JPH0453573B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、例えば血液濾過用に適用される濾過
膜に関するものである。

また、本発明はこのような濾過膜を製造する方
法に関するものであり、センター液（水性液）と
共にポリマー溶液（有機（溶媒）溶液）を押し出
して膜押出物を形成し、所望によつては該押出物
を洗浄する。

血液濾過膜は当技術分野で周知である。例えば
米国特許第4229291号明細書には、ポリアミド血
液濾過膜とその製法とが記載されている。また同
じような膜がドイツ国特許公告DE−AS22 36
226号に記載されている。ポリアミド以外のポリ
マーで製造された血液濾過膜も公知であつて市販
されている。例として、硝酸セルロース製［サル
トリウス（Sartorius）；ダイセル］、ポリアクリ
ロニトリル製［アサヒPAN15；ローヌ・プーラ
ン（Rhone−Poulenc）AN69］、ポリスルホン製
［アミコン（Amicon）］、ポリエーテル−ポリカ
ーボネートブロツクコポリマー製（欧州特許出願
第801051185.5号）の膜があげられる。

これらの公知の膜に共通した欠点は、それらの
限外濾過速度（水に対する透過率）が比較的低い
ことである。このように限外濾過速度が低いこと
を補償するためには、例えば血液濾過に膜を用い
る際、少なくとも最低限の必要液体フロースルー
を達成するために、比較的大きな膜表面積が使用
される。浸出溶液の濾過においては、この最低限
の必要液体フロースルーがさらに高いので、従つ
てさらに大きな補償的膜表面積を用いなければな
らない。このことを詳しく説明すると、それぞれ
限外濾過速度が0.1〜0.2×10^-4ml／秒×cm²×kPa
及び0.1〜0.3×10^-4ml／秒×cm²×kPaである米国
特許第4229291号及びドイツ国特許公告DE−
AS22 36 226号の両方に記載の公知の各濾過膜
は、100〜300mmHg（13−40kPa）のトランスメン
ブレン圧力（transmembrane pressure）の下
で、必要とされる100〜200ml／分の浸出溶液を濾
過しうるためには、少なくとも0.5〜１m²の有効
膜表面積が必要であろうということが云える。

本発明により、濾過膜が、２×10^-4〜５×10^-4
ml／秒×cm²×kPa（20℃において）の限外濾過速
度（水に対する透過率）を有すること、及び卵白
アルブミン（分子量44000）に対して本質的に非
透過性であるものが、前記の欠点を克服すること
が発見された。

この膜は、好ましくは分子量44000の卵白アル
ブミンに対する保持容量が95％より大きく、より
好ましくは約98％より大きい。本発明の膜は特に
血液濾過にふさわしい。

本発明は、公知の濾過膜よりもはるかに高い液
体濾過速度を提供することである。本発明の濾過
膜は、公知の濾過膜に較べ、例えば必要なフロー
スルー速度で血液を濾過するのに、最低の補償的
表面積を必要とするにすぎない。

本発明は、上記の膜を製造する方法を提供する
ことである。この方法は、ポリマー溶液の容量対
センター液の容量比が1.4：１ないし４：１の範
囲内となるような条件下において、ポリマー溶液
をセンター液と共に押出して膜押出物を形成す
る。この押出物を所望によつては洗浄する。

また、前記の濾過膜を中空繊維の形で製造す
る。

本発明の膜は、非対称的な自立膜であつて、そ
の形は平らなシート、チユーブ又は中空繊維であ
つてよい。中空繊維形が最も好ましい形態であ
る。

本発明の膜は特に血液濾過に非常に適したもの
ではあるが、このような用途に限定されるもので
ないことを明らかにしておく必要がある。高フロ
ースルー速度を必要とする他の濾過技術分野、例
えば浸出溶液（（infusion solution）の濾過にも
同様に利用できるのは、内生毒素及び発熱物質を
ほとんど通さないこと、及びバクテリア及びビー
ルスに対しても最も確実にこれらを拒否すること
によるものである。しかし、単に例示を目的とし
て、以下本発明の説明を血液の濾過に絞つて述べ
ることにする。

一般に、もし膜が次の条件を満たすならば、血
液濾過にそれを用いることができる：無毒性であ
ること、血液と相容性であること、蛋白を吸着し
にくいこと、カツト・オフ（cut−off）が鋭角的
であること、濾過速度が大であること、及び物理
的に安定であること。これらの全パラメーターに
ついて、膜材料の化学的組成が主要な要因とな
る。なぜならば、化学的組成により、膜の構造が
甚だしく影響されるし、又血液と膜との間の相互
作用がそれによつてきまるからである。

