FI86716B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara prostaglandiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara prostaglandiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86716B FI86716B FI864754A FI864754A FI86716B FI 86716 B FI86716 B FI 86716B FI 864754 A FI864754 A FI 864754A FI 864754 A FI864754 A FI 864754A FI 86716 B FI86716 B FI 86716B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- hydroxy
- carbon atoms
- methyl
- sub
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- -1 1-cyclopentanyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 abstract description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 abstract description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJDFLCXFDSYKID-UHFFFAOYSA-N cyclopenten-1-ylmethanol Chemical compound OCC1=CCCC1 WJDFLCXFDSYKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RALDHUZFXJKFQB-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CCCC1 RALDHUZFXJKFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N prenol Chemical compound CC(C)=CCO ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JHVCWXFHJQISIF-UHFFFAOYSA-N 4,8-dimethylnon-7-en-1-yn-4-ol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)CC#C JHVCWXFHJQISIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQTHXJVFTDWEEE-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-enal Chemical compound CC(C)=CCC=O PQTHXJVFTDWEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- TYVCANXHHOYKSJ-UHFFFAOYSA-N [Cu].C=CCCC Chemical compound [Cu].C=CCCC TYVCANXHHOYKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC1 PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDGKAKGXZKGAIU-UHFFFAOYSA-N cyclopentene;methanol Chemical compound OC.C1CC=CC1 CDGKAKGXZKGAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- YLERVAXAQFOFRI-UHFFFAOYSA-M magnesium;propa-1,2-diene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C#C YLERVAXAQFOFRI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 86716
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten prostaglandiini johdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien prostaglandiinien valmistus-5 ta, joiden kaava on 0 /VN.___
(+) \ X CO-R
\_/ ^ Tjf2 10 / HO OH *4 jossa R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R1 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; aaltoviiva tar-15 koittaa R- tai S-konfiguraatiota; ja R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyli-ryhmää tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä hiiliatomien X ja Y kanssa 4-6 hiiliatomia sisältävän sykloalkenyyliryh-män. Näillä yhdisteillä on voimakas mahan eritystoiminnan 20 vastainen ja sytoprotektiivinen vaikutus.
US-patentti nro 3 965 143 kuvaa yleisesti yhdisteitä, joiden kaava on 25 /X\^CH2-Y-(CH2)mC02Rl V (I) \\ y\ ^2 ^4 ^g ν^Λ I I I6 z - c - c - c - r8 R3 0R5 r? 30 jossa R3, R2, R3, R4, r6 ja R7 voivat olla vetyjä tai alempia alkyyliradikaaleja, R5 voi olla vety tai alempi alkanoyyli, tetrahydrofuranyyli, tetrahydropyran-2-yyli, tri-(alempi alkyyli)silyyli tai alempi alkyyliradikaali, 35 X on karbonyyli, hydroksimetyleeni tai (alempi alkano- 2 86/16 yyli)oksimetyleeniradikaali, V on metyleeni, hydroksi-metyleeni (alempi alkanoyyli)oksimetyleeni, tetrahydro-furanyylioksimetyleeni, tetrahydropyran-2-yylioksimety-leeni tai tri-(alempi alkyyli)-silyylioksimetyleeniradi-5 kaali, Y on etyleeni, cis-vinyleeni- tai trans-vinyleeni-ryhmä, Z on etyleeni, cis-vinyleeni, trans-vinyleeni tai etynyleeniradikaali, aaltoviivat merkitsevät vaihtoehtoisia R- ja S-stereokemiallisia konfiguraatioita, piste-viiva osoittaa mahdollista kaksoissidosta, m on kokonais-10 luku, joka on suurempi kuin 2 ja pienempi kuin 5, ja R8 on alkyyliryhmä, joka sisältää 3-5 hiiliatomia, tai syk-loalkyyliryhmä, joka sisältää 5-7 hiiliatomia.
GB-patentti nro 1 492 426 kuvaa yhdisteitä, joiden rakennekaava on 15 X\^ch2-y- <ch2) 2~coor1 \ 20 Z - C - C - Y· - r6 r3 or5 jossa Rt, R2 ja R3 ovat vetyjä tai alkyyliradikaaleja, jotka sisältävät 1-7 hiiliatomia R4 on alkyyliradikaali, joka si-25 sältää 1-7 hiiliatomia; R5 on vety, alkyyliradikaali, joka sisältää 1-7 hiiliatomia tai alkanoyyliradikaali, joka sisältää 1-7 hiiliatomia; R6 on alkyyliradikaali, joka sisältää 2-4 hiiliatomia tai sykloalkyyliradikaali, joka sisältää 5-7 hiiliatomia; X on karbonyyli tai hydroksimetylee-30 ni; V on metyleeni, hydroksimetyleeni tai alkanoyylioksi-metyleeni, jossa alkanoyyliradikaali sisältää 1-7 hiili-atomia; tai milloin X on karbonyyli, V voi myös olla radikaali, jonka kaava on
35 =CH
3 86716 jossa sidos, jota esitetään pisteviivalla yleisessä kaavassa, on läsnä; Y on etyleeni tai vinyleeni; Y on viny-leeni, etynyleeni tai ryhmä: 5 R7 - C - <CH2>n- R8 10 jossa n on 0-1 ja R7 ja Re ovat vetyjä tai alkyyliradikaa-leja, jotka sisältävät 1-7 hiiliatomia; Z on etyleeni, vinyleeni tai etynyleeni; ja aaltoviivat esittävät vaihtoehtoista A- tai B- stereokemiallista konfiguraatiota tai 15 epimeeristä seosta. US-patentti nro 4 499 296 kuvaa yhdisteitä, joiden kaava on
O
20 (±) \ j ^R' R
HO OH
jossa R’" kuvaa hydroksimetyyliä, hydroksiasetyyliä tai 25 -C02R""-ryhmää, jossa R"" esittää vetyä tai alempaa alk- yyliä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia; R' esittää alempaa alkyyliä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, vinyyliä tai etynyyliä; R" esittää sykloalkyyliä, joka sisältää 3-5 hiiliatomia; ja aaltoviiva esittää mahdollista R,S-ste-30 reokemiaa.
