JPS62252761A - 向知性剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ピログルタミド誘導体を主成分とする向知性
剤に関する。本発明に係るピログルタミド誘導体は、次
の一般式〔Ｉ〕で表わすことができる。

ここにＡは、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノを
表わす。

（従来の技術） 人口の高齢化に伴って、痴呆が老人医療のうちに大きな
ウェイトを占めるに至っているが、いまだその治療法は
確立されていない、゛脳代謝賦活剤、脳餌流改善剤、ト
ランキライザー、コリン作動薬等の薬物療法が試みられ
つつあるが、９ＪＪ果は不定で満足できる医薬品はない
。

最近、向知性薬（Ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ　）として、アニ
ラセタムやプラミラセタム等いくつかの化合物が開発さ
れつつある。また、特開昭５２−１２５１０６号公報や
特開昭５１−１１５４７２号公報には、ＴＲＩＩ　　（
Ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｈｏｒｍ
ｏｎｅ　）化合物が開示されている。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、上記のこれまでの痴呆治療を目ｎ′！と
する医薬品開発の遅れの現状に鑑み、全く新しい視点か
ら優れた向知性作用を有する物質の創製を試みた０本発
明の目的は従って、これまでにないタイプの向知性薬を
提供することにあった。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは永年にわたって、種々の化合物についてそ
の向知性作用を検討していたが、幸運なことに上記一般
式［１）で表わされる化合物力鳴；１乳Ｕｓ物に対して
優れた向知性作用を有しかつ毒性も極めて低いことを見
いだし、本発明を完成するに至ったものである。

本発明は一般式（１〕で表わされるものであるが、特開
昭５１−８２６６号公報にはＮ−ピペリジノピログルタ
ミド、Ｎ−ピロリジノピログルタミド及びＮ−モルホリ
ノピログルタミドが、抗潰瘍剤の製造中間体として開示
されている。またこれらの化合物は、特公昭４９−１４
４６２号公報にも原料として開示されている。従って、
一般式〔１〕で表わされる化合物は新規化合物であると
はいえない。

しかしながら、これらの化合物が有する本発明に関する
薬理作用を示唆する文献はこれまでになかった０本発明
に係る薬理作用は本発明者らによって初めて見いだされ
たものであり、ここに本発明の重要な要旨がある。

本発明化合物は一般式〔Ｉ〕で表わされるが、その中に
不斉炭素を有することが明白である（下記の＊印）。

本発明化合物には従って、０体とＬ体の光学活性体か存
在するが、各光学異性体及びこれらの混合物のいずれも
当然に本発明の範囲に含まれるものである。

以下に本発明化合物の有用性を示ず薬理試験の結果を詳
述する。

１、スコポラミン１建忘症に対する改善効果試験法：受
動的回避学習（ＰＡＲ）獲得（獲得試行）後、ラットに
スコポラミン０．５ｍｇ／ｋｇと、被験薬を同時に腹腔
内に投与し、１時間後に再び受動的回避学習反応（再生
試行）を行った。そのときの反応陽性率（陽性動物数／
使用動物数）を表１に示した。

上記試験において被験薬を経口投与した場合には、再生
試行は薬物投与２時間後に行った。被験薬物としてはＮ
−（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペリジン（表
１中の（Ａ））　、Ｎ−（２−ピロリドン−５−カルボ
ニル）ピロリジン（表１中の（Ｂ））、及びＮ−（２−
ピロリドン−５−カルボニル）モルホリン（表１中の〔
Ｃ〕）を用いた。ｌｌｉ腔内及び経口投与した時に、有
意の改善効果を示す最少有効量を表２の（１）に示した
。

表１ 反応陽性率（陽性動物数／使用動物数）被験薬物　　　
　投　与　里（ｍｇ／ｋｇ　　ｉ、ｐ、）０．３　　　
１　　　３　　　１０　　　３０７ニラ　　　　　　　
　　　　　＊　　　＊セクム　−−−−３／８　　５／
８　　５／８　　４／８（Ａ） ラセミ体　３／８　　５／Ｕ　　　５／８　　　Ｂ／８
　　４／ＢＤ体　　５／８　６／８　３／８　−−−−
　　−−−−ＣＢ） ラセミ体　−−−−−−−−２／７　　４／８　　−−
−−（Ｃ） ラセミ体　−−−−−−−−１／４　　２／４　　−−
−一本発明化合物の顕著な効果が明白である。

