トリ−n−ブチルスズ
ヒドリド0.838部と、20℃で反応させて、次式 の化合物を得る。 このトランスビニールスズ生成物1.6部を、−60
℃に冷却したテトラヒドロフラン3容量部中に溶
かし、そして1.66Mn−ブチルリチウム8.86容量
部を、反応混合物をアルゴン雰囲気中に維持しな
がら加える。−60℃で1時間後に、エーテル15容
量部中の銅ペンチン0.388部およびヘキサメチル
ホスホロトリアミド0.979部の溶液を加える。10
分後に、エーテル15容量部中の7−(3−トリエ
チルシリルオキシ−5−オキソシクロペント−1
−エン)ヘプト−4−シス−エノエート(米国特
許第4271314号)0.528部の溶液をゆつくり加え
る。溶液を1時間撹拌し、そしてエーテルおよび
1N塩酸の混合物中に注入する。エーテル層を分
離し、水で2回洗滌し、濾過し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そしてエーテルを減圧において蒸発
により除去する。残留油を、シリカゲル上(溶出
溶媒として87%酢酸エチル/ヘキサン)クロマト
グラフイして、保護プロスタグランジンを得る。
この物質を酢酸;テトラヒドロフラン;水の3:
1:1混合物5容量部中に溶かし、そして室温で
30分間放置する。溶液をエーテルで希釈し、水で
5回洗滌し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。エーテルを減圧において蒸発により除去
し、そして残留油をシリカゲル上(溶出溶媒とし
て60%酢酸エチル/ヘキサン)クロマトグラフイ
して、次式 を有するメチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4
−ヒドロキシ−4−メチル−6−(1′−シクロペ
ンテニル)−1,5−トランス,トランス−ヘキ
サジエニル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α
−ヘプト−4−シス−エノエートを得る。 ラセミ混合物を、65%酢酸エチル/ヘキサンで
クロマトグラフイにより分離して、C−16におい
て指示する配置
【式】
を有するラセミ基AおよびBを得る。
例 2
例1の方法に従い、そして等価量を使用して:
3−メチル−2−ブテノールを3−メチル−2−
ブテンカルボキサアルデヒドに変換し、それをつ
いでトリフエニル−ホスホラニリデン−2−プロ
パノンと反応させて6−メチル−ヘプト−3,5
−ジエン−2−オンを得る。 このケトンとプロパルギルマグネシウムブロマ
イドとの反応は、4,8−ジメチル−4−ヒドロ
キシ−ノン−7−エン−1−インを与える。この
アルコールをトリメチルシリルクロライドで保護
し、そして4,7−ジメチル−4−トリメチルシ
リルオキシ−ノン−8−エン−1−インのトラン
スビニールスズ誘導体に変換し、それを米国特許
第4322543号および第4271314号中に記載された方
法により対応のプロスタグランジンに変換して、
次式 を有するメチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4
−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1,5,7−
トランス,トランス,トランス−ノナトリエニ
ル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト
−4−シス−エノエートを得る。 ラセミ体は、シリカゲル上、溶出溶媒として60
%酢酸エチル/ヘキサンを使用するクロマトグラ
フイにより分離される。
3−メチル−2−ブテノールを3−メチル−2−
ブテンカルボキサアルデヒドに変換し、それをつ
いでトリフエニル−ホスホラニリデン−2−プロ
パノンと反応させて6−メチル−ヘプト−3,5
−ジエン−2−オンを得る。 このケトンとプロパルギルマグネシウムブロマ
イドとの反応は、4,8−ジメチル−4−ヒドロ
キシ−ノン−7−エン−1−インを与える。この
アルコールをトリメチルシリルクロライドで保護
し、そして4,7−ジメチル−4−トリメチルシ
リルオキシ−ノン−8−エン−1−インのトラン
スビニールスズ誘導体に変換し、それを米国特許
第4322543号および第4271314号中に記載された方
法により対応のプロスタグランジンに変換して、
次式 を有するメチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4
−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1,5,7−
トランス,トランス,トランス−ノナトリエニ
ル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト
−4−シス−エノエートを得る。 ラセミ体は、シリカゲル上、溶出溶媒として60
%酢酸エチル/ヘキサンを使用するクロマトグラ
フイにより分離される。
1 硫酸0.5〜2モル及び過酸化水素1〜3モル
の混合水溶液に、ネオペンチルジメチルカルビノ
ール1モル又はネオペンチルジメチルカルビノー
ル100重量%未満〜50重量%とジイソブチレン50
重量%未満とからなる混合物1モルを温度0〜30
℃の条件下で滴下して反応させる1,1,3,3
−テトラメチルブチルヒドロペルオキシドの製造
方法。
の混合水溶液に、ネオペンチルジメチルカルビノ
ール1モル又はネオペンチルジメチルカルビノー
ル100重量%未満〜50重量%とジイソブチレン50
重量%未満とからなる混合物1モルを温度0〜30
℃の条件下で滴下して反応させる1,1,3,3
−テトラメチルブチルヒドロペルオキシドの製造
方法。
Claims (1)
- 〔式中、Rは水素またはメチルを示し、そして
波線はRまたはS−配置を示す。〕を有する、特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 ラセミ−メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−
((4R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−6−(1
−シクロペンテニル)−1,5−トランス,トラ
ンス−ヘキサジエニル)−5−オキソシクロペン
タン〕−1a−ヘプト−4−シス−エノエートであ
る、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4 ラセミ−メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−
((4S)−ヒドロキシ−4−メチル−6−(1−シ
クロペンテニル)−1,5−トランス,トランス
−ヘキサジエニル)−5−オキソシクロペンタン〕
−1a−ヘプト−4−シス−エノエートである、
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 5 R1がメチルであり、波線がRまたはS−配
置を示し、そしてR,R2,R3およびR4が水素ま
たはメチルである、特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 6 ラセミ−メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−
((4R)−4−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−
1,5,7−トランス,トランス,トランス−ノ
ナトリエニル)−5−オキソシクロペンタン〕−
1a−ヘプト−4−シス−エノエートである、特
許請求の範囲第5項記載の化合物。 7 ラセミ−メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−
((4S)−4−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−
1,5,7−トランス,トランス,トランス−ノ
ナトリエニル)−5−オキソシクロペンタン〕−
1d−ヘプト−4−シス−エノエートである、特
許請求の範囲第5項記載の化合物。 8 メチル7−〔2β−〔6−(1−シクロペンテン
−1−イル)−4−ヒドロキシ−4−メチル−
1E,5E−ヘキサジエニル〕−3α−ヒドロキシ−5
−オキソ−1R,1α−シクロペンチル〕−1−4Z−
ヘプテノエートである、特許請求の範囲第1項記
載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US801370 | 1985-11-25 | ||