Eurooppalainen patenttijulkaisu EP 142 158 kuvaa
prostaglandiineja, joiden kaava on I
O
R' R
/
HO OH
4 8 6 '/ '1 6 jossa X esittää cis- tai trans-CH=CH-, -C=C-, metyleeniä tai etyleeniä; R3 esittää sykloalkyyliryhmää, jonka kaava on ~V7 jossa m on 1-3; R2 vastaa vetyä tai alempaa alkyyliä siilo lä edellytyksellä, että hiiliatomien summa X:ssä ja R::ssä on 7 tai vähemmän.
R' vastaa alempaa alkyyliä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, vinyyliä tai etynyyliä; ja R"' on sama kuin on määritetty aiemmin.
15 FI-patenttihakemuksesta 844460 tunnetaan prosta glandiinin jondannaisia, jotka eroavat nyt kuvatuista kaavan I mukaisista yhdisteistä substituenttien R2, R3 ja R4 suhteen. Nyt on havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla prostaglandiiniyhdisteillä on voimakas mahan eritystoimin-20 nan vastainen ja sytoprotektiivinen vaikutus sekä odottamattoman vähäisiä diarreogeenisia sivuvaikutuksia.
Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä termillä "alkyyli" tarkoitetaan suora- tai haaraketjuisia alkyylejä, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, 25 butyyli, sekundäärinen butyyli tai tertiäärinen butyyli, pentyyli tai heksyyli riippuen ilmoitetusta hiiliatomien lukumäärästä.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R3 ja R4 yhdessä hiilten X ja Y kanssa muodostavat 30 syklopentenyylirenkaan. Nämä yhdisteet ovat edullisia poikkeuksellisen korkean ripuliin ja eritystä estävään vaikutukseen liittyvien ED50-arvojen suhteen takia.
Kaavan I mukaisia prostaglandiineja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 35 5 86716 o (R )jSi-0 5 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on *2
(RJ-Sn B fl I
Y-W-,, 8 A», \ joissa kaavoissa R tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen poistetaan välituotteena muodostuneesta yhdisteestä hydroksiryhmän trialkyylisilyylisuojaryhmät.
15 Lähtöaineiden ja lopputuotteiden valmistusta voi daan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: 6 86716
Kaavio A *4 ? +
Rx_c—^=P (fenyyli) 3
H
»rl>---γ\ i “< propargyylimagnesxum-φ bromidi R, OH I2 R< 1. ClSKCHjij
sl' j. (n-Dutyyli) ^Sn H
,, . . . _ R, UV-valo (butyylx)^Sn^^|^^^i^
Si(c«3>3 4 f o
<_J,/^/=^/xc0=R
(Et)3Si-0 1. n-BuLi/cu-csc-cH2-cH2-cH3/heksametyyli-fosforitriaxnidi 2. Reaktio etikkahapon/tetrahydro- v furaanin/veden kanssa
Kaavan I yhdisteitä 7 b 6 ’/ 1 6
Yleinen reaktio on kuvattu US-patenteissa nro 4 322 543 ja nro 4 271 314. Nämä patentit kuvaavat myös menetelmiä, joissa R voi vaihdella ja merkitä vetyä, metyyliä, etyyliä, isopropyyliä, butyyliä jne. Kaavan I mu-5 kaisia tetraenyyli-prostaglandiineja valmistetaan menetelmien mukaan, joita kuvataan vastaavien tyydyttyneempien yhdisteiden valmistamiseksi.
Riippumatta valitusta annostustiestä uudet yhdisteet formuloidaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi annos-10 muodoiksi tavanomaisilla, farmaseuttisella alalla tunnetuilla menetelmillä.
