JPS6247869B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は下記式（） ここで、ｆは５〜７の整数であり、R₁₁は炭素
数３〜７のアルキル基である、 で表わされる化合物およびその製造法に関する。 本発明の化合物は、そのラセミ混合物のみなら
ず光学活性体およびその鏡像体を包含する。 本発明の化合物は、種々の目的に対し種々の方
法で、例えば静脈内、筋肉内、皮下、経口、膣
内、直腸内、頬側、舌下、局所に投与されまた持
続作用のため無菌挿入物として投与される。 静脈内注射又は注入には、無菌等張水性懸濁液
が好ましい。皮下又は筋肉内注入には、水性又は
非水性媒質中の化合物の無菌の懸濁液が使用され
る。錠剤、カプセル、並びにシロツプ、エリキシ
ルのような液剤及び単純な溶液が通常の薬用担体
とともに経口又は舌下投与に使用される。直腸又
は膣内投与には、当業者に知られているように製
造された坐薬が使用される。組織挿入には、その
物質を含有又は含浸した無菌の錠剤又はシリコー
ンゴムカプセルあるいは他の物体が使用される。
ある場合には本発明の化合物をα―シクロデキス
トリンのような物質で包接化合物として投与する
のが有利であろう。 プロスタグランジン類は種々の動物組織から得
られた化合物と密接に関連する一連の化合物の一
員であつて、平滑筋を刺激し、動脈血圧を低下
し、遊離脂肪酸のエピネフリン誘導移動に拮抗
し、また哺乳類における他の薬理作用及び自己薬
理作用を有する。Bergstomら、J.Biol.Chem.，
238，3555（1963）及びHorton，Experientia，
21，113（1965）及びそれらの引用文献を参照さ
れたい。所謂天然型プロスタグランジン類のすべ
ては、プロスタン酸、 の誘導体である。Ｃ―８及びＣ―12に結合した水
素原子はトランス配置である。天然型のプロスタ
グランジン類は可能性のある光学異性体の一つを
示すにすぎない。本発明の化合物には可能性のあ
る光学異性体及びラセミ化合物がすべて含まれ
る。 プロスタグランジン分子上の置換基の立体配置
は、それらが上記のように分子の面の下にあると
きにはα―立体配置にあると指定され……結合で
示される。上記のように分子の面の上にある置換
基はβで示され〓結合によつて表わされる。 本発明の化合物は、 下記式（） ここで、Ｒは水酸基又は保護された水酸基であ
り、Ｐは保護された水酸基であり、そしてｆは５
〜７の整数である、 で表わされる化合物を、下記式（）

【式】又は

【式】 ここで、R₂′は

【式】であり、 そしてR₁₁およびＰの定義は上記に同じであ
る、 で表わされるリチオキユプレートと反応させて下
記式（） ここで、Ｒ，Ｐ，R₁₁およびｆの定義は上記に
同じである、 で表わされる光学活性又はラセミ化合物を生成
し、次いで上記化合物（）から保護基を除去し
式（）の化合物を生成することによつて、製造
される。 Ｚが―（CH₂―）_７又は―CH₂CH＝CH―（CH₂）
ｑ（ここでｑ＝２〜４）であり、R₃が水素又は
ヒドロキシ基であるヒドロキシケトン構造を含む
シクロペンテノン（68）の製造は、幾つかの方法
で行なうことができる。その一つは、カルボキシ
ラート官能基を含む相当するシクロペンテノン
（69）をそれぞれのヒドロキシケトン類似体
（68）に転化させることを包含する。 本発明の目的に必要な殆んどのシクロペンテノ
ンカルボン酸（69）は文献に記載されているか又
は既に記載したのと全く類似の手順により製造で
きる。 シクロペンテノンカルボン酸（69）をそれぞれ
のヒドロキシケトン類似体（68）に転化し、これ
らの化合物を共役付加反応のために保護すること
は次にフローシートＪ及びＫに記載される。 Ｚが前記の如くである（79）型のシクロペンテ
ノン類の製造には、カルボン酸（76）を初めにテ
トラヒドロフラン（THF）中で水素化ナトリウ
ムでナトリウム塩を形成させ、次いで生じた懸濁
液を触媒量のジメチルホルムアミド（DMF）の
存在下に塩化オキサリルと反応させることにより
酸クロリド（77）に転化させる。次いで生じた酸
クロリド（77）をエーテル中に溶解し２〜３当量
のジアゾメタンを含有するエーテル溶液に滴加す
るとジアゾケトン（78）が生じる。ジアゾケトン
を硫酸の希水溶液の存在下にエーテル溶液を還流
することにより加水分解してヒドロキシケトン
（79）にすることができる。 別法として酸クロリド（77）を２当量の１，
１，２―トリスートリメチルシリルオキシエチレ
ンとともに90〜100℃で２〜４時間加熱して化合
物（81）を生成させることができる。化合物
（81）をテトラヒドロフラン（THF）中で希塩酸
で処理することにより容易に加水分解し脱炭酸し
てヒドロキシケトン（79）を得ることができる。 共役付加反応に適する（79）のヒドロキシケト
ン官能基の保護は、２方法で行なうことができ
る。（79）をエチレングリコールでケタール化す
ることは、デイーンスタークトラツプ中で（79）
のベンゼン又はトルエン溶液とエチレングリコー
ルとを還流することにより行なわれる。次いで生
じたケタール（82）をジメチルホルムアミド
（DMF）中でトリメチルシリルクロリド
（TMSCl）及びイミダゾールで処理すると共役付
加反応のために適当に保護された（83）が得られ
る。 別法として、（79）をベンゼン中でｐ―トルエ
ンスルホン酸のような酸触媒の存在下に２―メト
キシ―１―プロペン（84）と２，２―ジメトキシ
プロパン（85）との混合物と反応させることによ
つて保護し、共役付加反応のために適当に保護さ
れたケタール（86）を得ることができる。 Ｚが前記の如くである本発明の４―ヒドロキシ
シクロペンテノン（92）の製造は次のフローシー
トＫに示される。ヒドロキシ酸（87）と少くとも
２当量のジメチル―ｔ―ブチルシリルクロリドと
をジメタルホルムアミド中でイミダゾールの存在
下に30〜40℃で反応させるとビス―ジメチル―ｔ
―ブチルシリル化化合物（88）が得られる。カル
ボキシラートジメチル―ｔ―ブチルシリル基を酢
酸、テトラヒドロフラン及び水（４：２：１）で
処理することにより選択的に除去するとカルボン
酸（89）が得られる。酸（89）をまずテトラヒド
ロフラン中で水素化ナトリウムで処理しナトリウ
ム塩を得ることにより酸クロリド（90）が製造さ
れる。生じたナトリウム塩の懸濁液を次いで触媒
量のジメチルホルムアミドの存在下に塩化オキサ
リルで処理する。あるいは酸（89）又はジメチル
―ｔ―ブチルシリルエステル（88）を塩化オキサ
リルとテトラヒドロフラン中で触媒量のジメチル
ホルムアミドの存在下に０℃で反応させることに
より酸クロリド（90）を直接製造できる。酸クロ
リド（90）のエーテル溶液を２〜３当量のジアゾ
メタンのエーテル溶液に徐々に添加するとジアゾ
ケトン（91）が得られ、それを酸加水分解すると
ヒドロキシケトン官能基を含有する４―ヒドロキ
シシクロペンテノン（92）が得られる。 あるいは酸クロリド（90）を少くとも２当量の
１，１，２―トリス―トリメチルシリルオキシエ
チレンとともに溶媒を欠いて90〜120℃に加熱し
て化合物（93）を得ることができ、それは容易に
加水分解し脱炭酸してヒドロキシケトン構造を含
む４―ヒドロキシシクロペンテノン（92）が生ず
る。（92）の保護はｐ―トルエンスルホン酸のよ
うな酸触媒とともにベンゼン中で過剰の２―メト
キシ―１―プロペン（84）と２，２―ジメトキシ
プロパン（85）との混合物で処理し共役付加反応
のために適当に保護されたビスケタール（94）を
得ることによつて完成することができる。 あるいは２つのヒドロキシ成分はクロロ酢酸の
ような触媒の存在下に（92）１当量当り２―メト
キシプロペン２当量を用いて保護し（94A）のよ
うな化合物を得ても良い。その他有用な保護基は
ジヒドロ―2H―ピラン、エチルビニルエーテル
などである。 ２つのヒドロキシル基のための他の酸に鋭敏な
保護基はトリ低級アルキルシリル（シリルクロリ
ドからの）、トリフエニルメタン（トリチルクロ
リド又はブロミドからの）、モノ―ｐ―メトキシ
トリフエニルメタン（モノ―ｐ―メトキシトリフ
エニルメチルクロリド又はブロミドからの）、メ
トキシメチル（クロロメチルメチルエーテルから
の）などである。 フローシートＫ（続き） 潜在α鎖中にシス二重結合を含む４―ヒドロキ
シシクロペンテノン（109）の他の製法は次のフ
ローシートＬ（式中ｇは前記の如くである）に示
される。フローシートＬに示すように重要な中間
体（98）の製造に利用できる３つの方法がある。
ω―ブロモカルボン酸（95）と塩化オキサリルと
をベンゼンのような不活性溶媒中で反応させると
酸クロリド（96）が得られる。エーテル中の酸ク
ロリド（96）をジアゾメタン（２〜３当量）のエ
ーテル溶液に添加するとジアゾケトン（97）が生
じ、それはエーテル及び希硫酸を含有する二相系
中でヒドロキシケトン（98）に加水分解できる。
あるいは酸クロリド（96）を溶媒を欠き触媒量の
塩化第二錫の存在下に過剰の１，１，２―トリス
―トリメチルシリルオキシエチレンで処理し化合
物（99）を得ることができ、それはテトラヒドロ
フラン中で希塩酸を用いて所望のヒドロキシケト
ン（98）に容易に加水分解し脱炭酸することがで
きる。（98）を製造する他の方法にはブロモオレ
フイン（100）と水性ｎ―ブロモスクシンイミド
（NBS）とを触媒量の酢酸の存在下に反応させブ
ロモヒドリン（101及び102）の混合物を得ること
が含まれる。ブロモヒドリンの混合物を塩化メチ
レン中でクロロクロム酸ピリジニウムのような酸
化剤で酸化するとブロモケトン（102a）及びブロ
モアルデヒド（102b）の混合物が得られる。次
いでこの混合物をメタノール中でギ酸ナトリウム
とともに還流すると所望の中間体（98）が得られ
る。（98）のケトン官能基の保護はエチレングリ
コールを用い触媒量のｐ―トルエンスルホン酸を
用いて還流トルエン中で行なわれる。次いでケタ
ール（103）をジメチルホルムアミド中でジメチ
ル―ｔ―ブチルシリルクロリド及びイミダゾール
と反応させると完全に保護された化合物（104）
が生ずる。ホスホニウム塩（105）はアセトニト
リル中の（104）及びトリフエニルホスフインの
溶液を還流することにより得られる。ホスホニウ
ム塩（105）をジメチルスルホキシド中でナトリ
ウムメチルスルフイニルメチドで処理するとホス
ホニウムの生成が生じ、それはアルデヒド
（106）との反応で（107）を生ずる。リン酸塩緩
衝剤（PH５〜６）の存在下に（107）の水・ジオ
キサン溶液を還流するとシクロペンテノン
（108）が生ずる。（108）をエーテル中でクロラー
ルとトリエチルアミンとで処理すると（109）が
生じ、それをテトラヒドロフランと希塩酸との混
合物中で50〜70℃で加水分解すると所望の４―ヒ
ドロキシシクロペンテノン（110）が得られ、そ
れはフローシートＫに示したように保護できる。 （109）をDMF中でトリメチルシリルクロリド
及びイミダゾールで処理するとまた共役付加反応
に対して保護された（111）が生ずる。 フローシートＬ（続き） フローシートＬ（続き） 試薬１，１，２―トリス―トリメチルシリルオ
キシエチレン（80）の製法は、次にフローシート
Ｍに記載される。グリコール酸と１，１，１，
３，３，３―ヘキサメチルジシラザン及びトリメ
チルシリルクロリドとをピリジン中で反応させる
とビス―トリメチルシリル化グリコール酸
（113）が得られる。（113）を１当量のリチウム
１，１，１，３，３，３―ヘキサメチルジシラザ
ンアミドのテトラヒドロフラン溶媒に−78℃で添
加するとリチウムエノラートが生じ、それをトリ
メチルシリルクロリドで捕捉すると所望の試薬
（80）が生じる。 本発明のプロスタグランジン同類体
（Congeners）の製造はフローシートＮに記載さ
れる。なお式中Ｚは前記の如くであり；R₃″は水
素、保護された水酸基例えば１―メトキシ―１―
メチルエトキシ基（―OC（CH₃）₂OCH₃）又はト
リメチルシリルオキシ基であり；R₃は水素又
はヒドロキシ基であり；T′は基