２、電気ショック健忘症に対する改善効果スコポラミン
健忘症と同様の方法を用いた。

獲得試行後ラットに′ｒ１１撃ショックを与え、痙彎が
治って後、被験薬を腹腔内投与及び経口投与し、それぞ
れ１及び３時間後に再生試行を行い、反応陽性率を測定
し、有意の改善硬化を示す最少有効量を表２の（２）に
示した。

３、過剰ｃｏ２健忘症に対する改善効果試験法を腹腔内
投与又は経口投与した後、それぞれ３０分及び６０分後
に、ラットを、ｃｏ２ガスを充満させたチャンバーの中
に１２秒間置き、その３分後に２コンパートメントシヤ
トルボツクス内に移し、ブザーを条件刺激とする能動的
回避学習及び逃避学習を行わせ、６試行目の学習獲得試
験の陽性率（陽性動物数／使用動物数）を測定し、有意
の改善すＪ果を示す最少有効量を表２の（３）に示した
。

表２中の最少有効量は、いずれもＸ２検定においてｐ＜
０．０５で有意の改善効果を示す有効ｆｆｉ　（ｍｇ／
ｋｇ）で表した。被験薬物としてはＮ−（２−ピロリド
ン−５−カルボニル）ピペリジンを用いた。

表２ 表２中の各試験番号は、以下を表わす。

（１）スコポラミン健忘症に対する改善効果（２）電気
ショック健忘症に対する改善効果（３）過剰ｃｏ２健忘
症に対する改善効果本発明化合物の有用なる９ＪＪ果が
明白である。

４、急性毒性 雄性マウスにＮ−（２−ピロリドン−５−カルボニル）
ピペリジンを静脈内投与及び経口投与後、７日間その毒
性症状を観察した。

１０００　ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で、いずれの化合物
についても死亡例はなく、かつ毒性症状は殆ど認められ
なかった。

また経口投与の場合には、３０００　ｍｇ／ｋｇで、い
ずれの化合物についても死亡例はなく、かつ毒性症状は
認められなかった。

本発明の安全性が明らかである。

本発明化合物を医薬品として投与する場合、本発明化合
物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体中に、例えば０．１％〜９９．５％、好ましくは
０．５％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む
動物に投与するのが良い。

担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充瞑剤
、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医
薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。

本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投与
又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方
法に通した剤型、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤、注射剤、坐剤等、で投与されるのはもちろんであ
る６例えば、経口投与が特に好ましい。

向知性剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、
投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整する
ことが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効
成分量として、１日当たり、１＋＋ｇ〜５ｇの範囲が、
好ましくは１５０ｍｇ〜３ｇの範囲が一般的である。場
合によっては、これ以下でも足りるしまた逆にこれ以上
の用量を必要とすることもある。

また１日数回に分割して投与することもできる。

（実施例） 以下に本発明の処方例を掲げて本発明を更に詳しく説明
する。

処方例Ｉ Ｎ−（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペリジンを
生理食塩液に溶解し、５　Ｗ／Ｖ％の溶液とする。

これをメンブランフィルタ−で濾過後、［１，２ｍｌ、
５ｎ＋１．１０ｎ＋１又は２０ｍ　ｌずつ各容量に応じ
たアンプルに充填し、オートクレーブ中で滅菌を行い、
注射液を製した。

処方例２ Ｎ−（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペリジン（
Ｄ体）を生理食塩液に溶解し、５　Ｗ／Ｖ％の溶液とす
る。これをメンブランフィルタ−で濾過後、」ｎ＋１．
２１１１％　５　ｎ＋１．１０ｍ１又は２０１ずつ各容
量に応じたアンプルに充填し、オートクレーブ中で滅菌
を行い、注射液を製した。

処方例３ Ｎ−（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペリジン２
５０ｍｇ　、乳糖１８１．２ｍｇ、デンプン７７．６ｍ
ｇ、結晶セルロース４０．０ｍｇ、メチルセルロース１
７．１ｍｇ、含水二酸化ケイ素２．９ｍｇ、ステアリン
酸マグネシウム１．２ｒ＠ｇを取り、常法に従って錠剤
を製した。

処方例４ Ｎ−（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペリジン（
Ｄ体）　　５００ｍｇ、乳糖１２４．０ｍｇ、含水二酸
化ケーイ素１　、３ａ＋ｇ、ポリビニルアルコール１２
．８…ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．９ｎ＋ｇを取
り、常法に従って硬カプセル剤を製した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式〔 I 〕で表わされるピログルタミド誘導体
   を主成分とする向知性剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ここにＡは、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノを
   表わす。