Yhdisteitä voidaan annostaa sellaisissa oraalisissa yksikköannosmuodoissa kuin tabletteina, kapseleina, pillereinä, pulvereina tai rakeina. Niitä voidaan annos-15 taa myös intraperitonaalisesti, subkutaanisti tai intra-muskulaarisesti käyttämällä farmaseuttisella alalla tunnettuja muotoja. Yleensä edullinen annostusmuoto on oraalinen. Tehokasta mutta myrkytöntä määrää yhdistettä käytetään hoidossa. Annostusmuoto sytoprotektioon valitaan 20 erilaisten tekijöiden mukaan mukaanlukien potilaan tyypin, iän, painon, sukupuolen ja lääketieteellisen tilan, suojattavan elimen, annostustien ja käytetyn yhdisteen. Tavallinen taitava lääkäri määrittää helposti tehokkaan määrän sytoprotektiivista ainetta, joka vaaditaan ehkäisemään 25 tai hidastamaan tilan etenemistä. Näin edeten lääkäri voisi käyttää ensin suhteellisen alhaisia annosmuotoja ja kasvattaa sitten annosta, kunnes saavutetaan maksimireak-tio. Keksinnön yhdisteiden annokset ovat tavallisesti välillä 0,01-10 000 pg/kg.
30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden sytoprotektiivista hyödyllisyyttä kuvataan standarditestillä, joka osoittaa niiden kykyä vähentää etanolin aiheuttamia gastrisia vammoja.
0,5 mg/kg annostetaan oraalisesti aikuisilla 180-35 220 gramman urospuolisille Charles River-rotille, joita 8 86/16 on pidetty ilman ruokaa 24 tuntia. Kolmekymmentä minuuttia myöhemmin annostetaan 1,0 ml absoluuttista etanolia vatsansisäisesti. Rotat tapetaan kuusikymmentä minuuttia alkoholin antamisen jälkeen, ja mahan limakalvo tarkaste-5 taan visuaalisesti vammojen läsnäolon havaitsemiseksi.
Vammojen lukumäärä ja vakavuus arvioidaan. Yhdiste katsotaan aktiiviseksi, jos se antaa tyydyttävästi merkittävän pienenemisen vammojen lukumäärään ja/tai vakavuuteen verrattuna kontrolliryhmään.
10 Standarditestiä, jota käytetään havaitsemaan gast- rista erityksenvastaista aktiivisuutta, kuvataan seuraavasti .
Aikuisille naaraspuolisille beagle-koirille, jotka painavat 6-11 kg, preparoidaan vatsaan yksinkertaiset 15 Thomas-tyypin gastriset putket.
Kun koirat ovat täysin toipuneet gastrisen putken kirurgisesta asennuksesta ne pannaan seisomaan hiljaa, vaikkakin täysin tajuissaan, Pavlov-tyyppisillä hihnoilla ja totutetaan suonensisäiseen histamiinin infuusioon.
20 Kokeet aloitetaan pidättämällä koirilta ruoka, mut ta ei vettä, 18 tuntia. Alkuinfuusiolla 0,15 M natrium-kloridia vakionopeudella 6,5 ml/h muovipulloihin, jotka on kiinnitetty kanyyliin, kerätyt mahaeritenäytteet otetaan 15 minuutin välein, ja niiden tilavuus mitataan 0,1 ml 25 tarkkuudella, 30-45 minuutin peruseritysperiodin jälkeen keräyspullot poistetaan, annostulpat asennetaan ja yhdistettä annostetaan 3,0 ml suolaliuospesu seuraa välittömästi .
30 minuutin lääkkeen imeytyrnisjakson jälkeen vat-30 sat tyhjennetään, keräyspullot kiinnitetään jälleen ja näytteet kerätään 30 minuutin välein. Samanaikaisesti suolaliuoksen infuusio korvataan jatkuvalla suonensisäisellä histamiinidihydrokloridin suolaliuosinfuusiolla nopeudella 15 pg/kg/h, neljä tuntia. Mahanäytteistä analysoidaan pH 35 ja titrautuvat happamuusmääritykset.
9 86716
Tietojen analyysi kullekin mitatulle tai johdetulle muuttujalle vertailee havaintoihin, jotka on rekisteröity käsittelyn jälkeen muuttujiin samalla eläinryhmällä, joka saa vain histamiinistimulaatiota. Kolme parametriä, mahan-5 esteen tilavuus (ml/30 min), happokonsentraatio (mekv/1) ja hapon kokonais-ulostulo (mekv/30 min) analysoidaan erikseen. Näin saatu tieto analysoidaan käyttämällä jaksottaista parillista Studentin t-testiä tai muuttujan kak-sitieanalyysiä voimakkuuden osoittamiseksi ja vaikutuksen 10 kestoajan saamiseksi. Prosentuaalinen ehkäisy lasketaan käyttämällä yhdistettyjä keskiarvoja neljän tunnin käsittelyä j alle. Aktiivisuuden kesto määritetään merkittävän inhibition kestoaikana.