【式】又 は

【式】 ここでＰは１―メトキシ―１―メチルエトキシ
の如き保護基である。 フローシートＮに従つてビニルヨージド
（114）を不活性溶媒、例えばヘキサン、エーテル
又はトルエン中で低温、好ましくは−30〜−70℃
において１当量のｎ―ブチルリチウム又は２当量
のｔ―ブチルリチウムで処理するとトランス―ア
ルケニルリチウム試薬（116）が得られる。 あるいは（115）のようなビニルスタニル誘導
体をエーテル又はTHF中でｎ―ブチルリチウム
で−10〜−78℃において処理することによりビニ
ルリチウム試薬（116）を製造できる。 不整リチオキユプラート（117）などを製造す
るには無水ヘキサメチルホスホラトリアミド好ま
しくは１〜５モル当量の銅（）―アルキン、好
ましくは銅（）―ペンチン１モル当量の溶液及
び無水エーテルを約−78℃に冷却した前記のビニ
ルリチウム溶液１モル当量に加える。この温度で
約１時間後に必要なシクロペンテノン（120）１
モル当量を加える。−78℃〜−20℃で数時間経過
後に反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエ
ンチし、ブロツクされた生成物（121）を常法で
単離する。 ビニルリチウム（116）と銅チエフエンオキシ
ドとから誘導した不整リチオキユプラート
（119）で共役１，４―付加を行なうこともまた可
能である。−78℃におけるエーテル中のビニルリ
チウム（116）の溶液を等モル量の銅（）チエ
フエンオキシドと銅（）ヨージドトリブチルホ
スホニウム錯体とを０〜−78℃の温度でエーテル
中に混合することにより製造した試薬等モル量と
反応させる。この温度で約30分経過した後１―ア
ルキニルリチオキユプラート（117）との共役付
加に記載したようにリチオキユプラート（119）
を必要なシクロペンテノン（120）で処理する。 対称ノチオキユプラート（118）の製造には無
水エーテル中に溶解した銅（）ヨージドトリブ
チルホスフイン錯体１モル当量を約−78℃におい
て、−78℃に冷却したヘキサン中の前記ビニルリ
チウム（116）の溶液２モル当量に加える。この
温度で約１時間後１―アルキニルリチオキユプラ
ート（117）との共役付加に記載したようにリチ
オキユプラート（118）を必要なシクロペンテノ
ン（120）で処理する。 有機銅試薬を含む共役付加の手順は当該技術者
に周囲である。例えばC.J.Sihら、J.A.C.S.、
97、865（1975）参照されたい。 利用できる証拠のすべてがキユプラート法によ
つて導入された−CH＝CH−R₂′官能基が11―オ
キシ官能基に体するトランス位置を占めることを
認めさせる。同様に生成物（121）においてC₈及
びC₁₂に結合する２側鎖が互いにトランスである
との結論が導かれる。しかし、それがキユプラー
ト法から直接得られるので生成物中のこの配置関
係は確かではない。これらの生成物はトランス又
はシス関係で側鎖を有しても良く、あるいはトラ
ンス及びシス異性体の両方を含有する混合物であ
つても良い。これは含まれる化合物の表示におい
て記号Ｓによつて示される。（121）中のトランス
関係を確保するためにこれらの生成物に文献に知
られた条件を行ないシス―８―イソ―PGE₁をト
ランス生成物約90％を含有する混合物に平衡させ
ることができる。これらの条件には水性メタノー
ル中酢酸カリウムで室温において96時間処理する
ことが含まれる。 フローシートＮ（続き） T′が

【式】であるとき、（121）からブロ ツキング基を除き、プロスタグランジン同類体
（122）を得ることは（121）を酢酸、テトラヒド
ロフラン及び水（４：２：１）の混合物で25〜55
℃において行なわれる。 T′が

