JPH04504406A

JPH04504406A - 治療用ペプチド

Info

Publication number: JPH04504406A
Application number: JP1511442A
Authority: JP
Inventors: コイ，デイビッド　エイチ．; モロー，ジャックピエール; テイラー，ジョン　イー．; キム，スン　ヒュク
Original assignee: Tulane University
Current assignee: Tulane University
Priority date: 1988-10-14
Filing date: 1989-10-13
Publication date: 1992-08-06
Anticipated expiration: 2014-07-19
Also published as: AU638423B2; DK66391A; HU896391D0; DE68928667T2; WO1990003980A1; HU208439B; DE68928667D1; FI104252B1; EP0438519A4; AU4494989A; FI911780A0; HUT59420A; DK66391D0; JP2919889B2; MC2144A1; TW201754B; KR900701827A; HK1010785A1; EP0438519B1; EP0438519A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】治療用ペプチド１ユニ１１この発明は、例えば良性又は悪性の組織増殖の治療及び消化管の病気に有用な治療用ペプチドに関する。

両性ペプチドボンベシン、ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−＾ｓｎ −Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨｔ　（Ａｎａｓｔａｉら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、２７巻、１６６−１６７頁（１９７１））は、嗜乳類のガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、例えば、ブタＧＲＰ、Ｈｔ　Ｎ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ　−５ｅｒ−Ｖａｌ　−Ｇｌ　ｙ−Ｇ　１　ｙ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａ　１−　Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ　−Ｍｅｔ− Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ＋ｎ−Ｈｉ　５−Ｔｒｐ　−Ａｌ　ａ− Ｖａ　１−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−（ＮＨｔ）　（ＭｃＤｏｎａｌｄら、ＢＬｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｒｒｒｍｕｎ、　、　９０巻、　２２７−２３３頁（１９７９））及びヒトＧＲＰ。

Ｈｔ　Ｎ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｇ　ｌｙ−’Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−（Ｎ）ｌ＊）に密接に関係している。ボンベシンは、小細胞肺ガン（ＳＣＬＣ）を含む多くのヒトガン細胞系統にとって成長因子であることが見出され、ヒト乳ガン及び前立腺ガンにおいて検出された（　Ｗａｖｅａ＋ａｎらＴｊＡ、　Ｒｅｃｅｎｔ　Ｒｅ５ｕｌｔｓ　ｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　−Ｐｅ　ｔｉｄｅＨｏｒ＋ｎｏｎｅｓ　ｉｎ　Ｌｕｎ　Ｃａｎｃｅｒ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：１９８６）。これらのガンの多くはＧＲＰ又はボンベシンに関係するペプチドホルモンを分泌することが知られている、従って、ボンベシンに対する拮抗物質がこれらのガンの治療のための薬剤として提出された。

Ｃｕｔｔｉｔｔａらは、ボンベシンに特異的なモノクローナル抗体がヌードマウスに異種移植されたヒト小細胞肺ガン細胞系統の成長をイン・■で阻害することを示した（　Ｃｕｔｔｉｔｔａら、Ｃａｎｃｅｒ　５ｕｒｖｅｙ、４巻、　７０７−７２７頁（１９８５））　、ボンベシンの有糸分裂への影響に応答性の３Ｔ３マウス繊維芽細胞において、ＺａｃｈａｒｙとＲｏｚｅｎｇｕｒｔは、拮抗物質ｐ　（５ｐａｎｔｉｄｅ）がボンベシン拮抗物質として作用することを観察した（　Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　（ＵＳＡ）、８２巻、　７６１６−７６２０頁ｆ１９８５））　。

Ｈｅ　ｉ　ｎｚ−Ｅｒ　ｉ　ａｎらは、ボンベシンの１２位のＨｉｓｌｋＤ−Ｐｈｅで置換し、テンジクネズミ膵臓由来の分散腺房（ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ　ａｃｉｎｉ　）におけるボンベシン拮抗活性を観察した（　Ｈｅ１ｎｚ−Ｅｒｉａｎら、Ａｍ、Ｊ、ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、２５２巻、　Ｇ４３９−Ｇ４４２頁（１９８７））　ｅ　Ｒｉ　ｖ　ｉ　ｅ　ｒは１分子内にジスルフィド架橋を取り入れることによりボンベシンデカペプチドの生物活性を有するＣ−末端のコンホメーションの自由度を制限することに向けられた仕事を報告した。しかしながら、Ｒｉｖｆｅｒは、この修飾を施したボンベシン類似体はなんらの拮抗作用も示さなかったと述べた（　Ｒｉｖｉｅｒら、−Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、　ｏｆＰｅｐｔｉｄｅ　Ｈｏｒｍｏｎｓ−、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｂｏｍｂｅｓｉｎ−Ｌｉｋｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄＤｉｓｅａｓｅ、　Ｒｏｍｅ、Ｉｔａｌｙ（１９８７年ｌＯ月））。

省略形（未発表）：Ｎｌｅ　−ＨＪ−ＣＨ−ＣＯＯＨ（ノルロイシン）（ＣＬ）ｓ−ＣＨｓＰａｌ　寓　３−ピリジルアラニン β　−１ｅｕ　ｗ　β　−ネモロイシンγ　−１ｅｕ　ａ　γ一本モロイシンｐ−Ｃｐａ　−Ｄ−ｐ−クロロフェニルアラニン）＋ｙＰｒｏ　ｇ　ヒドロキシプロリンＮａｌ　茸　ナフチルアラニンＳａｒ　！　サルコシン５ｔａ（スタチン）− （３ｇ、４ｓ）−４−アミノ−３−七ドロ〜シー６−メチルへブタノン酸下記の化学構造を有する：Ａ）ＩＰＰＡ　− （３ｓ、４ｇ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタノン　酸ＡＣ）ＩＰＡ　寡（３ｓ、４ｓ）−４−アミノ−５−シクロへ今シルー３−ヒドロキシペンタノン酸Ｒ：右（Ｄ）配置、Ｓ＝左（Ｌ）配置：う士ミ化合物＝Ｒ及びＳの等量混合物１−メチル−Ｈｌｓ；３−メチル−Ｈｌｓ　＝　ヒスチジンの１　又は　３　位の　窒素に　イ寸いたメチル（ｃＨｎ）基：ＥＬ四二Ω二医」つ天然の生物学的に活性な両性のボンベシン又は晴＄Ｌ類のガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）の類似体であって、標的細胞上のレセプターへのペプチドの結合の原因となる活性部位及び結合部位を有し、天然のボンベシン又はＧＲＰの活性部位におけるペプチド結合の開裂がイン・ビボでの生物活性に不必要であり、その類似体が下記の修飾：　（ａ）活性部位内の残基の削除又は活性部位外の残基の修飾、又は（ｂ）活性部以内の一つ又は二つの残基の合成アミノ酸による置換、の内の一つを有する線状のペプチド（即ち非環状）。

この類似体は、レセプターに結合することにより天然のペプチドの競合的阻ＩＩ −剤として作用することが出来、この修飾の一つにより天然のペプチドのイン・ビボでの生物活性を示さな（なる。