Ripuli on ei-toivottava sivuvaikutus, joka liittyy 15 tavallisesti erityksenvastaisiin ja sytoprotektiivisiin prostaglandiineihin. Diarreogeenista aktiivisuutta osoitetaan noudattamalla standarditestiä. Kuuden ryhmiä aikuisia, urospuolisia Charles River rottia, paino 180-200 g, pidetään paastolla 24 tuntia ennen testiaineen annostusta. 20 Testattava prostaglandiini annostetaan mahansisäisesti iso-osmoottisessa fosfaattipuskurissa tilavuutena 10 ml/kg, annoksina välillä 100-3000 pg/kg. Kontrolli-eläimet saavat vain liuotinta. Rotat pannaan omiin metal-lilankaverkkohäkkeihin ja astiat vuorataan ruskealla pape-25 rilla. Ripuli arvioidaan tunnin välein kaikki tai ei mi- tään-pohjalla, kunnes prostaglandiinin annostuksesta on kulunut kahdeksan tuntia. Ripuli määritetään löysänä tai vetisenä ulostuksena. ED50-arvot määritetään kullekin tun-nittaiselle diarreogeeniselle reaktio.
30 Esimerkkin 1 ja 2 yhdisteellä on seuraavat tulok set: ίο B 6 Ί1 6
Esim. Erityksen- Ripulikoe Terapeuttinen vastainen rotta (iv) indeksi ED-^- ou aktiivisuus ED50 kg) ripuli/ED,-Q- aterian stimu- erityksen- 5 loitu Pavlov- vastaisuus
pussi EDejQ
_(pg/kg)_ 1 0,02 3200 160,000 10 2 0,05 3200 (inaktiivinen)
Vertailun vuoksi todettakoon, että FI-hakemuksessa 844460 esitettyjen esimerkkien 1 ja 2 mukaisten yhdistei-15 den vastaavat ED50-arvot erityksenvastaisen aktiivisuuden suhteen ovat 0,2 ja 0,3. Nyt kuvatut uudet yhdisteet ovat siis huomattavasti tehokkaampia kuin mainitut tunnetut yhdisteet.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Lämpöti-20 lat ovat celsiusasteina, ellei ole toisin mainittu. Esimerkki 1 1-syklopenteenimetanoli
Litiumalumiinihydridiä (1,69 osaa) suspendoitiin 100 tilavuusosaan vedetöntä tetrahydrofuraania, ja sus-25 pensio pantiin typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilaan.
Suspensiota sekoitettiin, ja 5,0 osaa 1-syklopen-teenikarboksyylihappoa 100 tilavuusosassa vedetöntä eetteriä lisättiin 30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti lisäyksen jälkeen. IN vetykloridihappoliuosta 30 lisättiin, kunnes kaasun kehittymistä ei enää tapahtunut. Reaktioseos uutettiin eetteri/etyyliasetaattiseoksella, uutokset pestiin kahdesti kaliumkarbonaatilla, kahdesti vedellä ja kerran kylläisellä NaCl:lla. Eetterikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, natriumsulfaatti 35 poistettiin suodattamalla, ja eetteri poistettiin haihdut- il 8 6/16 tamalla alipaineessa, jolloin saatiin 1-syklopenteenimeta-nolia.
1-syklopenteeni-karboksialdehydi
Pyridiniumkloorikromaattia (16,1 osaa) suspendoi-5 tiin 200 tilavuusosaan metyleenikloridia ja 5 osaa 1-syk-lopenteenimetanolia 25 osassa metyleenikloridia lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti ja laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutok-set kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, eristet-10 tiin, ja eetteri poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1- syklopenteenikarboksialdehydiä.
4-(1-syklopenteeni)-3-trans-buten-2-oni 2,7 osaa yllämainittua aldehydiä ja 11,1 osaa tri-fenyylifosforanylideeni-2-propanonia 100 tilavuusosassa 15 tolueenia refluksoitiin noin 16 tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla ilmakehän paineessa. Jäännös uutettiin heksaanilla useita kertoja. Heksaaniuutokset yhdistettiin, suodatettiin ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Jäännökselle tehtiin kromatografinen käsittely silikageelillä, 20 eluenttina 8 % etyyliasetaatti heksaanissa, jolloin saatiin 1,3 osaa vaaleankeltaista öljyä, joka on 4-(1-syklopenteeni )-3-trans-buten-2-onia.
0,146 tilavuusosaan magnesiumia 25 tilavuusosassa tetrahydrofuraania argonissa lisätään pieni määrä propar-25 gyylibromidia ja merkurikloridia reaktion aloittamiseksi. Kun reaktio on alkanut, lisätään 0,714 osaa propargyyli-bromidia ja 0,770 osaa 4-(1-syklopenteeni)-3-trans-buten- 2- onia 50 osassa tetrahydrofuraania, tipoittain refluk-soinnin ylläpitämiseksi. Kun reaktio on mennyt loppuun, 30 reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan eetterin ja IN HCl:n seokseen. Vesikerros uutetaan kahdesti eetterillä. Eetteriuutokset yhdistetään ja pestään kolmesti vedellä ja kerran kylläisellä natriumkloridi-liuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, 35 suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan jäännösöljy.
i2 8 6 /1 6 Jäännösöljy tislataan korkeassa vakuumissa, jolloin saadaan 4-metyyli-4-hydroksi-6-(1'-syklopenteeni)-heks-5E-en-l-yyniä.