US06/801,370 US4683328A (en) | 1985-11-25 | 1985-11-25 | Tetraenyl prostaglandins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62129263A JPS62129263A (ja) | 1987-06-11 |
JPH0457672B2 true JPH0457672B2 (ja) | 1992-09-14 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61278508A Granted JPS62129263A (ja) | 1985-11-25 | 1986-11-21 | テトラエニルプロスタグランジン類 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4683328A (ja) |
EP (1) | EP0224208B1 (ja) |
JP (1) | JPS62129263A (ja) |
KR (1) | KR900004401B1 (ja) |
AT (1) | ATE64595T1 (ja) |
AU (1) | AU595261B2 (ja) |
CA (1) | CA1261827A (ja) |
DE (1) | DE3679888D1 (ja) |
DK (1) | DK161639C (ja) |
FI (1) | FI86716C (ja) |
GR (1) | GR862783B (ja) |
IL (1) | IL80723A0 (ja) |
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NZ (1) | NZ218368A (ja) |
PH (1) | PH23171A (ja) |
PT (1) | PT83793B (ja) |
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Families Citing this family (7)
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---|---|---|---|---|
US4820728A (en) * | 1985-11-25 | 1989-04-11 | G. D. Searle & Co. | Tetraenyl prostaglandins |
US4863961A (en) * | 1985-11-25 | 1989-09-05 | G. D. Searle & Co. | Tetraenyl prostaglandins |
US5089524A (en) * | 1990-06-28 | 1992-02-18 | G. D. Searle & Co. | Tetraenyl prostanoic acid derivatives as prodrugs for the treatment of peptic ulcer disease |
US5153220A (en) * | 1990-06-28 | 1992-10-06 | G. D. Searle & Co. | Tetraenyl prostanoic acid derivatives as prodrugs for the treatment of peptic ulcer disease |
US5177251A (en) * | 1991-12-24 | 1993-01-05 | G. D. Searle & Co. | Halogenated tetraenyl prostaglandin derivatives |
JP2001509480A (ja) | 1997-07-09 | 2001-07-24 | アンドロソリューションズ,インク. | 男性勃起機能不全を治療するための改良された方法及び組成物 |
US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5855142A (ja) * | 1981-09-12 | 1983-04-01 | ヴアフイオス・マシ−ネンフアブリ−ク・ゲ−・エム・ベ−・ハ−・ウント・コンパニ−・コマンデイ−トゲゼルシヤフト | 金網の巻体を形成する方法及び装置 |
JPS60116667A (ja) * | 1983-11-14 | 1985-06-24 | ジー.デイ.サール アンド コンパニー | プロスタグランジン化合物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3965143A (en) * | 1974-03-26 | 1976-06-22 | G. D. Searle & Co. | 16-Oxygenated prostanoic acid derivatives |
US4536592A (en) * | 1984-02-16 | 1985-08-20 | G. D. Searle & Co. | 2-Substituted prostaglandins |
-
1985
- 1985-11-25 US US06/801,370 patent/US4683328A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-11-21 PH PH34513A patent/PH23171A/en unknown
- 1986-11-21 AT AT86116133T patent/ATE64595T1/de active
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- 1986-11-21 GR GR862783A patent/GR862783B/el unknown
- 1986-11-21 NZ NZ218368A patent/NZ218368A/xx unknown
- 1986-11-21 EP EP19860116133 patent/EP0224208B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-21 CA CA000523567A patent/CA1261827A/en not_active Expired
- 1986-11-21 AU AU65566/86A patent/AU595261B2/en not_active Ceased
- 1986-11-21 DE DE8686116133T patent/DE3679888D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-21 IL IL80723A patent/IL80723A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 JP JP61278508A patent/JPS62129263A/ja active Granted
- 1986-11-21 PT PT83793A patent/PT83793B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 DK DK562586A patent/DK161639C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 KR KR1019860009922A patent/KR900004401B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 NO NO864699A patent/NO170328C/no unknown
- 1986-11-24 ZA ZA868882A patent/ZA868882B/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5855142A (ja) * | 1981-09-12 | 1983-04-01 | ヴアフイオス・マシ−ネンフアブリ−ク・ゲ−・エム・ベ−・ハ−・ウント・コンパニ−・コマンデイ−トゲゼルシヤフト | 金網の巻体を形成する方法及び装置 |
JPS60116667A (ja) * | 1983-11-14 | 1985-06-24 | ジー.デイ.サール アンド コンパニー | プロスタグランジン化合物 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
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