拮抗物質を増強させる修飾の位置選定は、天然のペプチドの活性部位の位置によって決定した。例えば、非ペプチド結合を二つの残基の間に導入すること、又は二つの天然のアミノ酸を合成のβ−又はγ−アミノ酸で置換すること、或はＣ− 末端の残基を削除すること（“ｄｅｓ”）が拮抗活性を生じさせ又は増大させるために有用である線状ペプチドは、その活性がアミノ酸鎖の二つのＣ−末端残基と関係している線状ペプチドである。従って、この発明のペプチドがその類似体である天然のペプチドの活性部位は、好ましくは、このペプチドのカルボキシ末端側半分の内の少なくとも一つのアミノ酸を含み、この発明の線状ペプチドはそのアミノ酸をそのカルボキシ末端側半分に含む、同様に、活性部位が天然のペプチドのアミン末端部分に位置する場合は、この発明の対応する類似体はそのアミノ末端部位に修飾を有する。

好ましい具体例において、この活性部位は、天然の生物活性を有するペプチドのカルボキシ末端側半分に位置する少なくとも一つのアミノ酸残基を含み、そのアミノ酸残基はこの線状ペプチドのカルボキシ末端側半分に位置する。

他の好ましい具体例において、この活性部位は、天然の生物活性を有するペプチドのアミノ末端側半分に位置する少な（とも一つのアミノ酸残基を含み、そのアミノ酸残基はこの綿状ペプチドのアミノ末端側半分に位置する。

修飾はレセプター結合領域に含まれる領域に、又は非結合領域に導入し得る。好ましくは、この発明の類似体は天然のペプチドと２５％の相同性を有し、最も好ましくは５０％の相同性を有する。

この発明の類似体は、以下に与えられる一般式で与えられる修飾の一つを有することが出来る；活性部位の及び隣接する二つのアミノ酸の間のペプチド結合の代わりの非ペプチド結合；或は一つか二つの天然のアミノ酸の代わりのスタチン又はＡＨＰＰＡ又はＡＣＨＰＡ残基、又はβ−又はγ−アミノ酸；或は実際のＣ− 末端基上の置換基の付加又はそれからこの類似体が誘導されるペプチドの天然のＮ−末端アミノ酸ではないＮ−末端残基の存在を伴っての又は伴わないＣ−末端アミノ酸の削除。

（スタチン、ＡＨＰＰＡ、及びＡＣＨＰＡは上に定義した化学構造を有する。ここでスタチンを用いる場合は、ＡＲＰＰＡ又はＡＣＨＰＡも文月いて良い。）非ペプチド結合により、二つの残基間の結合に参加している炭素原子はカルボニル炭素からメチレン炭素（即ちＣＨ，−Ｎ）Ｉ）に還元される；又は、より好ましくはないが、この炭素原子に結合している残基はそのアミノ基の代わりに硫黄原子又はメチレン炭素を有する（即ちｃｕｔ−ｓ又はＣ０−ＣＨＩ）ということが意味される。（非ペプチド結合の化傘の詳細な記述はＣｏｙら、　（１９８８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　４４巻、３：８３５−８４１頁にあり、ここに参照して組み入れる。）天然のペプチドの他の拮抗物質を作るための一つの修飾は、その分子のアミノ末端の修飾であるが、それは電子供与基であり得て、例えば、以下の一般式においてアミノ末端位置に記される様な窒素含有アミノ酸であり；例えば、Ｎ−末端アミノ酸であるが、それは、Ａｏであるか、又はＡｌｌが削除された場合はＡＩであり、又はＡｏとＡ１が削除された場合はＡ８であり、それは芳香族のＤ−異性体であるか又はアルキル化アミノ酸であって良い、（ここに、Ｄ″はアミノ酸の配置として示されているのではなく、Ｌ型を意図している。）他の修飾はＣ−末端残基の修飾であるが、それは下記の任意の“Ｗ”基であって良い。

この発明は７〜９アミノ酸残基を含む治療用ペプチドを含み、そのペプチドが下記のカルボキシ末端がＭｅｔで終了している天然のペプチド：　（ａ）リドリン；（ｂ）ニューロメジン；（ｃ）Ｏ１！乳類のガストリン放出ペプチドのカルボキシ末端領域の１０アミノ酸；及び（ｄ）両性のボンベシンのカルボキシ末端領域の１０アミノ酸、の内の一つの類似体であり、この治療用ペブチＡ’　＝　Ｇｌｙ、　Ｎｌｅ、　ａ−アミノ酪酸または、　Ａｌａ、　Ｖａｌ。

Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　”Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、Ｎｏｗ、ＯＨ，ＨまたはＣＨｓ）、　Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるもの、Ａ’　＝　ｐＧｌｕ、　Ｎｌｅ若しくはα−アミノ酪酸のＤ−ないしＬ−異性体または、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ −Ｐｈｅ　（ここでＸ　ＩＩＦ、　Ｃ１，Ｂｒ、　ＮＯｘ。

ＯＨ，ＨまたはＣＨＩ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ− 異性体或は削除されるもの、Ａ”　＝　ｐＧｌｕ、　Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　：Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、　ＮＣｈ、ＯＨ，ＨまたはＣＨＩ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、β−Ｎａ１．　ＨＬｓ。

１−メチル−Ｈｌｓまたは３−メチル−Ｈｌｓ、Ａ’　＝　Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、Ｎｌｅ。

α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　Ｎｏｗ、　ＯＨ，ＨまたはＣ）ｌｓｌ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓまたはβ−Ｎａ１、Ａ”　＝　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、　Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、　Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、　Ｖａｌ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ−Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ、ＤＨ，ＨまたはＣＨｍ）、　Ｔｒｐ、　Ｔｈｒまたはβ−Ｎａｌ、Ａ”　＝　Ｓａｒ、Ｇｌｙ或は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｉｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、ｌｉｅ、Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　：Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、ＮＯｔ、　ＯＨ，ＨまたはＣ０Ｗ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ −異性体或。

Ａ？＝　１−メチル−Ｈｌｓ、３−メチル−）ＩｔｓまたはＨｉｓ；但し、Ａｏの存在時、ＡＩはｐＧｌｕではあり得ず、ＡｏないしＡ１の存在時、Ａ２はｐＧｌｕではあり得ず、Ａｏが削除され、Ａ１がｐＧｌｕであるとき、Ｒ１はＨで、Ｒ２はｐＧｌｕのイミン環を形成するＧｌｕの部分でなければならず、更にＷが次式：［式中Ｒ１はＣＨＲＩ４（ＣＨ３）。Ｉ（ここでＲＩ４はＨまたはＯＨのいずれかであり、イ、は１または０のいずれかである）または削除され、Ｚ、はアミノ酸、Ｇｌｙ、　Ａｌａ、シクロへキシル−Ａｌａ、Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、　ｒｌｅ、　Ｓｅｒ、　Ａｓｐ、　Ａｓｎ、Ｇｌｕ、　Ｇｉｎ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　−Ｈ，Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　Ｎｏｔ。