Liuokseen, jossa on 1,1 osaa tätä ainetta 10 tila-5 vuusosassa dimetyyliformamidia, joka sisältää yhden osan imidatsolia, lisätään 0,756 osaa trimetyylisilyyliklori-dia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan eetteri/vesi-seokseen, uutetaan vielä eetterillä, ja orgaaniset kerrokset yhdistetään ja pestään vedellä ja 10 kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Liuotin poistetaan ja jäännösöljy käsitellään kromatografisesti silikageelil-lä, 5 % etyyliasetaatti/heksaani-seoksella, jolloin saadaan 4-metyyli-4-trimetyylisilyylioksi-6-(1'-syklopenteeni )-5E-en-l-yyniä. 0,715 osaa tätä ainetta reagoi 0,838 15 osan kanssa tri-n-butyylitianhydridiä 20 °C:ssa, ultraviolettivalolla ja muutamalla milligrammalla (AIB N) atsobis-isobutyylirinitriittiä katalysoituna, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava on: 20 (n-butyyli)^-Sn
><i^O
0
SiMe o 25 1,6 osaa tätä transvinyylitinatuotetta liuotetaan 3 tilavuusosaan tetrahydrofuraania, jäähdytetään -60 °C lämpötilaan, ja 8,86 tilavuusosaa 1,66 molaarista n-butyyli-30 litiumia lisätään pitämällä reaktioseos argonilmakehässä. 1 tunnin kuluttua -60 °C:ssa lisätään liuos, jossa on 0,388 osaa kuparipentyyniä ja 0,979 osaa heksametyylifosforitri-amidia 15 tilavuusosassa eetteriä. 10 minuutin kuluttua lisätään hitaasti liuosta, jossa on 0,528 osaa 7-(3-trie-35 tyylisilyylioksi-5-oksosyklopent-l-eeni)-hept-4-cis- i3 8 6 / 1 6 enoaattia (US-patentti 4 271 314) 15 tilavuusosassa eetteriä. Liuosta sekoitetaan yksi tunti, ja se kaadetaan eetterin ja IN vetykloridihapon seokseen. Eetterikerros erotetaan, pestään kahdesti vedellä, suodatetaan, kuiva-5 taan natriurasulfaatilla, ja eetteri poistetaan haihduttamalla alipaineessa. Jäännösöljy käsitellään kromatografi-sesti silikageelillä (87 % etyyliasetaatti/heksaani eluenttina), jolloin saadaan suojattu prostaglandiini. Tämä aine liuotetaan 5 tilavuusosaan 3:1:1 seosta, jossa 10 on etikkahappoa; tetrahydrofuraania; vettä, ja annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Liuos laimennetaan eetterillä, pestään vedellä viidesti ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Eetteri poistetaan haihduttamalla alipaineessa, ja jäännösöljy käsitellään kroma-15 tografisesti silikageelillä (60 % etyyliasetaatti/heksaani eluenttina), jolloin saadaan metyyli-7-[3a-hydroksi-28-( 4-hydroksi-4-metyyli-6- (1' -syklopentenyyli )-l, 5-trans, -trans-heksadienyyli )-5-oksosyklopentaani] -la-hept-4-cis-enoaattia, jolla on seuraava kaava: 20 0
II
( + ) ^ CO CH
\_ / CH3 UJ2CH3 25 ho' ^ /
Raseeminen seos erotetaan kromatografisesti 65 % etyyliasetaatti/heksaaniseoksella, jolloin saadaan rase-maatteja A ja B, joilla on osoitettu konfiguraatio 30 C16:ssa.
CH3 oh HO, Cfl3 y/ /lo\ 35 A ^ / s ^ 8671 6
Rasemaatti A: *H NMR(CD3CN) δ 1.22 (s, C-16-CH3), 1.48 (dddd, J = 13.8, 9.6, 6.4, 5.6 Hz, C-7 H), 1.55 (ddt, J = 13.8, 9.3, 6.2 Hz, C-7 H), 1.88 (p, J = 7.5 Hz, C-22 H), 1.93 (m, CD2HCN), 1.98 (dddd, J = 11.8, 5 6.2, 5.6, 1.3 Hz, C-8 H), 2.06 (dd, J = 18.3, 9.2
Hz, C-ΙΟα-Η), 2.03-2.13 (m, C-6 H), 2.23-2.33 (kompleksinen huippu, 7 H, C-2, 3, 12 ja 15 H), 2.34-2.40 (kompleksinen huippu), C-21 ja 23 H), 2.57 (ddd, J = 18.2, 7.4, 1.3 Hz, C-106-H), 2.72 10 (s, C-16-OH), 3.22 (br s, C-ll-OH), 3.60 (s, C-I-OCH3), 3.96 (br q, J ^ 8.3 Hz, C-ll-H), 5.32 (m, C-4 ja C-5 H), 5.41 (ddt, J = 15.3, 8.5, 1.2 Hz, C-13 H), 5.57 (dtd, J = 15.3, 7.3, 0.7 Hz, C-14
H), 5.63 (dd, J = 16.2, 0.8 Hz, C-17 H), 5.68 (m, 15 C-20 H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, C-18 H); 13C NMR
(CD3CN) δ 23.5 (C-3), 23.8 (C-22), 25.3 (C-6), 28.4 (C-I6-CH3), 28.4 (C-7), 32.1 (C-21), 33.4 (C-23), 34.6 (C-2), 47.0 (C-15), 47.1 (C-10), 52.0 (C-I-OCH3), 54.3 (C-8), 55.4 (C-12), 72.5 (C-ll), 20 73.0 (C-16), 124.7 (C-18), 129.3, 131.5 (C-4,5), 129.9 (C-14), 130.8 (C-20), 134.6 (C-13), 138.3 (C-17), 143.2 (C-19), 174.3 (C-l), 216.3 (C-9).