【式】であるときはテトラヒ ドロフラン中の0.6N塩酸で室温において４〜７
時間処理することにより（121）を部分脱ブロツ
クしてケターメ（123）を得ることができる。 ある場合にはプロスタグランジン同類体
（congener）のカルボン酸官能基を次のフローシ
ートＯ（式中Ｚ、C₁₃―C₁₄R′₂及びR₂は前記の如
くである）に示すように末端ヒドロキシメチルケ
トン官能基に転化させることが可能である。11―
ヒドロキシ基及びβ鎖のヒドロキシ基が酢酸塩の
ような適当な保護基又はジメチル―ｔ―ブチルシ
リル基で保護されているプロスタグランジン同類
体（congener）（124）をベンゼン中塩化オキサ
リルで２〜５時間処理するとR₃″が水素又は保護
された水酸基である酸クロリド（125）が生ず
る。保護された11―ヒドロキシル―酸クロリド化
合物は前記のフローシートＫのように製造しても
良い。 プロスタグランジン同類体（124）は実施例及
びフローシートＮにより本明細書に開示される手
順によりシクロペンテノン（88）のように適当に
保護されたシクロペンテノン（76）又は（87）と
リチオキユプラート（117），（118）又は（119）
との１，４共役付加により製造しても良い。酸ク
ロリド（125）をエーテルに溶解し、少くとも３
当量のジアゾメタンのエーテル溶液に添加すると
ジアゾケトン（126）が得られる。硫酸及びテト
ラヒドロフランを用いて約０〜55℃でジアゾケト
ンを加水分解するとヒドロキシメチルケトン類似
体（127）が生ずる。酢酸保護基は酸性にしたメ
タノールと還流することにより除くことができ
る。ジメチル―ｔ―ブチルシリルエーテル保護基
はテトラヒドロフラン中で25〜60℃で水性塩酸で
処理することにより除くことができる。 本発明の化合物をラセミ出発化合物から製造す
るときは２ラセミ化合物が得られる。適当な場合
には、これらのラセミ化合物を通常のクロマトグ
ラフイー手順を注意深く適用することによつて互
いに分離することができる。より困難な場合には
循環法を含む高圧液体クロマトグラフイーを適用
することが必要であるかもしれないG.Falliek、
American Laboratory、19〜27（1973、８月）並
びにその引用文献参照をされたい。高速液体クロ
マトグラフイー及びその適用に必要な装置に関す
る追加情報はWaters Associate社（米国マサチ
ユセツト州ミルホード市メイプルストリート）か
ら入手できる］。 光学活性の４―ヒドロキシシクロペント―２―
エン―１―オンカルボン酸（128）をフローシー
トＫに示した方法を用い光学活性の保護されたヒ
ドロキシケトン類似体（129）に転化させること
によつて本発明の化合物を光学活性形態で製造す
ることも可能である。 StorkがJ.A.C.S.、97、4745（1975）及びJ.A.
C.S.、97、6260（1975）に記載するように次の反
応図式に従つてプロスタノイドが製造される。上
記文献を参照のために本明細書中に記入する。 保護された４―オキシシクロペンテノン(A)を前
記のように（117），（118）又は（119）のような
キユプラートで処理し、次いでホルムアルデヒド
でクエンチするとヒドロキシメチル類似体(B)が得
られ、それをビリジン中で過剰のメタンスルホニ
ルクロリドのような試薬で脱水し次いで粗メシラ
ートをエーテル中でジイソプロピルエチルアミン
で一夜処理するとR₃″，R₃及びR₂′は前記の如
くであるメチレンシクロペンタノン(C)が生成す
る。メチレンシクロペンタノン(C)をMg（CH₂）
fR₁′（式中ｆは前記の如くであり、R₁′は置換基
のヒドロキシル基が２―メトキシ―プロピル―２
―オキシ基のような適当なブロツキング基により
保護されている基R₁から選ばれる置換基であ
る）の溶液及び触媒量のBu₃P・CuI（Buはtert―
ブチルである）に加え、次いで付加物を穏やかに
加水分解するとプロスタノイド(E)（式中ｆ及び
R₂は前記の如くである）が得られる。 （128）のような光学活性の４―ヒドロキシ―
シクロペント―２―エン―１―オンの製造を次に
記載する。 光学活性中心を有する試薬でケトン官能基を誘
導体化することにより４―ヒドロキシシクロペン
テノンラセミ化合物をその成分の鏡像体（130）
及び（131）に分割しても良い。次いで生じたジ
アステレオマー混合物を分別結晶又はクロマトグ
ラフイーあるいは必要なら循環法を含む高速液体
クロマトグラフイーによつて分離できる。有用な
光学活性ケトの誘導体化試薬にはｌ―α―アミノ
オン―γ―メチルペンタン酸塩酸塩［（132）が生
ずる］、（Ｒ）―２―アミノオキシ―３，３―ジメ
チル酪酸塩酸塩及び４―α―メチルベンジルセミ
カルバジドがある。ジアステレオマー誘導体の分
離後、ケト官能基を復元させると個々の４―ヒド
ロキシシクロペンテノン鏡像体（130）及び
（131）が得られる。（132）のようなオキシムを経
由する４―ヒドロキシシクロペンテノンラセミ化
合物の分割に有用な手順は技術文献に記載されて
いる［R.Pappo、P.CollinsおよびC.Jung等、
Tetrahedron Letters、943（1973）］。

【式】

【式】

【式】 （130）のような４（Ｒ）―ヒドロキシシクロ
ペンテノン鏡像体を製造する他の方には、重要段
階としてトリオン（133）を４（Ｒ）―ヒドロキ
シシクロペンタジオン（134）に選択的な微生物
還元又は化学還元させることが含まれる。多様な
微生物がこの不整還元を遂行することができ、最
も有用なものの一つはジポダスクス・ウニンクレ
アツス（Dipodascus Unincleatus）である。こ
の段階はまた常法において（例えばメタノール中
水素約１気圧下で）トリエチルアミンのような有
機塩基１当量の存在下に（１，５―シクロオクタ
ジエン）―ビス（Ｏ―アニシルシクロヘキシルメ
チルホスフイン）ロジウム（）テトラフルオロ
ボラートのようなキラルホスフイン配位子ととも
に可溶性ロジウム触媒を用いた接触水素化により
化学的に行なうことができる。 エノールエーテル又はエノールエステル
（135、Ｅ＝アルキル基、好ましくはイソプロピル
基；ベンゾイルのようなアロイル基；又は２―メ
シチレンスルホニル基のようなアリールスルホニ
ル基）へのヒドロキシシクロペンタンジオン
（134）の転化は、例えば15〜20時間還流アセトン
中でヨウ化イソプロピルと炭酸カリウムのような
塩基とで、あるいは約−10〜−15℃の温度で非プ
ロトン移動性溶媒中トリエチルアミンのような塩
基と0.95当量の塩化ベンゾイル又は僅かに過剰の
２―メシチレンスルホニルクロリドで処理するこ
とにより達成される。−60〜−78℃のような低温
でテトラヒドロフラン又はトルエンのような溶媒
中過剰の水素化ビス（２―メトキシエトキシ）ア
ルミニウムナトリウムで（135）を還元し、次い
で周囲温度で１〜３時間温和な酸加水分解（代表
的条件、水性希塩酸PH2.5；又は蓚酸、蓚酸ナト
リウム、クロロホルム中）すると４（Ｒ）―ヒド
ロキシシクロペンテノンエステル（136）が得ら
れる。エステル（136）は次いで酸（130）に加水
分解できる。 これらの手順の技術的な記載にはC.J.Sihら、
J.A.C.S.、95、1676（1973）；J.B.Heatherら、
Tetrahedron Letters、2213（1973）；（R.
PappoおよびP.W.Collins等のTetrahedron
Letters、2627（1972）；及びR.Pappo、P.
Collins and C.Jung等Ann.N.Y.Acad.Sci.、
180、64（1971）が参照される。

