JPH0455405B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、ピログルタミド誘導体を主成分とす
る向知性剤に関する。本発明に係るピログルタミ
ド誘導体は、次の一般式〔〕で表わすことがで
きる。 ここにＡは、ピロリジノ、ピペリジノ又はモル
ホリノを表わす。 （従来の技術） 人口の高齢化に伴つて、痴呆が老人医療のうち
に大きなウエイトを占めるに至つているが、いま
だその治療法は確立されていない。脳代謝賦活
剤、脳血流改善剤、トランキライザー、コリン作
動薬等の薬物療法が試みられつつあるが、効果は
不定で満足できる医薬品はない。 最近、向知性薬（Nootropic）として、アニラ
セタムやプラミラセタム等いくつかの化合物が開
発されつつある。また、特開昭52−125166号公報
や特開昭51−115472号公報には、TRH
（Thyrotropin releasing hormone）化合物が開
示されている。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、上記のこれまでの痴呆治療を目
的とする医薬品開発の遅れの現状に鑑み、全く新
しい視点から優れた向知性作用を有する物質の創
製を試みた。本発明の目的は従つて、これまでに
ないタイプの向知性薬を提供することにあつた。 （問題点を解決するための手段） 本発明者らは永年にわたつて、種々の化合物に
ついてその向知性作用を検討していたが、幸運な
ことに上記一般式〔〕で表わされる化合物が哺
乳動物に対して優れた向知性作用を有しかつ毒性
も極めて低いことを見いだし、本発明を完成する
に至つたものである。 本発明は一般式〔〕で表わされるものである
が、特開昭51−8266号公報にはＮ−ピペリジノピ
ログルタミド、Ｎ−ピロリジノピログルタミド及
びＮ−モルホリノピログルタミドが、抗潰瘍剤の
製造中間体として開示されている。またこれらの
化合物は、特開昭49−14462号公報にも原料とし
て開示されている。従つて、一般式〔〕で表わ
される化合物は新規化合物であるとはいえない。 しかしながら、これらの化合物が有する本発明
に関する薬理作用を示唆する文献はこれまでにな
かつた。本発明に係る薬理作用は本発明者らによ
つて初めて見いだされたものであり、ここに本発
明の重要な要旨がある。 本発明化合物は一般式〔〕で表わされるが、
その中に不斉炭素を有することが明白である（下
記の〓印）。 本発明化合物には従つて、Ｄ体とＬ体の光学活
性体が存在するが、各光学異性体及びこれらの混
合物のいずれも当然に本発明の範囲に含まれるも
のである。 以下に本発明化合物の有用性を示す薬理試験の
結果を詳述する。 １ スコポラミン健忘症に対する改善効果 試験法：受動的回避学習（PAR）獲得（獲得
試行）後、ラツトにスコポラミン0.5mg／Kgと、
被験薬を同時に腹腔内に投与し、１時間後に再び
受動的回避学習反応（再生試行）を行つた。その
ときの反応陽性率（陽性動物数／使用動物数）を
表１に示した。 上記試験において被験薬を経口投与した場合に
は、再生試行は薬物投与２時間後に行つた。被験
薬物としてはＮ−（２−ピロリドン−５−カルボ
ニル）ピペリジン（表１中の〔Ａ〕）、Ｎ−（２−
ピロリドン−５−カルボニル）ピロリジン（表１
中の〔Ｂ〕）、及びＮ−（２−ピロリドン−５−カ
ルボニル）モルホリン（表１中〔Ｃ〕）を用いた。
腹腔内及び経口投与した時に、有意の改善効果を
示す最少有効量を表２の(1)に示した。

【表】 本発明化合物の顕著な効果が明白である。 ２ 電気シヨツク健忘症に対する改善効果 スコポラミン健忘症と同様の方法を用いた。 獲得試行後ラツトに電撃シヨツクを与え、痙攣
が治つて後、被験薬を腹腔内投与及び経口投与
し、それぞれ１及び３時間後に再生試行を行い、
反応陽性率を測定し、有意の改善効果を示す最少
有効量を表２の(2)に示した。 ３ 過剰CO₂健忘症に対する改善効果 被験薬を腹腔内投与又は経口投与した後、それ
ぞれ30分及び60分後に、ラツトを、CO₂ガスを充
満させたチヤンバーの中に12秒間置き、その３分
後に２コンパートメントシヤトルボツクス内に移
し、ブザーを条件刺激とする能動的回避学習及び
逃避学習を行わせ、６試行目の逃避学習獲得試験
の陽性率（陽性動物数／使用動物数）を測定し、
有意の改善効果を示す最少有効量を表２の(3)に示
した。 表２中の最少有効量は、いずれもX²検定にお