Anal. (C25H3605) C, H.
25 Rasemaatti B: *H NMR (CDjCN) δ 1.22 (s, 3 H), 1.49 (dddd, 1 H), 1.57 (ddt, 1 H), 1.89, (p, 2 H), 1.99 (dddd, 1 H), 2.06 (dd, 1 H), 2.03-2.14 (m, 2 H), 2.25-2.33 (kompleksinen huippu, 7 H), 2.34-2.41 (kompleksinen 30 huippu, 4 H), 2.57 (ddd, 1 H), 2.67 (s, 1 H), 3.13 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.96 (dddd, 1 H), 5.33 (m, 2 H), 5.42 (ddt, 1 H), 5.59 (dddd, 1 H), 5.64 (dd, 1 H), 5.68 (m, 1 H), 6.41 (d, 1 H); 13C NMR (CDjCN) δ 23.5, 23.8, 25.2, 27.7, 28.4, 35 32.0, 33.4, 34.6, 46.9, 47.1, 52.1, 54.3, 55.3, 72.3, 72.8, 124.6, 129.2, 129.7, 130.9, 131.5, 134.7, 138.4, 143.2, 174.5, 216.7. Anal. (C25H3605 ) C, H.
15 86716
Esimerkki 2
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmiä ja käyttämällä ekvivalenttimääriä 3-metyyli-2-butenoli muunnetaan 3-me-tyyli-2-buteenikarboksialdehydiksi, jonka vuorostaan anne-5 taan reagoida trifenyylifosforanylideeni-2-propaanin kans sa, jolloin saadaan 6-metyyli-hept-3,5-dieeni-2-onia.
Tämän ketonin reaktio propargyylimagnesiumbromidin kanssa antaa 4,8-di-metyyli-4-hydroksi-non-7-eeni-l-yyniä. Tämä alkoholi suojataan trimetyylisilyylikloridilla ja 10 muunnetaan 4,7-dimetyyli-4-trimetyylisiloksynon-8-eeni-l- yynin trans-vinyylitinajohdannaiseksi, joka muunnetaan vastaavaksi prostaglandiiniksi US-patenteissa 4 322 543 ja 4 271 314 kuvatuilla menetelmillä, jolloin saadaan metyy-li-7-[3a-hydroksi-2p-(4-hydroksi-4,8-dimetyyli-l,5,7-15 trans,trans,trans-nonatrienyyli)-5-oksosyklopentaani]-la- hep-4-cis-enoaattia, jonka kaava on:
O
li ( + ) S C0,CH,
20 \ / CH3 CH3 * J
H0' HO H3
Rasemaatit erotetaan kromatografisesti silikagee-25 Iillä käyttäen eluenttina 60 % etyyliasetaatti/heksaani- seosta.
16 8671 6 5 (±) ho p -Γ °*3 ».
HO
10 lH NMR (CDClj) 200 M Hz: S 1.34 (S, C-16 -CHj) 1.78 (S, C-20 -CHj) 1.79 (S, C-20 -CH3) 15 2.74 (dd, J—18 HZ, 8 Hz, 100-H) 2.23 (dd, J=18 Hz, 10 Hz, 10a-H) 4.03 (q, J=8 HZ, C-ll H) 20 3.68 (S, C-l —OCH3) 2.41 (ddd, J=12 Hz, 8 Hz, 8 Hz, C-12 H) 2.01 (dd, J=12 Hz, 6 Hz, C-8 H) 5.41 (dd, J=16 Hz, 8 Hz, C-13 H) : 25 5.73 (dt, J=16 HZ, 7 Hz, C-14 H) 5.63 (d, J=16 HZ, C-17H) 6.44 (dd, J~16 Hz, 11 Hz, C-18 H) 5.81 (d, J-ll HZ, C-19 H) 30 i7 8 6 71 6
O
Ho 'H NMR (CDC10 200 K Hz: 10 3 S 1,34 (S, 016 -CH,) 1.78 (S, 020, 2QdiCH3) 2.73 (dd, J*18 Hz, 7 Hz, 10/5-H) !5 2.22 (dd, J=18 Hz, 10 Hz, 10a-H) 4.04 (q, J=8 Hz, Oli H) 3.68 (S, C-l -OCHj) 2.40 (ddd, J=12 Hz, 8 Hz, 8 Hz, 012 H) 20 2.01 (dd, J-12 HZ, 6 Hz, 08 H) 5.43 (dd, J=15 Hz, 3 Hz, 013 H) 5.69 (dt, J—15 Hz, 7 Hz, 014 H) 25 5·63 (d/ J=15 Hz, 017 H) 6.43 (dd, J-15 Hz, 11 HZ, 018 H) 5.81 (d, J=ll HZ, C-19H) 30
Claims (8)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pros-taglandiinien valmistamiseksi, joiden kaava on 5 o (+) \ ο-r - \_/ _ ?i 2
10 HO OH 4 jossa R on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R3 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; aaltoviiva tarkoittaa R- tai S-konfiguraatiota; ja R2, R3 ja R4 tarkoitta-15 vat vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyli-ryhmää tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä hiiliatomien X ja Y kanssa 4-6 hiiliatomia sisältävän sykloalkenyyliryh-män, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 20 11 0,-^Ν^ΙΟι, (R ) jSi-0 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 25 H ? \ 30 joissa kaavoissa R tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen poistetaan välituotteena muodostuneesta yhdisteestä hydroksiryhmän trialkyylisilyylisuojaryhmät.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka 35 kaava on 19 8 6 716 o I! (±> \ X C02R 5 HO* jossa R on metyyliryhmä ja aaltoviiva tarkoittaa R- tai S-konf iguraatiota.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan raseeminen metyyli -7- [3a-hydroksi-2B- ( ( 4R)-4-hydroksi-4-metyyli-6-(1-syklopentenyyli )-l, 5-trans, trans-heksadienyyli ) -5-oksosyk-lopentaani]-la-hept-4-cis-enoaatti.