【式】

【式】

【式】

【式】 必要なシクロペンタトリオン（133）を製造す
る手順は技術的に良く確立されており、一般にエ
ステル（137）を蓚酸メチル又は蓚酸エチルとメ
タノール中のナトリウムメトキシドのような塩基
とで処理し、次いで水性メタノール中で希塩酸で
処理し、中間体（138）の脱アルコキサリル化を
生じさせることが包含される。J.Kutsubeおよび
M.MatsuiのAgr.Biol.Chem.、33、1078
（1969）；P.Collins、C.J.JungおよびR.Pappo等
のIsrael Journal of Chemistry、６、839
（1968）；R.Pappo、P.Collins、およびC.Jungの
Ann.N.Y.Acad.Sci.、180、64（197）；C.J.Sih
ら、J.A.C.S.、95、1676（1973）（引用文献７参
照）；及びJ.B.Heartherら、Tetrahedron
Letters、2313（1973）が適切な背景文献として
参照される。 中間体のケトエステル（137）は技術的に知ら
れた種々の方法によつて製造しても良い。有用な
手順の一つは次に略示され、常法で適当な側鎖の
前駆物質（140、Ｘ＝Cl、Br、Ｉ、好ましくはBr
又はＩ）を用いアセト酢酸のエチルのナトリウム
塩（139）をアルキル化し、次いですべて常法で
脱カルベトキシル化及び再びエステル化すること
が包含される。 側鎖の前駆物質（140）はＺが−（CH₂）ｐ―で
ある場合に商業的に入手でき、またベルギー特許
第786215号明細書（1973年１月15日許可せられそ
して、公開）に記載されるように製造できる。 ４―ヒドロキシシクロペンテノンのラセミ化合
物（146）を微生物的方法により分割することも
また可能である。従つて適当な微生物、好ましく
はサツカロミセス種例えば1375−143、でラセミ
化合物（146）の４―Ｏ―アルカノイル又はアロ
イル誘導体（147、R₁₈＝アリール基又はアルキル
基）（好ましくは４―Ｏ―アセチル及び４―Ｏ―
プロピオニル誘導体）を処理すると４（Ｒ）鏡像
体の優先的脱Ｏ―アシル化が生じて（148）が得
られ、次いでそれをクロマトグラフイー手順によ
り未反応の４（Ｓ）―Ｏ―アシル鏡像体（149）
から分離する。分離後、４（Ｓ）誘導体（149）
に温和な加水分解をすると４（Ｓ）―ヒドロキシ
シクロペンテノン（150）が製造される（N.J.
MarsheckおよびM.Miyano等のBiochimica et
Biphysica Acta、136 363（1973）が類例に参
照される。） また相当する４―未置換シクロペンテノン
（151）の選択的な微生物ヒドロキシル化により
個々の４―ヒドロキシシクロペンテノン（148）
及び（150）を直接製造することも可能である。
例えばアスペルギルス．ニガーATCC9142による
［（151）、Ｚ＝（CH₂）₆］の選択的４（Ｒ）―ヒド
ロキシル化が報告されている。S.Kurozumi、T.
ToraおよびS.IshimotoのTetrahedron Letters、
4959（1973）を参照され度い。他の有機物もまた
このヒドロキシル化を行なうことができる。 本発明の新規な化合物は降圧剤、抗腫瘍剤、胃
液分泌過多及び胃ただれを治療する薬剤、種々の
非ステロイド抗炎症剤（例えばインドメタシン、
アスピリン及びフエニルブタゾン）の使用に関連
する潰瘍誘発及び他の胃困難に対する保護を与え
る薬剤、気管支抗張剤、抗炎症剤、堕胎剤、分娩
誘導用薬剤、月経誘導用薬剤、受精制御剤、畜牛
や飼育動物の畜産において使用する発情調制剤及
び中枢神経系調節剤として潜在的有用性を有す
る。本発明の新規な化合物のあるものは本発明の
他の新規な化合物を製造する中間体として有用で
ある。 本発明の新規な化合物は適当な前記のプロスタ
グランジンの型に関連して次に記載する薬理活性
を有する。 既知のPGE、PGFα、PGFβ及びPGA化合物
はすべて低用量でも多くの生物反応を起す効力を
有する。例えばPGE₁，PGE₂，PGA₁及びPGA₂は
血管運動神経抑制作用及び平滑筋刺激を起すのに
非常に効力があり、また抗脂肪分解剤として効力
がある。その上多くの施用に対してはこれらの公
知のプロスタグランジンは生物活性の持続性の短
かいことが不便である。著しく対照的に本発明の
好ましいプロスタグランジン類似体はプロスタグ
ランジン様の生物反応を起すこと及び／又は実質
上より長い持続性の生物活性を有する能力に関し
て実質上より特異である。例えば本発明のデオキ
シPGE化合物は相対的に非常に弱い平滑筋刺激
剤であることで選択的である。さらにこれらの新
規な化合物の利点はその高い安定性とより長い貯
蔵寿命にある。 公知のプロスタグランジンに比較した本発明の
新規な化合物の他の利点はこれらの新規な化合物
が公知のプロスタグランジンの使用に示した通常
の静脈内、筋肉内あるいは皮下に注射又は注入す
る方法に加えて経口、舌下、膣内、頬側又は直腸
内に効果的に投与されることである。これらの品
質は優れていて、それはそれらが一層数少く、一
層短時間に又は一層少用量で体内にそれらの化合
物の一定水準を維持することを可能にし、また患
者による自己投与を可能にするからである。 PGE₁，PGE₂，PGE₃及びジヒドロ―PGE₁，
PGFα，PGFβ及びPGA化合物、並びにそれら
のエステル及び薬理上許容できる塩は非常に種々
の生物応答を起すのに有効である。そのためこれ
らの化合物は薬理上の目的に有用である。例えば
BergstromらのPharmacol.Rev、20、１（1968）
及びその引用文献を参照されたい。それらの生物
応答の若干は例えば麻酔（フエノバルビタールナ
トリウム）しペントリニウム処理した大動脈及び
右心カニユーレを留置したラツトにおいて測定し
たPGA及びPGE化合物の場合における系統的動
脈血圧低下；同様に測定したPGF化合物の血圧
上昇活性；例えばモルモツト回腸、うさぎの十二
指腸、又はジエービル（gerbil）結腸の各細片を
試験することによつて示される平滑筋の刺激；他
の平滑筋刺激剤の協力作用、エピネフリンが誘導
した遊離脂肪酸動員の拮抗作用又は遊離したラツ
ト脂肪組織塊からのグリセリンの自然遊離の抑制
により示される抗脂肪分解活性；食物又はヒスタ
ミン注入により分泌を刺激された犬に示される
PGE化合物の場合における胃液分泌の抑制、中
枢神経系に対する活性、血小板のガラスに対する
付着性により示されるPGEの場合における血小
板粘着性の減少並びに種々の物理的刺激、例えば
動脈障害及び種々の生化学的刺激、例えば
ADP，ATP、セロトニン、トロンビン及びコラ
ーゲンにより誘導された血小板凝集及び血栓形成
の抑制、並びにPGE及びPGA化合物の場合にお
ける培養において胎児状にわとり及びラツトの皮
膚切片に適用したときに示されるような表皮の増
殖及び角質化の刺激である。 これらの生物応答のために、こられの公知プロ
スタグランジン類は鳥及び、ヒト、有用家畜、ペ
ツトを含む哺乳動物並びに動物標本
（speciments）における並びに研究室動物用例え
ばマウス、ラツト、うさぎ及びさるにおける多様
な疾病及び好ましくない生理状態の研究、予防、
制御又は軽減に有用である。 例えば、これらの化合物は鼻性充血排除剤とし
て人を含む哺乳動物に有用である。この目的に
は、それらの化合物は薬理上適する液体賦形薬１
ml当り約10μｇ〜約10mgの用量範囲で、あるいは
エーロゾルスプレーとして、どちらも局所施用に
使用される。 PGA，PGFβ及びPGE化合物は人を含む哺乳
動物における血圧の降下に降圧剤として有用であ
る。この目的にはPGFβ化合物は毎分体重Kg当
り約0.01〜約40mgの割合で、あるいは１日当り合
計、体重Kg当り約25〜2500mgの一回又は多数回投
与で静脈内注入により投与される。PGE及び
PGA化合物は毎分体重Kg当り約0.01〜約50mgの割
合で、あるいは１日当り体重Kg当り約25〜2500mg
の一回又は多数回投与で静脈内注入により投与さ
れる。 PGE，PGFα及びPGFβ化合物は人、牛、
羊、豚を含め妊振雌動物に予定日に、又はその付
近で、あるいは約20週間前から予定日までの間に
胎児が子宮内死亡した妊振動物に分娩を誘導させ
るためにオキシトシンの代りに用いられる。この
目的にはPGF化合物は分娩の第２段階、すなわ
ち胎児の娩出の終るまで又はその付近で毎分体重
Kg当り0.01〜50mgの用量で静脈内に注入される。
同様にPGE化合物は胎児の娩出の終るまで又は
その付近で毎分体重Kg当り0.01〜50mgの用量で静
脈内に注入される。これらの化合物は雌が１週又
はより多くの週の発育過度であり自然分娩が始ま
つていないとき、あるいは膜が破れた12〜60時間
後まだ自然分娩が始まらないときに特に有用であ
る。 PGE，PGFα及びPGFβ化合物は人及び他の
動物を含めて雌の哺乳動物の排卵における生殖サ
イクルの制御に有用である。この目的には、例え
ばPGF₂αが体重Kg当り約0.01〜約20mgの範囲の
用量水準で、有利には凡そ排卵の始まる時と凡そ
月経の終る時の時間の間又は月経の直前に系統的
に投与される。同様にPGE化合物は体重Kg当り
0.01〜約50mgの用量水準で同様に投与される。さ
らにエンブリオ又は胎児の娩出が正常哺乳動物の
妊振期の第1/3又は第2/3期の間、その化合物を同
様に投与することにより達成される。従つてそれ
らの化合物は堕胎剤として有用である。それらは
また停止月経期の初めの凡そ２週の間の月経の誘
発に有用であり、従つて避妊のための受精阻止剤
として有用である。 PGE化合物は平滑筋の刺激を起す著しい効力
があり、分娩促進剤例えばオキシトシンを例示す
ることの出来る他の公知平滑筋刺激剤並びに、誘
導体及び類似体を含む種々の麦角アルカロイドに
対する協力作用が非常に活性である。従つて
PGE₂は、例えばこれらの公知平滑筋刺激剤の代
りに又はそれらの常量未満と組合せて、例えば麻
痺性イレウス症状の脱却に、あるいは流産又は分
娩後の子宮出血の制御又は予防に、胎盤娩出の促
進並びに産褥期間に有用である。後者の目的には
PGE化合物は所望の効果が得られるまで毎分体
重Kg当り約0.01〜約50mgの範囲の用量で流産又は
分娩後直ちに静脈内注入により投与される。その
後の投与は１日当り体重Kg当り0.01〜２mgの範囲