ＯＨ１またはＣＨ，）、　Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、　Ｍｅｔ、　Ｐｒｏ、　ＨｙＰｒｏまたは示す基であり、■はＯＲ，またはＮＲ−−Ｒｓ（ここでＲ４はＣｌ−２゜アルキル、Ｃ８−□。アルケニル、Ｃ５−ｔｏアシキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ？−３゜フェニルアルキルのいずれかであり、Ｒ２及びＲ６の各々は個々にＨ，Ｃｌ−１ｘアルキル、Ｃ７〜１゜フェニルアルキル、低級アシルまたはＮＨ−Ｒ＋ｓ（Ｒ＋ｓはＨ％Ｃ１−１ｍアルキル、Ｃ，−３゜フェニルアルキルまたは低級アシルのいずれかである）のいずれかであるが、Ｒ，ないしＲ６のいずれか一方がＮＨＲ＋ｅであるとき、他方はＨである）〕であり得、但しいずれかの不整炭素原子はＲ，Ｓまたはラセミ混合物であり得、更にまた、Ｒ，及びＲ２の各々は個々にＨ、Ｃ１−目アルキル、Ｃｑ　−＋。フェニルアルキル、ＣＯＥ、（ここでＥ、はＣ７−８０アルキル、Ｃ３−２゜アルケニル、ｃ　ｌ＋１ ◎アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣｔ−＋。フェニルアルキルである）または低級アシルであり、Ｒ２及びＲ８はペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合し、更にまた、Ｒ？ないしＲ諺の一方がＣ０ＥＩであるとき他方はＨでなければならない）を有する前記の治療用ペプチド或はその、製薬上受容される塩を含む。

好ましくは、この治療用ペプチドはこの式を有し、式中、Ａ　ｃｌ＝　Ｇｌｙ、　Ｄ−Ｐｈｅまたは削除され、Ａ’　＝　ｐ−Ｇｌｕ、　Ｄ−Ｐｈｅ　Ｄ−Ａｌａ、　Ｄ−β−Ｎａｌ、ｐ−Ｃｐａ、　Ｄ−Ａｓｎ。

Ａ”　＝　Ｇｉｎ、　Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｌｓまたは３−メチル−Ｈｌｓ、Ａ　’　＝　Ｓａｒ、Ｇｌｙ、　Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｌａ。

Ａ’＝Ｈｉｓ。

但し、Ｒ，がＣＨｚ　−ＣＨｘであるとき、ＺｌはＬｅｕまたはＰｈｅを示す基であり、またＲｓがＣＨ，であるとき、Ｚ、はβ−ＬｅｕまたはＬｅｕを示す基であり、或はまたＲ１がＣＨＯＨ−ＣＨ，であるとき、Ｚ、はＬａｕを示す基またはイソプロピル、シクロヘキシルメチル、β−ナフチルメチル若しくはフェニルメチルであり、但し、■はＮ　Ｒｓ　−Ｒｓであり、かつ、Ｒｓ及びＲ，の各々は個々にＨである。

好ましくは、このペプチドは、この一般式のものであり、式中、ＶはＮＨＲ，であり、Ｒｓ　ハＮＨｍ　テア６−最も好ましくは、この治療用ペプチドは下記のアミノ酸式を有する：ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−旧Ｓ−スタチンアミドＤ −ｐ−ＣＩ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−’／ａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−β −Ｌｅｕ−ＮＨｇこの発明は又、８個〜１０個のアミノ酸残基を含む治療用ペプチドにして、カルボキシ末端がＭｅｔ残基で終端している下記の天然のペプチドすなわち、（ａ）リドリン、（ｂ）ニューロメジン、（Ｃ）嗜乳類ガストリン放出ペプチドの１０アミノ酸カルボキシ末端領域及び（ｄ）両性ボンベシンの１０アミノ酸カルボキシ末端領域のうちの一つの類似体であり、而して次式：（式中Ａ’　＝Ｇｌｙ、　Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸または、Ａｌａ、　Ｖａｌ、Ｇｌｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、　Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ、　ＮＯｘ、ＯＨ，Ｈまたはｃｌ、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ若しくはβ− ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるもの、Ａ’　＝　ｐＧｌｕ、　Ｈｌｓ若しくはα−アミノ酪酸のＤ−ないしＬ−異性体または、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ。

ｌｉｅ、　Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　＝　Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、Ｎｏ、、ＯＨ，Ｈまたはｃｕｓ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるものＡ”　＝　ｐＧｌｕ、　Ｇｌｙ、　Ａｌａ、、　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、　ｌｉｅ、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここで　Ｘ　＝　Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｎｏ２、ＯＨ，ＨまたはＣＨＩ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、　β−Ｎａｌ。

Ｈｉｓ、１−メチル−Ｒ３，ｓまたは３−メチル−Ｈ１ｓＡ’　＝　Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、ＩＩｓ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、　Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ−Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　ＮＯｌ、ＯＨ，ＨまたはＣＨ，）、　Ｔｒｐ、Ｃｙｓまたはβ−Ｎａｌ、Ａ’　＝　Ｇｉｎ、Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、　Ａ１．ａ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、Ｎ１ｅ、ａ−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、　Ｖａｌ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨ，Ｈまたはｃｏｓ）、Ｔｒｐ、　Ｔｈｒまたはβ−Ｎａｌ、Ａ’　＝　Ｓａｒ、　Ｇｌｙまたは、Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、Ｔｉｅ、Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　＝　Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、Ｎｏ、、ＤＨ，ＨまたはＣＨＩ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ若しくはβ−Ｎａｌ、のいずれかのＤ−異性体、Ａ７＝　１−メチル−Ｈｌｓ、３−メチル−Ｈｌｓまたは）１ｉｓ、但し八〇の存在時、Ａ１はｐＧｌｕではあり得ず、ＡｏないしＡＩの存在時、Ａ１はｐＧｌｕではあり得す、Ａｏが削除され且つＡ１がｐＧｌｕであるとき、Ｒ１はＨで、Ｒ８はｐＧｌｕのイミン環を形成するＧｌｕの部分でなければならず、更にＷは次式：ｃ式中Ｒ４はＣＨｔ−ＮＨ，ＣＨｚ−５，ＣＯ−ＣＨｚまたはＣＨｓ−ＣＨｘであり、ｚｌ及びＺ、の各々は個々にアミノ１ｉｉＧｌｙ、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、　ＩＩｓ、　Ｓｅｒ、　Ａｓｐ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｕ、Ｇｉｎ、β− Ｎａ１．　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ　−Ｈ，Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、ＮＯ，、ＯＨ１またはＣＨ，）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、　Ｎｅｔ、　Ｐｒｏ、　Ｉ（ｙＰｒｏ、シクロへキシル−Ａｌａまたはシクロヘキシルメチルであり、但しＲ４がＣＨ＊ −ＮＨであり且つＺ、がアミノ酸Ｇｌｙ、　Ａｌａ、Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｓｅｒ、　Ａｓｐ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｕ、　Ｇｉｎ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ　−Ｈ，Ｆ、　ＣＩ、Ｂｒ、ＮＨｇ、ＯＨ１またはＣＨＳ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、　Ｎｅｔ、　Ｐｒｏ、１ｙＰｒｏまたはシクロヘキシルメチルのいずれか一つを示す基であるとき、Ｚ、はアミノ酸Ｓｅｒ、　Ａｓｐ、　Ｇｌｕ、　Ｃｙｓ、　Ｐｒｏ、　ＨｙＰｒｏまたはシクロヘキシルメチルのいずれか一つを示す基であり、またＲ４がＣＨ２−Ｎ　Ｈであり且つｚｌがアミノ酸Ｇｌｙ、　Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｉｎ、ｐ −Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ　、　Ｈ，Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　ＮＨｇ、Ｏ）ｌ、またはＣＨＷ）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、　Ｎｅｔ、　ＰｒｏまたはＨｙＰｒｏのいずれか一つを示す基であるとき、Ｚ、はアミノ酸Ｓｅｒ、　Ａｓｐ、　Ｇｌｕ、　Ｃｙｓ、　Ｐｒｏ、ＨｙＰｒｏまたはシクロヘキシルメチルのいずれか一つを示す基であり、ＶはＯＲｓまたはＮＲｙ−Ｒｅ（ここでＲ６、Ｒ６及びＲ７の各々は個々にＨ１低級アルキル、低級フェニルアルキルまたは低級ナフチルアルキルである）】であり得、但しいずれかの不整炭素原子はＲ，Ｓまたはラセミ混合物であり得、更にまた、Ｒ１及びＲ８の各々は個々にＨ，Ｃ１−１＊アルキル、Ｃ？− ０゜フェニルアルキル、ＣＯＥ＋　（ここでＥｌはＣ８−１゜アルキル、Ｃｓ− ＊。アルケニル、Ｃ８，、。アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ？−１０フェニルアルキルである）または低級アシルであり、Ｒｏ及びＲ１はペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合し、更にまた、Ｒ２ないしＲ意の一方がＣＯＥ、であるとき、他方はＨでなければならない））を有する前記の治療用ペプチド或はその、製薬上受容される塩を含む。