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan raseeminen me-tyyli-7 - [3a-hydroksi-26- (( 4S ) -4-hydroksi-4-metyyli-6-( 1-syklopentenyyli)-l, 5-trans, trans-heksadienyyli )-5-oksosyk-lopentaani]-la-hept-4-cis-enoaatti.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että Rj on metyyliryhmä, aaltoviiva tarkoittaa R- tai S-konfiguraatiota, R on metyyli ja R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyatomia tai metyyliryhmää.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan raseeminen me- 25 tyyli-7-[3a-hydroksi-26-((4R)-4-hydroksi-4,8-dimetyyli- 1.5.7- trans,trans,trans-nonatrienyyli)-5-oksosyklopen-taani]-la-hept-4-cis-enoaatti.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan raseeminen me- 30 tyyli-7-[3a-hydroksi-26-((4S)-4-hydroksi-4,8-dimetyyli- 1.5.7- trans,trans, trans-nonatrienyyli)-5-oksosyklopen-taani]-la-hept-4-cis-enoaatti.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (+)-metyyli-7- 35 [2ö-[6-(1-syklopenten-l-yyli)-4-hydroksi-4-metyyli-l,5- trans, - trans-heksadienyyli] -3a-hydroksi-5-okso-la-syklo-pentyyli]-4-cis-heptenoaatti. 20 86 71 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/801,370 US4683328A (en) | 1985-11-25 | 1985-11-25 | Tetraenyl prostaglandins |
| US80137085 | 1985-11-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864754A0 FI864754A0 (fi) | 1986-11-21 |
| FI864754A FI864754A (fi) | 1987-05-26 |
| FI86716B true FI86716B (fi) | 1992-06-30 |
| FI86716C FI86716C (fi) | 1992-10-12 |
Family
ID=25180924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864754A FI86716C (fi) | 1985-11-25 | 1986-11-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara prostaglandiner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4683328A (fi) |
| EP (1) | EP0224208B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62129263A (fi) |
| KR (1) | KR900004401B1 (fi) |
| AT (1) | ATE64595T1 (fi) |
| AU (1) | AU595261B2 (fi) |
| CA (1) | CA1261827A (fi) |
| DE (1) | DE3679888D1 (fi) |
| DK (1) | DK161639C (fi) |
| FI (1) | FI86716C (fi) |
| GR (1) | GR862783B (fi) |
| IL (1) | IL80723A0 (fi) |
| NO (1) | NO170328C (fi) |
| NZ (1) | NZ218368A (fi) |
| PH (1) | PH23171A (fi) |
| PT (1) | PT83793B (fi) |
| ZA (1) | ZA868882B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820728A (en) * | 1985-11-25 | 1989-04-11 | G. D. Searle & Co. | Tetraenyl prostaglandins |
| US4863961A (en) * | 1985-11-25 | 1989-09-05 | G. D. Searle & Co. | Tetraenyl prostaglandins |
| US5089524A (en) * | 1990-06-28 | 1992-02-18 | G. D. Searle & Co. | Tetraenyl prostanoic acid derivatives as prodrugs for the treatment of peptic ulcer disease |
| US5153220A (en) * | 1990-06-28 | 1992-10-06 | G. D. Searle & Co. | Tetraenyl prostanoic acid derivatives as prodrugs for the treatment of peptic ulcer disease |
| US5177251A (en) * | 1991-12-24 | 1993-01-05 | G. D. Searle & Co. | Halogenated tetraenyl prostaglandin derivatives |
| EP1005336A4 (en) | 1997-07-09 | 2001-01-17 | Androsolutions Inc | IMPROVED METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING MALE ERECTIONAL DISORDERS |
| US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3965143A (en) * | 1974-03-26 | 1976-06-22 | G. D. Searle & Co. | 16-Oxygenated prostanoic acid derivatives |
| DE3136207C1 (de) * | 1981-09-12 | 1983-01-13 | Wafios Maschinenfabrik Wagner, Ficker & Schmid (GmbH & Co KG), 7410 Reutlingen | Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Rollen aus Drahtgeflecht |
| US4499296A (en) * | 1983-11-14 | 1985-02-12 | G. D. Searle & Co. | Omega cycloalkyl prostaglandins |
| US4536592A (en) * | 1984-02-16 | 1985-08-20 | G. D. Searle & Co. | 2-Substituted prostaglandins |
-
1985
- 1985-11-25 US US06/801,370 patent/US4683328A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-11-21 NZ NZ218368A patent/NZ218368A/xx unknown