で産褥期間中静脈内、皮下、又は筋肉内の注射又
は注入により与えられ、その正確は用量は患者又
は動物の年令、体重及び状態に左右される。 本発明の新規なPGA，PGE及びPGFβはまた
喘息及び慢性気管支炎の治療に気管支拡張剤とし
て有用である。それ故それらは薬理上適する液体
賦形薬１ml当り約10μｇ〜約10mgの用量範囲で調
製されたエーロゾルスプレーの吸入によつて投与
するのが便利であろう。天然型プロスタグランジ
ンに比較して、PGA及びPGE化合物は特に長期
に亘る効果を生ずる重要な利点を有する。 PGE及びPGA化合物はまた過度の胃液分泌を
減少及び制御しそれにより胃ただれ又は胃腸の潰
瘍形成を減少又は回避し、並びに胃腸器官内に既
に存在するそのような潰瘍の治療を促進するため
に人及びある有用動物、例えば犬や豚を含む哺乳
動物に有用である。この目的にはそれらの化合物
は毎分体重Kg当り約0.1mg〜約500mgの注入量範囲
において、あるいは体重Kg当り１日約0.1〜約20
mgの範囲の注射又は注入による総１日用量におい
て静脈内、皮下又は筋肉内に注入又は注射され、
その正確な用量は患者又は動物の年令、体重及び
状態、並びに投与の頻度及び経路に左右される。
これらの化合物はまたアスピリン、フエニルブタ
ゾン、インドメタシンなどのような種々の非ステ
ロイド系抗炎症剤と併用して後者の良く知られた
潰瘍誘発作用を最少にするために用いても良い。 PGE及びPGA化合物はまた表皮増殖及び角質
化を促進し、そのような能力において例えば熱
傷、外傷、表面離脱又は外科手術によつて損なわ
れた皮膚の治療を促進するのに有用である。
PGA化合物の血管収縮によつて血圧を高める作
用は皮膚の自家移植、殊に初めよりもむしろその
後外方への生長によつて皮膚のない面の被覆を図
る小さい深い（デビス）、移植の付着及び生長の
促進及び同種動物間移植片の拒絶の阻止に有用で
ある。 これらの目的にはこれらの化合物は好ましくは
細胞生育及び角質形成が望まれる位置又はその付
近の局所に、有利にはエーロゾル液又は微粉化粉
末スプレーとして、湿潤包帯の場合に等張水溶液
として、あるいはローシヨンクリーム又は軟膏と
して通常の薬理上許容される希釈剤とともに適用
される。ある場合には、広い熱傷あるいは他の原
因による皮膚喪失の場合のように実質的に体液を
喪失したときに、別個にあるいは血液、血漿又は
それらの置換物の普通の注入に組合せて、例えば
静脈内注射又は注入によりPGEを系統的に投与
するのが有利である。他の投与経路はその位置付
近の皮下又は筋肉内、経口、舌片、頬側、直腸又
は膣である。その正確な用量は投与の経路並びに
患者の年令、体重及び状態のような因子に左右さ
れる。皮膚面積５〜25平方センチの２度及び（又
は）３度の熱傷に局所施用する湿潤包帯を例示す
ると、PGA化合物１〜500mg／ml又はその数倍の
濃度のPGE化合物を含有する等張水溶液の使用
である。特に局所施用には、これらのプロスタグ
ランジンは抗生物質、例えばゲンタマイシン、ネ
オマイシン、ポリキサシンＢ、バシトラシン、ス
ペクチノマイシン及びオキシテトラサイクリンと
組み合せて、他の抗菌剤例えばマフエニド塩酸
塩、スルフアダイアジン、塩化フラゾリウム及び
ニトロフランと組み合せて；並びにコルチコイド
ステロイド例えばヒドロコルチソン、プレドニソ
ロン、メチルプレドニソロン及びフルオロプレド
ニソロンとの組合せで使うのが有用であり、それ
らはそれぞれその単独使用に適する通常の濃度で
組合せて使用される。 PGA化合物並びにそれらの誘導体及び塩は哺
乳動物の腎臓中の血液流を増加し、それにより尿
の量及び電解質含量を増加する。そのため、
PGA化合物は腎臓機能障害の場合、殊に若干の
障害腎臓血液流、例えば肝臓症候群及び早期腎臓
移植拒絶の場合の管理に有用である。過剰又は不
適当なADH抗利尿ホルモンバソプレツジン分泌
の場合にこれらの化合物の利尿効果はなお一層大
きい。麻酔状態においてこれらの化合物のバソプ
レツシン作用は特に有用である。 本発明のPGE化合物はまた局所血管拡張剤と
して有用である。 本発明のPGE₁化合物は人、うさぎ及びラツト
を含む哺乳動物における血小板凝集の抑制、血小
板の付着特性の減少、及び血栓形成の除去又は予
防が望まれるときに有用である。例えばこれらの
化合物は心筋硬塞及び手術後の血栓症を治療及び
予防するのに有用である。これらの目的には、こ
れらの化合物は系統的に、例えば静脈内、皮下、
筋肉内に、また長期作用のために無菌挿入物とし
て投与される。急速反応には、特に救急事態にお
いて静脈内経路の投与が好ましい。１日当り体重
Kg当り約0.005〜約20mgの範囲の用量が用いら
れ、その正確な用量は患者又は動物の年令、体重
及び状態に、並びに投与の頻度及び経路に左右さ
れる。 血小板凝集抑制剤は抗血栓症薬剤として使用で
きることが周知である。血小板凝集の抑制はガラ
ス管中でアデノシンニリン酸塩、エピネフリン、
トロンビン又はコラーゲンのような適当な凝集剤
を添加して血小板に富む血漿中の光学密度及び
（又は）光透過の変化を監視することにより便宜
に測定できる。あるいは血小板凝集は試験管内で
経口又は非経口経路で抑制剤を与えた動物から
種々の時間間隔で得た血小板に富む血漿を用いて
測定することができる。 本発明のPGE化合物は次の手順により試験し
たときに試験管内で血小板凝集を抑制する能力を
示す。 ヒトのタンパクに富む血漿を40〜50％のヒトタ
ンパクに富む血漿の割合で変性タイロード溶液で
培養する。試験化合物を種々の濃度で加え、５分
間培養後、アデノシンニリン酸塩又はコラーゲン
のような凝集剤を加える。光学密度（光の透過）
の変化を肉眼により監視し、抑制を（−）として
記録し、抑制不足を（＋）として記録する。試験
化合物がアデノシンニリン酸塩又はコラーゲンで
誘導された凝集を５〜10分内に0.025mg／ml又は
それ未満の濃度で抑制すれば活性であると考えら
れる。例えば本発明の化合物の１，９―ジオキソ
―15―ヒドロキシ―１―ヒドロキシメチル―13―
トランス―プロステンは0.025mg／mlの濃度でア
デノシンニリン酸塩及びコラーゲンのいずれによ
つて誘導される血小板凝集の抑制も示す。 本発明のPGE化合物はまた麻酔され人工換気
しピロカルピンにより誘発した連続呼吸痙攣を行
なつた犬を用いた試験で測定されるように気管支
拡張活性を有する。 ５〜10Kgのいずれか一方の性のモングレル犬を
用いる。それらに塩酸モルヒネ1.5mg／Kg皮下注
射することにより投薬する。クロラロース５％
（Ｗ／Ｖ）の静脈潅注をモルヒネ注射の1/2時間後
に60mg／Kgが15分内に投与されるように開始す
る。終つた後10mg／Kg／hrの連続潅注を試験の間
維持する。犬をスターリングポンプにより20呼
吸／分の速さで人工換気する。量は動物体重によ
り調整する［KleinmanおよびRadford，J.Appl.
Physicol，19，360（1964））］。測定はすべて加熱
したＶ形テーブルに仰臥に配置した犬で行なう。
クラーレ麻酔はスクシニルコリン塩酸塩を初め３
分間続けた３mg／Kgの注入、次いで0.1mg／Kg／
minの連続潅注に用いることにより得られる。 呼吸痙攣はピロカルピンHClを初め５分間続け
た400mcg／Kg注射により誘発する。ピロカルピ
ンHClの用量の増加又は減少は気道抵抗に観察さ
れる影響の関数として生ずるかもしれない。 試験中連続痙攣を保つためピロカルピンHClを
4mcg／Kg／minの用量で連続潅注を始める前に
15分の遅延が観測される。 気管切開後金属カニユーレを気管の上部に挿入
し固定する。種々の薬剤注入のために橈側皮静脈
２つと大腿静脈２つにカテーテルを挿入する。全
身血圧を測定するため大腿静脈にカテーテルを挿
入する。胸部内圧力を測定するため食道バルーン
（11cm×25cm）を食道の下方1/3に挿入する。空気
流の測定は気管に連結したフライシユ呼吸気量計
で行なう。 経肺圧力は次のように測定する： 気管カニユーレにステンレス鋼の軸管（1.5
mm）を取付け、それを遠端で閉じ、カニユーレの
端より2.5cm突出させる。後者の部分上に１mmの
直径の穴３個をあける。気管の圧力の測定に用い
るこの管をサンボーン（Sanborn）267B／Ｃ差動
変換器の２室の一つに連結する。他の室はバルー
ンと同じ長さ及び特性のポリエチレンカテーテル
により食道バルーンに連結される。 空気流はサンボーン270差動変換器によりフラ
イシユ呼吸気量計から測定される。 １回呼吸量（tidal volume）はR.C.インテグレ
ーターを用いて流量信号の電子的インテグレーシ
ヨンにより得られる。 全身及び肺の血圧はサンボーン267B／Ｃ又は
1280B圧力変換器により評価される。 心電図をリード２にとる。その使用は心拍数計
を監視するためである。 これらのすべてのパラメーターはサンボーンポ
リグラフに記録される。経肺圧力及び呼吸量はま
たオツシロスコープ上に直角座標として示され
る。 水／／secをcmで示した気道の抵抗は経肺圧
の電気的当量からオツシロスコープ上の圧力及び
量信号を同調させるように流量に比例する電圧を
差引くことにより測定される［Meadおよび
Whittenberger等J.Appl.Physiol.，５，779
（1953）］。 水／をcmで示した肺エラスタンスの値は同じ
原理、すなわちオツシロスコープ上の圧力／流量
ループを最適化するため経肺圧力信号から量に比
例する電気信号を差引くことにより得られる。 この方法の詳細はLullingらにより記載されて
いる［Med.Pharmacol.Exp.，16，481
（1967）］。 計算操作は抵抗とエラスタンスとの値をサイク
ルからサイクルまで直接読取れるアナログ型計算
機で行なわれる。 試験化合物はエーロゾル経路により投与され
る。バードマーク７レスピレーターのミクロ噴霧
器を呼吸気量計の直後に金属カニユーレに取付け
る。エーロゾル中の試験化合物の「吹かし」が
２Kg／cm²の圧力により丁度１吸入サイクルの間に
ミクロ噴霧器に送られる。ミクロ噴霧器は「吹か
し」の間だけレスピレーターの管上に取付けられ
る。それを投与の直前と直後とに秤量し投与した
試験化合物の量が決定される。 ピロカルピンにより誘発された痙攣の本発明の
化合物の抑制率が表Ａに示される。溶液約50mgが
名犬に投与される。