好ましくは、この治療用ペプチドはこの式を有し、式中、Ａ　０＝　Ｇｌｙ、　Ｄ−Ｐｈｅ、または削除され、Ａ’　＝　ｐ−Ｇｌｕ、Ｄ −Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ　−β−Ｎａ１．　Ｄ−ＣｐａまたはＤ−Ａｓｎ。

Ａ”　＝　Ｇｉｎ、　）Ｉｉｓ、１−メチル−Ｈｌｓまたは３−メチル−Ｈｌｓ、Ａ’＝Ａｌａ。

Ａ’＝　Ｖａｌ。

Ａ　＠＝　Ｓａｒ、　Ｇｌｙ、　Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｌａ。

Ａ’＝Ｈｉｓ。

ここで、Ｒ４がＣＨＩ　−ＮＨであるとき、Ｚｌはシクロヘキシルメチルであるか或は、ＬｅｕまたはＰｈｅを示す基であり、また２□はＭｅｔ、　ＬｅｕまたはＰｈｅを示す基である。

最も好ましくは、この治療用ペプチドはＡ１位置にＤ−β−Ｎａｌを含み、ここで２１及びＺ２の各々が個々にＬｅｕまたはＰｈｅである。

そのようなペプチドの例は、Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕψ ［ＣＨｔＮＨ］　Ｌｅｕ−Ｈｍ又はＤ−β−Ｎａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕψ ［ＣＨＪＨ）Ｐｈｅ−ＮＨ。

である。

更に、この治療用ペプチドは、Ｒ４がＣＨ、−ＮＨであり、Ｚ２に結合した炭素原子がＲ配置のものを含んで良い、そのようなペプチドの例は、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−）１ｉｓ−Ｌｅｕψ［ＣＨｔＮＨ）　−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｎ）ｌｓである。

更に、このペプチドは、ＡｏまたはＡＩがＤアミノ酸であり、ＶがＯＲ，であるものを含んで良（、そのようなペプチドの例としては、治療用ペプチドＤ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−メチルエステルのようなメチルエステル誘導体がある。

この発明は又、７個〜９個のアミノ酸残基を含む治療用ペプチドにして、カルボキシ末端がＭｅｔ残基で終端している下記の天然のペプチドすなわち、（ａ）リドリン、（ｂ）ニューロメジン、（ｃ）　嗜乳類ガストリン放出ペプチドの１０アミノ酸カルボキシ末端領域及び（ｄ）両性ボンベシンの１０アミノ酸カルボキシ末端領域のうちの一つの類似体であり、而して次式：Ａ’　＝　Ｇｌｙ、　Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸または、Ａｌａ、　Ｖａｌ。

Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、　ｌｉｅ、　Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　”　Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、　Ｎｏｔ、Ｏ）１．　ＨまたはＣＨｌ）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるもの、Ａ’　＝　ｐＧｌｕ、　Ｈｌｓ若しくはα−アミノ酪酸のＤ−ないしＬ−異性体または、Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ。

１１ｅ、　Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　＝　Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ、ＮＯ，、Ｏ）１．　ＨまたはｃＨｓ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるもの、Ａ”　＝　ｐＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｉｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、　ｌｉｅ。

Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　”　Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、　ＮＣｈ、０ ■、ＨまたはＣＨｓ）、　Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、β−Ｎａｌ、Ｈｉｓ、１−メチル −Ｈｌｓまたは３−メチル−Ｈｌｓ、Ａ’　＝　Ａｌａ、　Ｖａｌ、Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、　Ｉｌｇ、Ｎｌｅ。

α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ；Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ、　ＮＯｌ、ＯＨ，Ｈまたは（：Ｈ，）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓまたはβ−Ｎａｌ、Ａ’　＝：　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、　Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、　Ｖａｌ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ、ＯＨ，ＨまたはＣＨｓ）、Ｔｒｐ、　Ｔｈｒまたはβ−Ｎａｌ、Ａ’　＝　Ｓａｒ、Ｇｌｙ或は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｉｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、１１ｅ、Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　−Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、ＮＯｌ、　ＯＨ，ＨまたはＣＨＳ）、丁ｒｐ、　Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ −異性体酸、Ａ’＝１−メチル−Ｈｌｓ、３−メチル−ＨｌｓまたはＨｉｓ；但し、ＡＯの存在時、ＡｏはｐＧｌｕではあり得す、ＡｏないしＡＩの存在時、Ａ２はｐＧｌｕではあり得ず、Ａｏが削除され、Ａ１がｐＧｌｕであるとき、Ｒ２はＨで、Ｒ２はｐＧｌｕのイミン環を形成するＧｌｕの部分でなければならず、更にＷは次式：［式中、Ｚ、は、アミノ酸Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、　Ｓｅｒ、　Ａｓｐ、Ａｓｎ、　Ｇｌｕ、　Ｇｌｎ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ　：Ｈ，Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ、ＮＣｈ、ＯＨ，またはＣＨｓ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、　Ｍｅｔ、　ＰｒｏまたはＨｙ　Ｐ　ｒ　ｏのいずれか一つを示す基であり、Ｒ９、Ｒ＋ｏ及びＲ＋＋の各々は個々にＨ１低級アルキル、低級フェニルアルキルまたは低級ナフチルアルキルである］であり得、但しいずれかの不整炭素原子はＲ，Ｓまたはラセミ混合物であり得、更にまた、Ｒ１及びＲ３の各々は個々にＨ，Ｃ２−１ｘアルキル、Ｃ，，１゜フェニルアルキル、ＣＯＥ、（ここでＥ、はＣ３−２゜アルキル、Ｃ１−１゜アルケニル＊ｃｓ−ｇｏアルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ、−＋ｏフェニルアルキルである）または低級アシルであり、Ｒ１及びＲ３はペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合し、更にまた、Ｒ１ないしＲ１の一方がＣＯＥ　＋であるとき、他方はＨでなければならない）を有する前記の治療用ペプチド或はその、製薬上受容される塩を含む。