本発明において使用するために、前述の条件を
すべて満たす好適な膜材料は、極性を有し、非プ
ロトン性である有機溶剤に可溶性のポリマーであ
る。この種の溶剤の例は、ジメチルスルホキシド
（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）及び
ジメチルアセテート（DMAc）である。

本発明の膜に好適なポリマーの例は、ポリスル
ホン、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネー
ト、ポリアクリロニトリル、ポリアミド及びポリ
スチレンであり、これらの中でも最も好ましいポ
リマーはポリアミドであるので、本発明ではこの
ポリアミドを選ぶこととした。

特に好ましい本発明のポリアミドは、下記の化
学式の繰り返し単位を有する： （式中、R¹が水素であり、そしてR²，R³及び
R⁴が独立して低級アルキル基、好ましくはメチ
ルから選択されるか、又はR³が水素であり、そ
してR¹，R²及びR⁴が独立して低級アルキル基、
好ましくはメチルから選択される］。

これらの低級アルキル基は、１〜５の炭素原子
を有する直鎖状又は分枝状アルキル基である。好
ましいポリアミドは西独Dynamit Nobel
Companyから売り出されているTrogamidであ
る。

膜の壁圧は変動しうるが、40〜100μｍであつ
て内部バリヤー層が約0.1μｍであるのが好まし
い。膜のカツト・オフは約30000ダルトンである。

本発明によれば、ポリマー溶液の容量対センタ
ー液の容量比が約1.4：１ないし４：１たとえば
２：１ないし４：１の範囲内となるような条件下
で、ポリマー溶液をセンター液と共に押出すこと
により、前記タイプの膜が製造される。

前記のプロセス条件下において、例えば次に述
べる二つの追加プロセス条件、すなわち、（ａ）
中空繊維膜の内径対壁厚比と（ｂ）ポリマー溶液
のポリマー濃度とを相互に適切に調節したとき、
最適の膜特性が得られることをさらに見いだし
た。

この観点において、前記の内径対壁厚比は、
150：75ないし280：75の範囲内で変動することが
でき、220：75ないし280：75であるのが好まし
い。別の表現でいえば、また添付図面に示される
ように、本発明膜の限外濾過速度、即ち、２×
10^-4から５×10^-4ml／秒×cm²×kPa（於20℃）は、
内径対壁厚比に対応していて、約２：１ないし
４：１の範囲内では直線的に変動する。

同様に、前記のポリマー濃度は５〜20％の範囲
内で変動しうる。ポリマー濃度がこの範囲外であ
ると、得られる膜はゴム状になりすぎるか、又は
限外濾過特性が劣化する。特に好ましいポリマー
濃度は11％である。

ポリマー溶液の容量対センター液の容量比を前
述の1.4：１ないし４：１としたときに、前記の
二つの追加プロセス条件を互に適切に調節するこ
とがいかに重要であるかを示すため、添付の図面
について説明する。この図には、本発明で製造さ
れた膜において、内径対壁厚比の変動に対応して
変動する限外濾過速度を一例として示すグラフが
描かれている。図示されている例においては、壁
厚は不変（75μｍ）であり、使用ポリマー濃度は
11％である。

この例から、内径対壁厚比を高くすると一壁厚
を一定にして一中空繊維膜の限外濾過速度が大に
なることが判る。図に示された２〜４の内径対壁
厚比において、前記の限外濾過速度は、次の関
係： 限外濾過速度＝ｋ×内径／外径 による直線に沿つて増加する。

また、図示した範囲内で限外濾過速度が増大し
ても、膜のカツト・オフはそれよりも高いカツ
ト・オフ値に予期されたように増加せず、むしろ
約30000ダルトンに固定されて変動しないことが、
本発明で見いだされた。さらにまた、カツト・オ
フに関する膜特性が、さらに高い内径：壁厚比に
おいても均一であることが認められた。

前述した予想外の現象は、内径対壁厚比を高く
すれば、ポリマー濃度に関して計算した有効沈殿
剤の量が多くなり、従つてポリマー溶液の沈殿速
度が急速になるということによつて説明すること
ができよう。これにより、膜壁構造の内部バリヤ
ーがいつそう均一化される。バリヤー層内におけ
る細孔寸法、細孔の分布及び発生率が膜のカツ
ト・オフ値及び限外濾過特性に対して影響するこ
とは当業界において公知である。本発明の範囲内
の内径対壁厚比において、内部バリヤー層のきわ
めて高い発生率及び均一性が得られることは明ら
かである。