【表】 ス〓プロステン
本発明のPGE化合物の気管支拡張活性がモル
モツトでコンツエツト法により５―ヒドロキシト
リプタミンヒスタミンｂ又はアセチルコリンの静
脈注射により誘発された気管支痙攣に対して測定
される［J.Lulling，P.Lievens，F.El Sayedおよ
びJ.Prignot等のArzneimittel Forschung，18，
995（1968）参照］。 次表Ｂに３痙攣誘発剤の１種又はより多くに対
する本発明の代表的化合物の気管支拡張活性が３
対数累積静脈内用量で得られた結果から決定した
ED₅₀として示される。

【表】 ランス〓プロス
テン
胃液分泌制御剤の評価記録 Ａ モデル 体重10〜15Kgの麻酔しないモングレル犬を用い
る。その動物は外科的に神経切除した（ハイデン
ハイン）瘻管を有しチタンカニユーレを通して重
力により排液する。この動物はパブロフ支持体に
おいて静かに動かぬように訓練される。胃液分泌
はヒスタミン酸リン酸塩30〜50μｇ／Kg／hrで安
定分泌（最大値の25〜40％）を与える最低割合で
刺激される。そのような刺激の下で安定な胃液分
泌量が一般に少くとも３時間の間維持できる。 分泌試験の間胃液を連続的に15分間捕集して貯
える。捕集量、PH及び滴定できる酸度の測定を行
なう。酸は胃液試料の一部を自動滴定器を用いて
0.1N NaOHでPH7.0に滴定することにより測定さ
れる。 薬品は最大下の胃液分泌刺激のバツクグランド
に投与され、結果を薬品を用いない対照分泌試験
と比較する。個々の薬品の作用の持続如何により
一薬品・分泌試験に対してそれ自身の対照として
役立てることができる。薬品投与の経路は胃の主
部中への経口的投与である。この経路は行なうの
が容易であり、ポーチ胃液の円滑な捕集を妨げな
い。 例えば本発明のPGE化合物の一つの１，９―
ジオキソ―11α，16―ジヒドロキシ―16―メチル
―１―ヒドロキシメチル―５―シス―13―トラン
スプロスタジエンをこれらの犬１匹の胃に100
mg／Kgの用量で投与すると表Ｄに示す結果が得ら
れる。表Ｄ中のデータは１匹の犬の４試験の平均
である。

【表】 犬の瘻管における胃酸分泌 ３匹のモングレル犬（20〜32Kg）に外科的にス
テンレス鋼カニユーレを準備した。それらを腹側
の胃の最も垂下した位置に挿入し、胃液分泌の収
集のために腹部を通して外置した。犬はパブロフ
支持体中に静かに立つように訓練し後の分泌試験
の間意識があつた。

【表】 Ａ 潰瘍の誘発 体重150〜200ｇの雄「スプラグードーレイ系
（Spragua−Dawleg Derived）ラツト（ロツク―
エリクソン・ラボラトリース，米国イリノイ州メ
イウツド）を断食し、試験開始前16〜19時間飲料
水を与える。０時間にラツトに化合物又は賦形薬
（約0.5ml）を経口投与し、次いでボルマン型抑制
ケージに入れる。投与５分後、動物を22℃の水浴
に100分間「肩水準」に浸漬（尾は下方へ）す
る。この時間が終ると動物を断頭し速やかにその
胃を食道及び十二指腸各約５cmとともに切除す
る。 鋭利でない先端をつけた鋏で胃を大彎曲に沿い
前胃の先端から粘液腺を通つて幽門中へ開き最下
縁沿いに十二指腸片を開く。破片は室温の塩水中
で濯いで胃から除き、ガーゼ又は紙で静かに吸
取る。次いで３×５フアイルカード又は同様の物
質上に粘膜表面を上にして胃を開く。 Ｂ 傷害の評価 G.Osterlohら、Arzneimittel−Forschung，16
（8a）：901910（1966，８月）記載の方法により
照明付拡大鏡で傷害を数え（全傷害数のため）ま
た評点（重み付評点のため）する。前記論文を変
形した各傷害に対する評点は次表に示される。 障害種類 評点 障害なし ０ 紅斑 １ 点状出血 ２ ただれ ３ ピンポイント潰瘍 ４ 小潰瘍（0.5〜１mm） ５ 中試瘍（１〜３mm） ６ 大潰瘍（３mm） ７ 穿孔 ８ 非常に大きな（面積）孔のあいていない障害が
しばしばみられる。これは３mm直径の潰瘍が多数
あるとして数え＃７の倍数として評点する。例え
ば３mm直径潰瘍は7.1mm²の面積を有すると解し、
９×４mmの障害は36mm²の面積を有するので評点７
の障害５個に等しい。