好ましくは、このペプチドは、Ａ　’　＝　Ｇｌｙ、　Ｄ−Ｐｈｅ、または削除され、Ａ’　＝　ｐ−Ｇ１．ｕ、Ｄ−Ｐｈｅ　Ｄ−Ａｌａ、Ｄ　−β−Ｎａｌ、Ｄ−ＣｐａまたはＤ−Ａｓｎ、Ａ”　＝　Ｇｉｎ、　）Ｉｉｓ、　１−メチル−Ｈｌｓまたは３−メチル−Ｈｌｓ、Ａ’＝Ａ１ａ、Ａ’＝Ｖａｌ、Ａ　’　＝　Ｓａｒ、　Ｇｌｙ、　Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｌａ、Ａ’＝Ｈｉｓ。

但し、Ｚ、は、アミノ酸ＬｅｕまたはＤないしＬ　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ　富Ｈ，Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、　Ｎｏｔ、　ＯＨ１またはＣＨＩ）のいずれか一つを示す基であり、Ｒ１、Ｒ３゜及びＲ，Ｉの各々は個々にＨ１低級アルキル、低級フェニルアルキルまたは低級ナフチルアルキルであるものを含む。

最も好ましくは、このペプチドは、ＺｌがＬｅｕであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ１ ’０及びＲ１１の各々が低級アルキルであるものを含む、そのようなペプチドの例は、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ −エチルアミド又はＤ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨａである。

この発明は又、６個〜８個のアミノ酸残基を含む治療用ペプチドにして、カルボキシ末端がＭ　ｅ　ｔ、残基で終端している下記の天然のペプチドすなわち、（ａ）リドリン、（ｂ）ニューロメジン、（Ｃ）　ｏｆ！乳類ガストリン放出ペプチドの１０個のアミノ酸カルボキシ末端領域及び（ｄ）両性ボンベシンの１０個のアミノ酸カルボキシ末端領域のうちの一つの類似体であり、而して次式：（式中Ａ’　＝　Ｇｌｙ、　Ｎｌｅ、　ａ−アミノ酪酸または、Ａｌａ、、　Ｖａｌ。

Ｇｉｎ、Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、　Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　＝Ｆ、　Ｃ１，Ｓｒ、ＮＯｘ、　ＯＨ，ＨまたはＣＨｔ）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるもの、Ａ’　＝　ｐＧｌｕ、　Ｈｌｓ若しくはα−アミノ酪酸のＤ−ないしＬ−異性体または、Ａｌａ、　Ｖａｌ、Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　ＩｌＦ、　Ｃ１，Ｂｒ、　ＮＯ＋＋、０）１．　ＨまたはＣＨｓ）、　Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるもの、Ａ”　＝　ｐＧｌｕ、Ｇｌｙ、　Ａｌａ、Ｖａｌ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　＝Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ、　Ｎｏｔ。

ＯＨ，ＨまたはｃＨｓ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、β−Ｎａｌ、Ｈｉｓ、１−メチル −）Ｉｔｓまたは３−メチル−Ｈｌｓ、Ａ’　＝　Ａｌａ、　Ｖａｌ、Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、　Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ：Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　ＮＯＰ、ＯＨ，ＨまたはＣＨｓ）、　Ｔｒｐ、Ｃｙｓまたはβ−Ｎａｌ。

Ａ’　＝　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、　Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ、ＯＨ，ＨまたはＣＬ）、Ｔｒｐ、　Ｔｈｒまたはβ−Ｎａｌ、Ａ”　＝　Ｓａｒ、Ｇｌｙ或は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｉｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、１１ｅ、Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　；Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、Ｎｏｔ、ＯＨ，ＨまたはＣＨ，）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ− 異性体酸、Ａ７＝　１−メチル−Ｈｌｓ、３−メチル−ＨｌｓまたはＨｉｓ；但し　ＡＯの存在時、ＡｏはｐＧｌｕではあり得ず、ＡｏないしＡ１の存在時、Ａ２はｐＧｌｕではあり得す、八〇が削除され、ＡＩがｐＧｌｕであるとき、Ｒ４はＨで、Ｒ２はｐＧｌｕのイミン環を形成するＧｌｕの部分でなければならず、更にＷは次式：ＮＲ１−−Ｒ１＊（ここでＲｌｍ及びＲｌｍの各々は個々にＨ１低級アルキル、低級フェニルアルキルまたは低級ナフチルアルキルである）であり得、但しいずれかの不整炭素原子はＲ，Ｓまたはラセミ混合物であり得、更にまた、Ｒ３及びＲ２の各々は個々にＨ，Ｃ１−＋ｘアルキル、Ｃ７−３゜フェニルアルキル、ＣＯＥ、（ここでＥ、はＣ１−２゜アルキル、Ｃ，−２゜アルケニル、Ｃ８−１゜アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ１，、。フェニルアルキルである）または低級アシルであり、Ｒ１及びＲ８はペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合し、更にまた、Ｒ，ないしＲ２の一方がＣ０ＥＩであるとき、他方はＨでなければならない　）を有する前記の治療用ペプチド或はその、製薬上受容される塩を含む。

好ましくは、この治療用ペプチドは、Ａ　０＝　Ｇｌｙ、　Ｄ−Ｐｈｅ、または削除され、Ａ’　＝　ｐ−Ｇｌｕ、Ｄ −Ｐｈｅ　Ｄ−Ａｌａ、Ｄ　−β−Ｎａ１．　Ｄ−ＣｐａまたはＤ−Ａｓｎ、Ａ”　＝　Ｇｉｎ、　Ｈｉｓ、　ｌ−メチル−Ｈｌｓまたは３−メチル−Ｈｌｓ、Ａ　＠＝　Ｓａｒ、　Ｇｌｙ％Ｄ−ＰｈｉまたはＤ−Ａｌａ、Ａ’ｗＨｉｓ　。

ここでＲａｔ及びＲｌｍの各々はＨであり、Ｒ３及びＲ８の各々は個々にＨ１低級アルキル、または低級アシルであるものを含む。

好ましくは、ここで、Ｎｒｘ又はＮ１ｍのいずれかがＨ以外であり、Ａ７がＨｉｓであり、八〇がａｌｙであり、Ａ５がＶａｌであり、Ａ４がＡｌａであり、及びＡ２がＨｉｓであり、かつ、Ｒ１又はＲ，のいずれかがＨ以外であり、Ａ１が削除されていてはならない。

発明は、また、下記式のボンベシン治療ペプチドを含む：ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｒ　ｐ− Ａ　１　ａ−Ｖａ　ｌ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｈｉ　ｓ−スンベシン拮抗性ペプチドを含む：Ｒ＋Ａ”　−Ａ”−Ａ″−Ａ’　−Ａ’　−Ａ＠　−Ａ’　−Ａ”−Ａｅ　−Ａ”− Ａ”−Ａ”−Ａ”−Ａ”−Ｎ式中、Ａ’　＝ｐＧｌｕ、Ｄ或はし、もしくは削除され＝Ａ’　＝Ｇ１ｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ％Ａｌａ％Ｌｅｕ、Ｉ　ｌｅ％Ｎｌｅ、ａ−アミノ酪酸、Ｍｅｔ。

Ｖａｌ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（Ｘ＝Ｆ％ＣＩ、Ｂｒ、Ｏ）（或はＣＨｓ　）　、Ｔｒｐ、β−ナフチルアラニンもしくは削除され：Ａ３＝Ａｒｇ　Ｄ−Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｄ−Ｌｙｓもしくは削除され；Ａ’　＝Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、１１ｓ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、Ｖａ１％Ｐｈｅ％ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（Ｘ＝Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨ或はＣＨｓ　）、Ｔｒｐ、β−ナフチルアラニンもしくは削除され；、へ　’　＝Ｇ１ｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｌｅｕ。