例えば、200：75の内径対壁厚比及び11重量％
のポリマー濃度における膜の限外濾過速度は１×
10^-4ml／秒×cm²×kPaよりも劣るが、250：75の
内径対壁厚比における限外濾過速度は約４×10^-4
ml／秒×cm²×kPaである。

特に、220：75の内径対壁厚比及び11重量％の
ポリマー濃度において、最大限の限外濾過速度
（2.2×10^-4ml／秒×cm²×kPaまでの）と、同時に
高分子量蛋白に対する保持能力が得られることを
見いだした。押出しプロセスにおいて透過率の高
い膜を得る一つの方策は、ダイから送り出された
ポリマー溶液が第１洗浄浴に達する前に、中空繊
維の内側からセンター液によつて完全に交換され
ていることである。すなわち、中空繊維押出物が
前記の第１洗浄浴に到達する前の周囲雰囲気内の
滞留時間を管理して、一定の最低時間以上とし、
そしてダイと洗浄浴との間の距離を少なくとも一
定の最短距離にすることである。

例えば、ダイと洗浄浴との間の前記の距離が
1m以上であれば、中空繊維押出物が洗浄浴に導
入されるまでの周囲雰囲気下における前記の最低
滞留時間（30m／分の中空繊維生産速度におい
て）は約２秒である。この滞留時間がすぎると、
中空繊維押出物は完全に内側に形成される、すな
わち、中空繊維押出物は洗浄浴の影響を受ける。
その結果、所与の条件下における滞留時間が短か
すぎるときに見られるような、外部バリヤー層の
形成は生じない。

前記ポリマー溶液用のポリマーの例は、さきに
示したポリアミドであり、また適当な溶剤の例は
DMSO、DMF、DMAc又は類似の、極性を有
し、非プロトン性の有機溶剤であつてよい。前記
のセンター液としては水、好ましくは脱イオン水
を用いることができる。

ポリマー溶液の粘度は、20℃で測定して一般に
100〜3000mPa・ｓ好ましくは300mPa・ｓであ
る。

以下、非限定的な例によつて、本発明をさらに
詳しく説明する。

例 １ 室温でDMSO中に11重量％のポリアミド（西
独Dynamit CompanyからのTrogamid）を溶解
し、溶液を濾過及びガス抜きした。ポリマー溶液
の粘度は300mPa・ｓであつた。

センター液としての脱イオン水（押出速度50
ml／時）と共にポリマー溶液（押出速度105ml／
時）を環状ダイを通して押出し、内径190μｍ、
外径340μｍを有する中空繊維押出物を形成した。

周囲雰囲気を経由して一定高さの落下通路
（1m）を通した後、中空繊維押出物を第１洗浄浴
中に導き、その後、異なる滞留時間で温度が異な
る各洗浄浴中に連続的に通し、溶剤を完全に洗い
落とした。

得られた本例の中空繊維の特性は下記のとおり
である： 水力学的透過率（20℃）：0.8×10^-4mm／秒×cm²
×kPa 卵白アルブミン（分子量Mw44000）に対する
保持能力：98％ ヒトのアルブミン（分子量Mw68000）に対す
る保持能力：100％ 例 ２ 例１におけると同じプロセス条件を用いた。但
し、センター液（88ml／時）及びポリマー溶液
（126ml／時）の容量速度を変えて中空繊維の寸法
を変えた。中空繊維の内径は250μｍであり、外
径は400μｍであつた。

得られた中空繊維の特性は下記のとおりであつ
た： 水力学的透過率（20℃）：４×10^-4ml／秒×cm²
×kPa 卵白アルブミン（分子量Mw44000）に対する
保持能力：98％ ヒトのアルブミン（分子量Mw68000）に対す
る保持能力：100％ 例 ３ 例１におけると同じプロセス条件を用いた。但
し、センター液（64ml／時）及びポリマー溶液
（110ml／時）の容量速度を変えて中空繊維の寸法
を変えた。中空繊維の内径は220μｍであり、外
径は370μｍであつた。

得られた中空繊維の特性は次のとおりであつ
た： 水力学的透過率（20℃）：２×10^-4ml／秒×cm²
×kPa 卵白アルブミン（分子量Mw44000）に対する
保持能力：98％ ヒトのアルブミン（分子量Mw68000）に対す
る保持能力：100％ 有効膜表面積が1.16m²であり、有効中空繊維長
さが25cmである血液フイルター中で用いたとこ
ろ、この中空繊維の血液（25％Hct、総アルブミ
ン70mg／、37℃）に対する濾過効率は120ml／
分であつた。血液の流量は350ml／分であつた。