- 1986-11-21 DE DE8686116133T patent/DE3679888D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-21 FI FI864754A patent/FI86716C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 EP EP19860116133 patent/EP0224208B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-21 JP JP61278508A patent/JPS62129263A/ja active Granted
- 1986-11-21 GR GR862783A patent/GR862783B/el unknown
- 1986-11-21 CA CA000523567A patent/CA1261827A/en not_active Expired
- 1986-11-21 PT PT83793A patent/PT83793B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 IL IL80723A patent/IL80723A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 AT AT86116133T patent/ATE64595T1/de active
- 1986-11-21 AU AU65566/86A patent/AU595261B2/en not_active Ceased
- 1986-11-21 PH PH34513A patent/PH23171A/en unknown
- 1986-11-24 ZA ZA868882A patent/ZA868882B/xx unknown
- 1986-11-24 DK DK562586A patent/DK161639C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 NO NO864699A patent/NO170328C/no unknown
- 1986-11-24 KR KR1019860009922A patent/KR900004401B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR862783B (en) | 1987-03-19 |
| EP0224208A3 (en) | 1988-01-27 |
| NO170328C (no) | 1992-10-07 |
| NO170328B (no) | 1992-06-29 |
| DE3679888D1 (de) | 1991-07-25 |
| EP0224208A2 (en) | 1987-06-03 |
| CA1261827A (en) | 1989-09-26 |
| DK161639B (da) | 1991-07-29 |
| NO864699D0 (no) | 1986-11-24 |
| AU6556686A (en) | 1987-05-28 |
| JPS62129263A (ja) | 1987-06-11 |
| KR900004401B1 (ko) | 1990-06-25 |
| DK161639C (da) | 1992-01-06 |
| FI86716C (fi) | 1992-10-12 |
| PT83793B (pt) | 1988-08-17 |
| FI864754A0 (fi) | 1986-11-21 |
| PT83793A (en) | 1986-12-01 |
| AU595261B2 (en) | 1990-03-29 |
| FI864754A (fi) | 1987-05-26 |
| JPH0457672B2 (fi) | 1992-09-14 |
| DK562586A (da) | 1987-05-26 |
| ATE64595T1 (de) | 1991-07-15 |
| NZ218368A (en) | 1990-01-29 |
| EP0224208B1 (en) | 1991-06-19 |
| ZA868882B (en) | 1988-01-27 |
| US4683328A (en) | 1987-07-28 |
| DK562586D0 (da) | 1986-11-24 |
| IL80723A0 (en) | 1987-02-27 |
| PH23171A (en) | 1989-05-19 |
| KR870004951A (ko) | 1987-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2513212A1 (de) | 16-oxidierte prostansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung | |
| FI86716B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara prostaglandiner. | |
| EP0142158B1 (en) | Omega-cycloalkyl prostaglandins | |
| FI77645B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
| FI80014C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (4-/(2-hydroxi-cyklohexyl)metyl/fenyl) -alkansyraderivat. | |
| AU593597B2 (en) | Pharmaceutically active hererocyclic compounds | |
| US4820728A (en) | Tetraenyl prostaglandins | |
| FI82040B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara prostacyklinderivat. | |
| US4325967A (en) | Cyclopentane derivatives | |
| US4863961A (en) | Tetraenyl prostaglandins | |
| US4536592A (en) | 2-Substituted prostaglandins | |
| CA1095522A (en) | Prostaglandin analogues and their preparation | |
| US4847293A (en) | Tetraenyl prostaglandins | |
| FI78289B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat. | |
| CA1088933A (en) | 15,16-dihydroxyprostaglandins | |
| EP0061197B1 (en) | Alpha chain dienic prostanoic acid derivatives | |
| US4088695A (en) | Cyclopentanone derivatives | |
| JPS61227544A (ja) | 新規［４．２．０］ビシクロオクタン誘導体 | |
| US4241074A (en) | Prostaglandin analogues | |
| NO763566L (fi) | ||
| JPS6256469A (ja) | 新規プロスタグランジン誘導体 | |
| DE3204443A1 (de) | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0019475A2 (en) | Process for preparing adjacently disubstituted ketones, novel prostaglandins E1 and anti-thrombotic compositions containing them | |
| US3985883A (en) | Pyridine containing phenoxypivalophenone derivatives | |
| IE43849B1 (en) | Prostaglandins and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: G D SEARLE & CO. |