Ｉ　ｌｅ、Ｎｌｅ、ａ−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、（Ｘ＝Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ％ＯＨ或はＣＨｓ）、Ｔｒｐ、β−ナフチルアラニン、Ｄ−Ａｌａもしくは削除され；Ａ’　＝Ｇ１ｎ％Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ。

Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ％Ｖａｌ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（Ｘ＝Ｆ％　Ｃ１％　Ｂｒ、ＯＨ或はＣＨｓ　）　、Ｔｒｐ、ｐ−Ｇ　１　ｕ、　β−ナフチルアラニン、Ｄ−Ａｌａもしくは削除され；Ａ’　＝Ｇ１ｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ。

１１ｅ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、ｐ− Ｘ−Ｐｈｅ（Ｘ＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＯＨ或はＣＨｓ　）、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、或はβ−ナフチルアラニン；、へ’＝Ｔｒｐ或はＭｅｔ；Ａ＠　＝Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、ＡｌａＳ　Ｌｅｕ、Ｉ　ｌｅ％Ｎｌｅ、ａ− アミノ酪酸、Ｍｅｔ、Ｖａｌ　、　Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（Ｘ　＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＯＨ或はＣＨｓ　）　、Ｔｒｐ、或はβ−ナフチルアラニン、Ｄ或はＬ：Ａ”＝Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ％Ｌｅｕ。

Ｉ　１ｅ１Ｎｌｅ、ａ−アミノ酪酸、Ｍｅｔ。

Ｖａｌ、Ｐｈｅ％ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（Ｘ＝Ｆ％Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨ或はＣＨｓ　）、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、或はβ−ナフチルアラニン；Ａ”＝Ｇ１ｙ％Ｐｈｅ％Ｄ或はＬ：Ａ”＝Ｈｉ　ｓ％Ｐｈｅ、或はｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（Ｘ　＝Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨ，ＣＨａ　）　、Ｄ或はＬ：Ａ”＝Ｇ１ｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ％Ａｌａ、Ｌｅｕ、１１ｅ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ％ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（Ｘ＝Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨ或はＣＨａ　）、Ｔｒｐ、或はβ−ナフチルアラニン；Ａ１４＝Ｇ１ｎ、Ａｓｎ、ＧｌｙｌＡｌａ、Ｌｅｕ。

Ｉ　ｌｅ、Ｎｌｅ、ａ−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（Ｘ＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＯＨ或はＣＨｓ）、Ｔｒｐ−或はβ−す各々のＲ＋　、Ｒｚ　、Ｒｓ　、及びＲ４は、独立に下記であり・Ｈ，Ｃ＋−＋ａアルキル、Ｃ７−ＩＱフェニルアルキル、ＣＯＥ＋（ここで、Ｅ＋はＣ１−２０アルキル、Ｃ５−２ｏアルケニル、Ｃｓ−ｇｏアシキニル、フェニル、ナフチル、或はＣｔ −１ｏフエニルアルキルである）、或はＣ００Ｅ２Ｆここで、ＥｘはＣＩ−＋ｏアシキル或はＣ７−ＩＱフェニルアルキルである）、Ｒ１及び８才は、Ａ’　、Ａ”　、Ａ”　、Ａ’、Ａゝ、八〇、或はＡ′ＴになることができるペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合され、更に、Ｒ１或はＲｚの内の一つがＣ０ＥＩ或はＣ００Ｅ宜である時、他方はＨでなければならず、かつＲ３或はＲ４の内の一つがＣ０Ｅ１或はＣｏｏＥ２である時、他方はＨでなければならないことを条件とし、かつ更に、Ａ’＝ｐＧＪｕである時、Ｒ１はＨでなければならずかつＲ２はｐＧｌｕにおけるイミン環を形成するＧｌｕの部分でなければならないことを条件とし、　Ａ？　、ＡＩ　、　ＡＩ　、　Ａｌｌ、Ａｌ２、及びＡＩｅ残基の各々について、独立に、その残基ど隣接するアミノ酸残基のアルファアミノ基の音素原子との間のアミド結合に関与する炭素原子はカルボニル炭素になることができ或は還元されてメチレン炭素になることができ、但し、かかる炭素原子の少なくとも一つは還元されてメチレン炭素にならなければならない、ここでペプチドは更に下記を含むＡ’　＝Ｃｙｓ　； △’　＝Ｃｙｓ或はこの位置について記載されるアミノ酸の内のいずれかのＤ− 異性体。

Ａ’　＝ｐＧ１ｕ、Ｃｙｓ、１−メチル−Ｈｌｓ、或は３−メチル−）（ｉｓ；Ａ’　＝＝Ｃｙｓ　；Ａ　”＝　Ｓ　ａ　ｒ、もしくはＡｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉ　ｌ　ｅ、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここで、ｘ＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ％Ｎｏ２．０Ｈ或はＣＨ，）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、或はβ−Ｎａｌの内のいずれかのＤ−異性体；Ａｌ２＝１−メチル−Ｆｉｉｓ、或は３−メチル−Ｈｌｓ；及び、ここでＡｌ４は削除することができる。

この治療ペプチドは下記式のものが最も好ましい。

Ｄ−ｐ−ＣＩ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕψ［ＣＨ＊　Ｎ　Ｈ］　Ｐ　ｈ　ｅ　−Ｈｔ本明細書中に記載する式の治療ペプチドのアミノ酸配列は、天然酸ペプチドのアミノ酸配列と少なくとも２５％相同であるのが好ましく、この相同性は少なくとも５０％であるのが最も好ましい。

（ペプチド結合が還元された非ペプチド結合を、本明細書中、「ψ［ＣＨ＊　ＮＨコＪ或は「ψ」の記号で表わす。）発明の拮抗薬は、Ｍ織の悪性或は良性増殖を含む疾患、例えばボンベシンと関連する或はＧＲＰと関連する物質がオートクリン或はバラクリン有糸分裂因子として作用するすべての形の癌、例えば胃腸管の癌、膵臓癌、結腸癌、肺癌、特に小細胞サブタイプ、或は乳癌を治療するのに、もしくは動脈硬化並びに胃及び膵臓の分泌及び運動性に関係する胃腸組礒の障害を治療するのに、例え：ｆアミラーゼ分泌の抑止を引き起こすのに、もしくは食欲制御するのに有用である。

上に挙げた一般式において、Ｒ＋−Ｒ＋３或はＲ７，の内のいずれか一つが芳香族、脂肪親和性基であるとき、インビボ活性は長く続くことができ、かつ発明の化合物の橿的組織への送達を促進させることができる。

α−アミノ酸の識別基は、不斉α−炭素原子に結合した、α−カルボニル炭素原子と異なる原子或は原子群、ａ〜＝アミノ窪素原素原子はＨ原子である０例によって示すと、アラニンの識別基はＣＨ３であり、バリンの識別基は（ＣＨ３）、ＣＨであり、リシンの識別基はＨｓ　Ｎ”（ＣＨ２）４であり、フェニルアラニンの識別基は（ｃｅ）４　Ｊ　ＣＨ２である。β−或はγ−アミノ酸の識別基は、β−或：オγ−炭素原子にそれぞれ結合した類似の原子或は原子群である。アミノ酸の識別基が特定されない場合、該基はα、β或はγにすることができる。