表面積が0.1m²であり、有効中空繊維長さが10
cmである浸出溶液フイルターとして用いたとこ
ろ、この中空繊維は、27kPaのトランスメンブレ
ン圧力下において、300ml／分の浸出溶液を濾過
した。濾過された浸出溶液が1000ng／の内生
毒素を含んでいたとき、濾液中に内生毒素を検出
することはできなかつた。検出可能な限界値は
0.05ng／である。この試験に供した内生毒素の
例は、50000ないし１×10⁶タルトンの分子量を有
する大腸菌内生毒素及び溶菌液IGQである。

工業的な応用可能性 本発明の濾過膜は、それに限定されるわけでは
ないが、血液濾過に用いるのに特に適している。
一般に、例えば浸出溶液の濾過の場合のように、
高いフロースルー速度が必要とされる他の任意の
濾過処理部門にこの膜を利用することができる。
より一般的には、膜が次の条件−無毒性であるこ
と、血液と相容性であること、蛋白を吸着しにく
いこと、カツト・オフが鋭角的であること、濾過
速度が大であること、及び物理的に安定であるこ
と−を満たすことが要求される用途に本発明の膜
を用いることができる。

【図面の簡単な説明】

図面は、本発明の中空繊維膜における内径／壁
厚比に対する限外濾過速度（水力学的透過率）を
示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ポリアミド製の中空繊維の形の過膜であつ
   て、20℃における２×10^-4〜５×10^-4ml／秒・
   cm²・kPaの水に対する透過性で示す限外過速度
   を有すること、及び卵白アルブミン（分子量
   44000）に対して本質的に非透過性であり、内径
   対壁厚の比が220：75から280：75の範囲内にある
   ことを特徴とする過膜。 ２ 前記ポリアミドが、下記の化学式： （式中、R¹が水素を表わし、そしてR²，R³及
   びR⁴がそれぞれ低級アルキル基を表わすか、又
   はR³が水素を表わし、そしてR¹，R²，R⁴がそれ
   ぞれ低級アルキル基を表わす）の繰り返し単位を
   有することを特徴とする、特許請求の範囲第１項
   に記載の膜。 ３ 40〜100μｍの壁厚を有すること、及び30000
   ダルトンのカツト・オフを有することを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の膜。 ４ ポリアミド製の中空繊維の形の過膜であつ
   て、20℃における２×10^-4〜５×10^-4ml／秒・
   cm²・kPaの水に対する透過性で示す限外過速度
   を有すること、及び卵白アルブミン（分子量
   44000）に対して本質的に非透過性であり、内径
   対壁厚の比が220：75から280：75の範囲内にある
   過膜の製造方法において、センター水性液と共
   に該ポリアミドのポリマー有機溶液を押出して膜
   押出物を形成し、次に所望によりそれを洗浄して
   該過膜を製造するに当たり、ポリマー有機溶液
   の容量対センター水性液の容量比が1.4：１から
   ４：１の範囲内であるような条件下において、該
   ポリマー有機溶液を押出すことを特徴とする過
   膜の製造方法。 ５ 前記ポリマー有機溶液が、極性を有し、非プ
   ロトン性である有機溶剤に溶解したポリアミドを
   ５〜20％の割合で含むことを特徴とする、特許請
   求の範囲第４項に記載の方法。 ６ 前記ポリマー有機溶液が11％の前記ポリアミ
   ドを含むことを特徴とする、特許請求の範囲第５
   項に記載の方法。 ７ 前記ポリアミドが、下記の化学式： 〔式中、R¹が水素を表わし、そしてR²，R³及
   びR⁴がそれぞれ（C₁〜C₅）アルキル基、好まし
   くはメチルを表わすか、又はR³が水素を表わし、
   そしてR¹，R²及びR⁴がそれぞれ（C₁〜C₅）アル
   キル基、好ましくはメチルを表わす〕の繰り返し
   単位を有することを特徴とする、特許請求の範囲
   第４〜６項のいずれか１項に記載の方法。 ８ 前記ポリマー有機溶液が、20℃で測定して
   100〜3000mPa・ｓ好ましくは300mPa・ｓの粘
   度を有することを特徴とする、特許請求の範囲第
   ４〜７項のいずれか１項に記載の方法。