【表】 ラツトは化合物又は賦形薬を胃管により投与
し、22℃の水浴に100分間浸した。この時間が終
ると動物を犠性にし、その胃を取りだし潰瘍を評
点した。 ラツトにおけるインドメタシン誘発潰瘍 体重190〜210ｇの雄ウイスター（Wister）ラ
ツト（ローヤル・ハート，米国ニユーヨーク州ニ
ユーハンプトン）を対照と処置との群（５ラツ
ト／群）に分けケージ毎に１ラツトを収容する。
52時間の試験期間の間、ラツトに始め33時間を自
由に食物及び飲料水に近ずくことを許すが、しか
し犠牲にする前１夜断食させる。インドメタシン
は1.5％デンプン―リン酸塩緩衝溶液（SPBS）に
懸濁（４mg／ml）させる。１，９―ジオキソ―11
α，16―ジヒドロキシ―16―メチル―１―ヒドロ
キシメチル―13―トランス―プロステンをエタノ
ールに10mg／mlで溶解し、次いでSPBS中に0.1
mg／ml又は必要に応じより低濃度に希釈する。イ
ンドメタシン懸濁液を皮下に注射し（10mg／
Kg）、プロスタグランジン懸濁液を０日及び１日
に胃管（0.5mg／Kg又はそれ以下）b.i・d.により
与える。プロスタグランジンとインドメタシンと
を２日にただ１用量与え６時間後にラツトをクロ
ロホルムで殺す。胃を分離し、大彎曲沿いに開き
水道水で簡単に濯ぐ。次いでそれを開き粘膜面を
上に向け、背面に個々に番号をつけた均一大きさ
のコルク（直径2.5インチ）上に留める。各胃の
識別番号は調査員には知らされず、胃は次の表(10)
に従いランダムに類別される。 ０―正常 １―点状皮下出血又はピンポイントの潰瘍 ２―１〜２個の小潰瘍又は出血ただれ ３―多くの面の出血ただれ又は潰瘍、少し大き
い ４―より大きい面積の出血ただれ又は多くの潰
瘍、主に大きい また腸管を外し、潰瘍の存在を調べ次表に従い
類別する。 ０―正常 １―粘膜薄く点状皮下出血 ２―腸管を空気で膨満させたときに「膨れ
る」。 ３―若干の潰瘍。腸は正常より脆弱、外したと
きに腸間隔付着の線沿いに裂ける。 ４―多くの大きな穿孔障害。付着。腸出血で非常
に脆弱。引裂容易で損傷なく外れない。 正常の位置で類別した。