発明のその他の特徴及び利点は、下記の発明の好ましい実施態様の記述及び請求の範囲から明らかになるものと思う。

圧１」−習ス」Ｌｉ１ＬΩ」と江初めに、簡単に図面を説明する。

及Ｊ第１図はＮＣｌ−Ｒ６９異種移植についての腫瘍成長カーブのグラフである。

第２図は天然産ペプチドであって、発明のペプチドはそれらの内の類似物であるものの一連のアミノ酸配列である。

第３図はボンベシン類似物Ｄ−Ｐｈｅ’　ＢＮ　（６−１３）メチルエステルの注入がボンベシン刺激された膵臓アミラーゼアセイに与える影響を示すグラフである。

今、発明の好ましい実施態様の構造、合成及び用法に一ついて説明する。

発明のペプチドは、スタチン置換された類イシ物及びβ−１ｅｕ、例えばｓｔａ ”　−ｄｅｓＬｅｕ”　−Ｍｅｔ’リドリンの他は、全て示された位１の内の少なくとも一つにおいて非ペプチド結合を有する、非ペプチド結合とは、２つの残基の間の結合に関与する炭素原子がカルボニル炭素から還元されてメチレン炭素になることを意味する。この非ペプチド結合を生じるペプチド結合還元法は、本出願と同じ譲受人に譲渡さｈたフイ（Ｃｏｙ）等の米国特許出願第８７９．３４８号に記載されており、同米国特許出原を本明細書中に援用する。リドリン拮抗薬のＯ５１，２及び９位におけるアミノ酸の内のいずれか一つがペプチドから削除されてもよく、ペプチドは依然拮抗薬として活性である。

発明のペプチドは、製薬的に容認し得る塩の形で供することができる、好ましい塩の例は下記との塩である。

治療上容認し得る有機酸、例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルフォン酸、トルニンスルフォン酸或はパモン（ｐａｍｏ　ｉ　ｃ）酸、並びにポリマー酸、例えばタンニン酸或はカルボキシメチルセルロース、及び無機酸、例えばヒドロハリツク（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ）酸、例えば塩酸、硫酸或はリン酸。

Ｉ　ト　Ｉ　ン　Ａリドリン拮抗薬：ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕψ［ＣＨｘ　ＮＨＩ　Ｌ　ｅ　ｕ−ＮＨａの合成は下記の通りである。ボンベシン、リドリン、二二一ロメジン或はＧＲＰの他の拮抗薬は、下記の合成法の適当な変法を行うことによって調製することができる。

第一工程は、下記の通りの中間体：ｐＧ　１　ｕ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｒ　ｐ−Ａ　１　ａ−Ｖａ　１−Ｇ　ｌ　ｙ　− Ｈｌｓ（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌｅｕψ［Ｃ）（２ＮＨ］Ｌｅｕ−ベンズヒドリルアミン樹脂の調製である。

クロリドイオン形のベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（ベガ　バイオケミカルス、インコーホレイティド’）（０，９７ｇ、０．５ｍモル）を、下記の反応サイクルを行うようにプログラムしたベックマン　９９０Ｂペプチドシンセサイザーの反応容器の中に入れる・　（ａ）塩化メチレン；　（ｂ）塩化メチレン９３３％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（各々　１分及び２５分間、２度）；　（ｃ）塩化メチレン：　（ｄ）エタノール：　（ｅ）塩化メチレン；及び（ｆ）クロロホルム中１０％トリエチルアミン。

中和した樹脂を、塩化メチレン中でアルファーｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）−ロイシン及びジイソプロピルカルボジイミド（各々　１．５ｍモル）と共に　１時間攪拌し、生成したアミノ酸樹脂を、次いで上記の洗浄プログラムで工程（ａ）から工程（ｆ）に循環させる。フェーレンツ（Ｆｅｈｒｅｎｔｚ）及びカスドロ（Ｃａｓｔｒｏ）、シンセシス、６７６頁（１９８３）の方法によって製造したＢｏｃ−ロイシンアルデヒド（１，２５ｍモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌに溶解し、樹脂ＴＦＡ塩懸塩液濁液えた後に、ナトリウムシアノボロヒドリド（ササキ及びコイ、ペプチド、８巻、１１９−１２１頁（１９８７）：コイ等、上記）１００ｍｇ（２ｍモル）を加える。１時間攪拌した後に、樹脂混合物はニンヒドリン反応（１分）に陰性であることが判明し、遊離アミノ基の完全な誘導体合成を示す。

次いで、下記のアミノ酸（１，５ｍモル）を、ジイソプロピルカルボジイミド（１，５ｍモル）の存在において逐次に結合させ、生成したアミノ酸樹脂を上記と同じ手順で洗浄／脱プロツキング工程（ａ）〜（ｆ）に循環させる：Ｂｏｃ−Ｈｉｓ　（ベンジルオキシカルボニル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｖａｌ、Ｂｏｃ−Ａｌａ、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ％Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　（ｐ−ニトロフェニルエステルの６Ｍ過剰として結合させる）及びｐＧｌｕ。

完了された樹脂を、次いでメタノールで洗浄しかつ風乾する。

上記の樹脂（１，６ｇ、０．５ｍモル）に、アニソール（５ｍｌ）及び無水弗化水素（３５ｍｌ）を０℃で混合し、かつ４５分間攪拌する。過剰の弗化水素を乾燥窒素流下で急速に蒸発させ、遊離ペプチドを沈殿させかつエーテルで洗浄する。粗ペプチドを２Ｍ酢酸の最少容積に溶解し、セファデクス（Ｓｓｐｈａｄｅｘ）Ｇ−２５（ファーマシア　ファイン　ケミカルス、インコーホレイティド）のカラム（２，５ｘ　１００ｍｍ）で溶離する０次いで、紫外線吸収及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による主成分を含有するフラクションをプールし、蒸発させて少容積にし、オクタデシルシラン−シリカ（ワットマンＬＲＰ−１．１１５−２０ｕメツシュサイズ）のカラム（２，５ｘ５０ｃｍ）に掛ける。

ペプチドを、水中０．　１％トリフルオロ酢酸における０〜３０％アセトニトリルの線状勾配で溶離する。フラクションをＴＬＣ及び分析用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって調べかつプールして最大純度にする。水から溶液を繰り返し凍結乾燥させて白色のふわふわした粉末としての生成物６０ｍ　ｇを得る。

生成物はＨＰＬＣ及びＴＬＣによって均質であることが判明する。酸加水分解物のアミノ酸分析はペプチドの組成を確認する。Ｌｅｕψ［ＣＨ２ＮＨＩ　Ｌｅｕ結合の存在は、高速原子衝撃マススペクトロメトリーによって立証される。

ｐＧ　ｌ　ｕ−Ｇ　１　ｎ−Ｔｒｐ−Ａ　１　ａ−Ｖａ　１−Ｇ　１　ｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅψ［ＣＨｘ　Ｎ　Ｈ］　Ｌ　ｅ　ｕ　−Ｎ　Ｈ２及びｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕψ［ＣＨ＊　Ｎ　ＨＥ　Ｌ　ｅ　ｕ　−Ｎ　Ｈ＊或はその他のペプチドは、上記の手順を適当に変更することによって類似の様式で同様の収率で製造される。