いてｐ＜0.05で有意の改善効果を示す有効量
（mg／Kg）で表した。被験薬物としてはＮ−（２−
ピロリドン−５−カルボニル）ピペリジンを用い
た。

【表】 表２中の各試験番号は、以下を表わす。 (1) スコポラミン健忘症に対する改善効果 (2) 電気シヨツク健忘症に対する改善効果 (3) 過剰CO₂健忘症に対する改善効果 本発明化合物の有用なる効果が明白である。 ４ 急性毒性 雄性マウスにＮ−（２−ピロリドン−５−カル
ボニル）ピペリジンを静脈内投与及び経口投与
後、７日間その毒性症状を観察した。 1000mg／Kgの静脈内投与で、いずれの化合物に
ついても死亡例はなく、かつ毒性症状は殆ど認め
られなかつた。 また経口投与の場合には、3000mg／Kgで、いず
れの化合物についても死亡例はなく、かつ毒性症
状は認められなかつた。 本発明の安全性が明らかである。 本発明化合物を医薬品として投与する場合、本
発明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無
毒性かつ不活性の担体中に、例えば0.1％〜99.5
％、好ましくは0.5％〜90％含有する医薬組成物
として、人を含む動物に投与するのが良い。 担体としては、固形、半固形又は液状の希釈
剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上
が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投
与することが望ましい。本発明医薬組成物は、経
口投与、組織内投与、局所投与又は経直腸的に投
与することができる。これらの投与方法に適した
剤型、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、注射剤、坐剤等、で投与されるのはもちろん
である。例えば、経口投与が特に好ましい。 向知性剤としての用量は、年齢、体重等の患者
の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮し
た上で調整することが望ましいが、通常は、成人
に対して本発明の有効成分量として、１日当た
り、１mg〜５ｇの範囲が、好ましくは150mg〜３
ｇの範囲が一般的である。場合によつては、これ
以下でも足りるしまた逆にこれ以上の用量を必要
とすることもある。また１日数回に分割して投与
することもできる。 （実施例） 以下に本発明の処方剤を掲げて本発明を更に詳
しく説明する。 処方例 １ Ｎ−（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペ
リジンを生理食塩液に溶解し、5W／Ｖ％の溶液
とする。 これをメンブランフイルターで濾過後、１ml、
２ml、５ml、10ml又は20mlずつ各容量に応じたア
ンプルに充填し、オートクレーブ中で滅菌を行
い、注射液を製した。 処方例 ２ Ｎ−（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペ
リジン（Ｄ体）を生理食塩液に溶解し、5W／Ｖ
％の溶液とする。これをメンブランフイルターで
濾過後、１ml、２ml、５ml、10ml又は20mlずつ各
容量に応じたアンプルに充填し、オートクレーブ
中で滅菌を行い、注射液を製した。 処方例 ３ Ｎ−（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペ
リジン250mg、乳糖181.2mg、デンプン77.6mg、結
晶セルロース40.0mg、メチルセルロース17.1mg、
含水二酸化ケイ素2.9mg、ステアリン酸マグネシ
ウム1.2mgを取り、常法に従つて錠剤を製した。 処方例 ４ Ｎ−（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペ
リジン（Ｄ体）500mg、乳糖124.0mg、含水二酸化
ケイ素1.3mg、ポリビニルアルコール12.8mg、ス
テアリン酸マグネシウム1.9mgを取り、常法に従
つて硬カプセル剤を製した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式〔〕で表わされるピログルタミ
   ド誘導体を主成分とする向知性剤。 ここにＡは、ピロリジノ、ピペリジノ又はモル
   ホリノを表わす。 ２ 次の式〔〕で表わされるＤ−ピログルタミ
   ド誘導体を主成分とする向知性剤。