【表】 参考例 １ ４―メチル―４―ヒドロキシ―１―オクチンの
製造 エーテル60ml中の6.2ｇのマグネシウムと50mg
の塩化第二水銀から調製したアマルガムの撹拌下
の還流懸濁液に、エーテル65mlに溶かした26.0ｇ
の２―ヘキサノンと29.8ｇの臭化プロパギルの混
合液を60分間かけて加える。 更に30分間還流温度で反応させた後反応液を０
℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液35ml
で処理する。混合液をエーテルで希釈し、セライ
トを通して過する。液を食塩水で洗い、炭酸
カリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を蒸留し、
上記生成物を得る。 参考例 ２ ４―メチル―４―トリメチルシロキシ―１―オ
クチンの製造 ４―メチル―４―ヒドロキシ―１―オクチン
24.0ｇとイミダゾール33.3ｇを130mlのジメチル
ホルムアミドに溶かした５℃の溶液に撹拌下、24
mlのクロロトリメチルシランを５分間に加える。 反応液を17時間、室温で撹拌した後、600mlの
ヘキサンと250mlの氷水で分配する。分離したヘ
キサン相を水、次いで食塩水で洗い、ヘキサン相
を分離し硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する
と液状物が得られる。この液状物の沸点は30℃／
0.2mmHgであつた。 参考例 ３ ４―メチル―４―トリメチルシロキシ―１―
（トリ―ｎ―ブチルスタニル）―トランス―１
―オクテンの製造 ４―メチル―４―トリメチルシロキシ―１―オ
クチン20.0ｇ、トリ―ｎ―ブチル錫水素化物28ml
およびアゾビスイソブチロニトリル50mgの混合液
を窒素雰囲気下撹拌しつつ加熱して85℃とする。
発熱反応が停止した後、反応混合物を130℃に１
時間加熱し、かくして生成した生成物を反応混合
物から単離した。 参考例 ４ １―（１―メトキシ―１―メチルエトキシ）―
８―［３―（１―メトキシ―１―メチルエトキ
シ）―５―オキソ―１―シクロペンテン―１―
イル］―２―オクタノンの製造 31.2ｇ（130ミリモル）の１―ヒドロキシ―８
―（３―ヒドロキシ―５―オキソ―１―シクロペ
ンテン―１―イル）―２―オクタノンをシーブで
乾燥した塩化メチレン190mlに溶かし、撹拌下、
47mlの２―メトキシプロパン（イーストマン社
製）次いで0.1mlのジクロロ酢酸を加える。 緩和な発熱が25℃で保持されるように、水溶で
冷却する。30分後、TLC（酢酸エチル、２，４
―DNP）で出発物質は認められず、マイナース
ポツト（Rf＝0.5および0.6）とメジヤースポツト
（Rf＝0.78）が認められる。 合計１時間後、更に0.1mlのジクロロ酢酸を加
え、全反応時間、２時間後、反応液を650mlのヘ
キサンで希釈し、その溶液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液50mlと食塩水で洗い、乾燥し
（K₂CO₃、MgSO₄）、0.05mlのピリジンを加える。
溶媒を留去し、48.4ｇ（97％）の生成物を得る。
分析、C₂₁H₃₆O₆としての計算値：Ｃ、65.60：
Ｈ，9.44、測定値：C65.35：Ｈ，9.45 PMR：δ（CDCl₃）、7.06（ｍ、1H、エノ
ン）、4.92（ｍ、1H、ＣＨＯ）、4.00（Ｓ，2H，
CH₂O）、3.22（Ｓ，3H、OCH₃）、3.18（Ｓ，
3H，OCH₃）、2.62，2.40，2.16（m′s，6H，
CH₂′s）、1.36（ｍ、20H，CH₂′s、CH₃′s）、 IR：（neat）5830nm、 参考例 ５ トリメチルシリル―２―トリメチルシリルオキ
シアセテートの製造 15ｇ（0.197モル）のグリコール酸を乾燥ピリ
ジン50mlに溶かした溶液に、32.3ｇ（0.2モル）
の１，１，１，３，３，３―ヘキサメチルジシラ
ジンを注ぐ。15分間撹拌の後、この混合液に
10.86ｇ（0.1モル）のトリメチルシリルクロライ
ドを滴下する。反応液を１時間、撹拌した後白色
固体を過し、それを石油エーテルで洗う。液
と洗つた石油エーテル溶液を減圧下、30℃で濃縮
し、残渣を蒸留し（85゜〜86℃，15分）、38ｇの
標題化合物を得る。 参考例 ６ トリス―トリメチルシリルオキシエチレンの製
造 50.98ｇ（0.316モル）の１，１，１，３，３，
３―ヘキサメチルジシラジンを250mlのテトラヒ
ドロフランに溶かし、アルゴン気流中、０℃で撹
拌下2.4Mn―ブチルリチウムのヘキサン溶液
133.3ml（0.32モル）を滴下する。 滴下後、反応液を30分間、45℃に保ち、次い
で、−78℃に冷却して、58.7ｇのトリメチルシリ
ル―２―トリメチルシリルオキシアセテート（実
施例５）を滴下する。30分間、撹拌後、43.2ｇ
（0.4モル）のトリメチルシリルクロライドを10分
間で加える。この反応液を30分間、室温まで暖め
る。溶媒を減圧で留去し、残渣を同量の石油エー
テルと混合し、懸濁した塩化リチウムを過し、
液の溶媒を留去する。残渣を蒸留し（70゜−75
℃，1.4分）、64.65ｇの標題化合物を得る。 参考例 ７ ２―［６―（クロロホルミル）ヘキシル］シク
ロペント―２―エン―１―オンの製造 1.94ｇ（0.08モル）の水素化ナトリウムを100
mlのテトラヒドロフラン中に懸濁させた懸濁液
に、17ｇ（0.08モル）の２―（６―カルボキシヘ
キシヘキシル）―シクロペント―２―エン―１―
オンを160mlのテトラヒドロフランに溶かした溶
液を撹拌下にそしてアルゴン雰囲気に滴下する。
滴下終了後混合液を１時間15分に亘つて撹拌し、
０℃に冷却して13mlのオキザリルクロライドを加
える。反応液を０℃で30分間、室温で30分間、撹
拌した後、500mlのエーテルで希釈し、セライト
を通して過する。液から溶媒を留去し、残渣
を熱ヘキサンで２回抽出する。ヘキサンを留去す
ると16.0ｇの標題化合物が得られる。 参考例 ８ ２―（８―ヒドロキシ―７―オキソ―オクチ
ル）シクロペント―２―エン―１―オンの製造 6.3ｇの２―［６―（クロロホルミル）ヘキシ
ル］シクロペント―２―エン―１―オン（実施例
７）と16ｇのトリス―トリメチルシリルオキシエ
チレン（実施例６）の混合液を90゜−100℃にお
いてアルゴン雰囲気下に１時間撹拌する。この混
合液に25mlのジオキサンと0.6N塩酸10mlを加
え、80℃で30分間加熱する。この混合反応液を食
塩水中に注ぎ、エーテルで抽出し、エーテル溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルの乾燥カラムクロマトグラフイーにか
け、２％酢酸を含むエーテルで溶離し、1.7ｇの
標題化合物を得る。（Rf＝0.45）。 実施例 １ １，９―ジオキソ―11α，16―ジヒドロキシ―
16―メチル―１―ヒドロキシメチル―13―トラ
ンス―プロステンの製造 Ａ Ｅ―１―トリ―ｎ―ブチルスタニル―４―メ
チル―４―トリメチルシリルオキシ―１―オク
テンの75.5ｇ（総ビニルスタナンとして
150mmol、¹³C核磁共鳴［CMR］により定量し
てトランス異性体120mmol）のテトラヒドロフ
ラン（THF）120ml溶液を最初−78℃で撹拌し
ておき、それに2.0Mn―ブチルリチウムのヘキ
サン溶液60mlを−60以下でおさまる様に５分間
で加える。得られた淡こはく色の溶液を10分間
で−40゜まで温め、この温度に２時間保つ。本
溶液を下記Ｃ節で用いるために−78゜まで再度
冷却する。 Ｂ 銅ペンチンの試料17.25ｇ（132mmol）をよ
く撹拌しておき、それに新たに蒸留したヘキサ
メチル燐トリアミド48ml（約43.1ｇ、或は
264mmol）を加える。20分後エーテル300mlを
加える。得られる澄明な淡黄色溶液を60分間に
−78゜にまで再冷却する。 Ｃ 前記Ａ節で製造したビニルリチウム溶液を一
78゜に初期にしておき、Ｂ節で製造した銅錯体
の予め冷却した溶液を二重先端針法で、−65゜
以下のうちに行える様に10分間で加える。得ら
れた淡こはく色溶液を−78゜で60分撹拌する。 Ｄ Ｃ節で製造した溶液を初期に−78゜で撹拌し
ておき、１―（１―メトキシ―１―メチルエト
キシ）―８―［３―（１―メトキシ―１―メチ
ルエトキシ）―５―オキソ―１―シクロペンテ
ン―１―イル］―２―オクタノン23.07ｇ
（60.0mmol）のエーテル50ml溶液を−65゜以下
で反応させるよう10分間で加えた。注射筒およ
び中隔ビンをエーテル10mlで洗浄した。５分
後、淡こはく色の溶液を10分間中に−40℃に暖
めた。溶液は−40゜で1.5時間撹拌し、30分間
で−20゜に温め、それから−78゜に再度冷却し
た。本反応を氷酢酸のエーテル100mmol溶液
14.4ml（約240mmol）を加えることにより終結
させた。生成した沈澱はこの規模ではマグネチ
ツクスタラーで撹拌出来る。 上記実施例１のＡ，Ｂ，ＣおよびＤ節における
反応は下記のとおりである： Ａ Ｂ Cu.C≡Ｃ―C₃H₇とヘキサメチル燐トリアミ
ドとの混合物 Ｃ 上記Ａの生成物＋上記Ｂの混合物 又は Ｄ 上記Ｃの生成物 Ｅ 上記の混合物をエーテル750mlで洗浄して、
1N塩酸480mlおよび飽和塩化アンモン240mlの
氷冷混合液を撹拌した中に移した。本混合物を
０〜５゜で５分間激しく撹拌した。水相を分離
し、エーテル350mlで抽出した。有機相を合せ
て、次の液で連続的に洗浄した。即ち氷冷1N
塩酸240mlで２回、半飽和食塩水240ml、飽和食
塩水―飽和重炭酸ナトリウム１：１溶液240
ml、半飽和食塩水240ml、飽和食塩水240mlで３
回である。本溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、セライト少量を通して過し、約30゜で減
圧濃縮すると流動性の淡黄色液体108ｇが得ら
れた。 Ｆ 本実験（60mmol）ケール、108ｇ）および同
様の実験（57.7mmolスケール、103ｇ）からＥ
節で得たものを併せた。本物質（211ｇ）を氷
酢酸940ml、THF470mlおよび水235mlより成る
溶液で処理した。得られた溶液を40〜43゜で60
分撹拌した。若干の（ｎ―Bu）₄Snは溶解しな
かつた。混合物をトルエン600mlで希釈した。
それからロータリーエバポレータにより約30゜
で蒸留物を留去した。本溶液を入れたフラスコ
を標準真空蒸留装置（ドライアイス―アセトン
で冷却した容器をそなえたもの）に組立てた。
本溶液をトルエン600mlで希釈した。それから
蒸留物を留去した（約30゜、0.1mmの減圧）。溶
液をトルエン600mlで希釈した。ついで溶液の
容量を約1000mlまで減少した。本溶液をトルエ
ン600mlで希釈し、容量を約500mlまで減少させ
た。溶液をトルエン300mlで希釈（用いられた
総トルエン量2700ml）した。本溶液を蒸留する
と無色の（ｎ―Bu）₄Snと暗こはく色の油の混
合物194ｇが得られた。 Ｇ Ｆ節で得られた物質をヘキサンで繰返し洗浄
して、マリンクロツトシリカArCC―７のシリ
カゲル385ｇをガラスカラム（5.8×30cm）につ
めた上にのせた。このカラムをヘキサン2500ml
で洗浄してスタナン（水素化錫）物質を除去し
た。それからカラムを酢酸エチル4000mlで洗浄
した。それはフラスコ中およびカラムの側面に
付着したすべてのヘキサン不溶物質をシリカゲ
ルの一番上へ洗い流すべく注意して行なつた。
酢酸エチル溶出液の最初の3250c.c.から留去し
て、こはく色の油77.4ｇが得られた。溶出液の
最後の750mlからこはく色の油0.1ｇ（総量＝
77.5ｇ）が得られた。 Ｈ クロマトグラフイー 直径5.4cmのカラムに
ヘプタン―酢酸エチル２：１の溶液を満たし、
マリンクロツトシリツクArCC―７シリカゲル
970ｇを加えた。このカラムを１夜放置した。
（寸法5.4×98cm）このカラムをＧ節より得た物
質（71.0ｇ）の大部分を精製するために用い
た。 本物質（71.0ｇ）をヘタプン―酢酸エチル
２：１の250mlおよび酢酸エチル（溶液を作る
ために必要）50mlに溶解した。本溶液を上記の
カラム上にのせ展開した。溶出は窒素圧を少し
かけ、流出速度を約３〜４／（時間）にして
行なつた。 カラムから出てくる区画分を薄層クロマト
（TLC）で溶媒系Etoac―MeOH 20：１を用い
て検討した。プレートを先ず２，４―DNP溶
液で、次に酢酸銅溶液を噴霧し、そして黒く焼
くことによつて検出した。 カラムを次の計画に従つて、ヘプタン―酢酸
エチルを用いて区画毎の勾配溶離法で溶出し
た。

【表】 適当な容量（約1500―2000ml）で集められた
各区画分を上記の通りのTLCに従つてまとめ
ておいた。上記の６〜10のバツチの溶媒に相当
するカラムから溶出された産物は16.9ｇであつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） ここで、ｆは５〜７の整数であり、R₁₁は炭素
   数３〜７のアルキル基である、 で表わされる化合物。 ２ 上記式（）の化合物が１，９―ジオキソ―
   11α，16―ジヒドロキシ―16―メチル―１―ヒド
   ロキシメチル―13―トランス―プロステンである
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 式（） ここで、Ｒは水酸基又は保護された水酸基であ
   り、Ｐは保護された水酸基であり、そしてｆは５
   〜７の整数である、 で表わされる化合物を、下記式
   【式】又は 【式】 ここで、R₂′は【式】であり、そし て R₁₁およびＰの定義は上記に同じである、 で表わされるリチオキユプレートと反応させて下
   記式（） ここで、Ｒ，Ｐ，R₁₁およびｆの定義は上記に
   同じである、 で表わされる光学活性又はラセミ化合物を生成
   し、次いで上記化合物（）から保護基を除去す
   ることを特徴とする下記式（） で表わされる化合物の製造法。 ４ 上記式（）の化合物が１，９―ジオキソ―
   11α，16―ジヒドロキシ―16―メチル―１―ヒド
   ロキシメチル―13―トランス―プロステンである
   特許請求の範囲第３項に記載の方法。