Ｄ−Ｐｈｅ’、Ｌｅｕ”　ψ　［ＣＨ２Ｎ！（コ　Ｄ−Ｐｈｅ”−リ　ト　リ　ン　、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ　ｌ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｈｉ　５ −Ｌｅｕψ［ＣＨ２Ｎ）（：Ｉ　−Ｄ−Ｐ　ｈ　ｅ　−Ｎ　Ｈａの固相合成は、下記の通りに行った：Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ− Ｇ　１　ｙ−Ｈｉ　ｓ　（トシル）−Ｌｅｕψ［ＣＨ２ＮＨコ−Ｄ−Ｐｈｅ−ベンズヒドリルアミン樹脂を初めに合成した。

クロリドイオン形のベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（アドバンスト　ケムテク、インコーホレイティド）（１，２５ｇ、０．５ｍモル）を、上記の工程（ａ）〜（ｆ）と記載する反応サイクルを行うようにプログラムしたアドバンスト　ケムテク　ＡＣ７２００べブチドシンセサイザーの反応容器の中に入れる。

中和した樹脂を、塩化メチレン中でＢｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン及びジイソプロピルカルボジイミド（各々１．５ｍモル）と共に　１時間攪拌し、生成したアミノ酸樹脂を、次いで上記の洗浄プログラムで工程（ａ）〜（ｇ）に循環させる０次いで、Ｂｏａ基をＴＦＡ処理によって取り去る。フェーレンツ及びカスドロ（１）の方法によちて製造したＢｏｃ−ロイシンアルデヒド（１゜２５ｍモル）を乾燥ＤＭＦ５ｍｌに溶解し、樹脂ＴＦＡ塩懸塩液濁液えた後に、ナトリウムシアノボロヒドリド（２，３）１００ｍｇ　（２ｍモル）を加える。１時間攪拌した後に、反応混合物はニンヒドリン反応（１分）に陰性であることが判明し、遊離アミン基の完全な誘導体合成を示す。

次いで、下記のアミノ酸（１５ｍモル）を同じ手順によって逐次に結合させる・Ｂｏｃ−Ｈｉｓ　（ベンジルオキシカルボニル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｖａｌ、Ｂｏｃ−Ａｌａ、Ｂｏ、ｃ−Ｔｒｐ、Ｂｏｃ−Ｇｉｎ（ヒドロキシベンゾトリアゾール１当量の存在において結合させる）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ　（ヒドロキシベンゾトリアゾール１当量の存在において結合させる）。ペプチド樹脂は、乾燥した後に、重さ　１．９３ｇであった。

樹脂（１，９３ｇ、０，５ｍモル）に、アニソール（５ｍ　ｌ　）及び無水弗化水素（３５ｍｌ）を　０℃で混合し、かつ４５分間攪拌する。過剰の弗化水素を乾燥窒素流下で急速に蒸発させ、遊離ペプチドを沈殿させかつエーテルで洗浄する。粗ペプチドを２Ｍ酢酸の最少容積に溶解し、セファデクスＧ−２５のカラム（２，５Ｘ１００ｍｍ）で溶離する０次いで、紫外線吸収及び薄層クロマトグラフィーによる主成分を含有するフラクションをプールし、蒸発させて少容積にし、ビダク（Ｖｙｄａｃ）オクタデシルシラン（１５−２０μＭ）のカラム（２− ５Ｘ５０ｃｍ）に掛ける。これを、水中０．１％トリフルオロ酢酸における１５〜４５％アセトニトリルの線状勾配で溶離する。フラクションを薄層クロマトグラフィー及び分析用高性能液体クロマトグラフィーによって調べかつプールして最大純度にする。水から溶液を縁り返し凍結乾燥させて白色のふわふわした粉末としての生成物１２０ｍｇを得る。

他のペプチド、例えばＤ　−ｐ　−Ｃｌ　−Ｐ　ｈ　ｅ　＝　Ｇ　１　ｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＬｅｕψＣＣＨｚ　Ｎ　Ｈ］　−Ｄ　− Ｐ　ｈ　ｅ　−Ｎ　Ｈｚは、本質的に同じ手順を用いて合成することができる。

Ｌｅｕ’　ＣＨＮＨＤ−Ｐｈｅ”　−ｌ　ト↑ンのへ底・Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　ψ　［ＣＨ２ＮＨコ　−　Ｄ−Ｐｈｅ−ＮＨ２の固相合成は、下記の通りに行った：Ｂ　ｏ　ｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｒｐ−Ａ　１　ａ−Ｖａ　１−Ｇｌｙ −Ｈｉｓ　（トシル）−Ｌｅｕψ［ＣＨｚ　ＮＨコ−Ｄ−Ｐｈａ−ベンズヒドリルアミン樹脂を初めに合成し机クロリドイオン形のベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（アドバンスト　ケムテク、インコーホレイティド）（１，２５ｇ、０．５ｍモル）を、下記の反応サイクルを行うようにプログラムし、たアドバンスト　ケムテク　ＡＣＴ２００ペプチドシンセサイザーの反応容器の中に入れる＝　（ａ）塩化メチレン；　（ｂ）塩化メチレン中３３％ｌ・リフルオロ酢酸（各々　１分及び２５分間、２度）；　（ｃ）塩化メチレン：　（ｄ）エタノール：　（ｅ）塩化メチレン；及び（ｆ）クロロホルム中１０％トリエチルアミン。

中和した樹脂を、塩化メチレン中でＢｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン及びジイソプロピルカルボジイミド（各々１．５ｍモル）と共に　１時間攪拌し、生成したアミノ酸樹脂を、次いで上記の洗浄プログラムで工程（ａ）〜（ｇ）に循環させる。次いで、Ｂｏａ基をＴＦＡ処理によって取り去る。フエーレンツ及びカスドロ（１）の方法によって製造したＢｏｃ−ロイシンアルデヒド（１゜２５ｍモル）を乾ｍ　Ｄ　Ｍ　Ｆ　５　ｍ　ｌに溶解し、樹脂下ＦＡ塩懸濁液に加えた後に、ナトリウムシアノボロヒドリド（２，３）１００ｍｇ　（２ｍモル）を加える。

１時間攪拌した後に、樹脂混合物はニンヒドリン反応（１分）に陰性であることが判明し、遊離アミン基の完全な誘導体合成を示す。

次いで、下記のアミノ酸（１，５ｍモル）を同じ手順によって逐次に結合させる：Ｂｏｃ−Ｈｉｓ　（ベンジルオキシカルボニル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ− Ｖａｌ、Ｂｏｃ−Ａｌａ、Ｂｏａ−Ｔｒｐ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（ヒドロキシベンゾトリアゾール１当量の存在において結合させる）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ　（ヒドロキシベンゾトリアゾール１当量の存在において結合させる）、ペプチド樹脂は、乾燥した後に、重さ　１．９３ｇであった。

樹脂（１，９３ｇ、０．５ｍモル）に、アニソール（５ｍｌ）及び無水弗化水素（３５ｍｌ）を０℃で混合し、かつ４５分間攪拌する。過剰の弗化水素を乾燥窒素流下で急速に蒸発させ、遊離ペプチドを沈殿させかつエーテルで洗浄する。粗ペプチドを２Ｍ酢酸の最少容積に溶解し、セファデクスＧ−２５のカラム（２，５Ｘ１００ｍｍ）で溶離する９次いで、紫外線吸収及び薄１クロマトグラフィーによる主成分を含有するフラクションをプールし、蒸発させて少容積にし、ビダク　オクタデシルシラン（１０−１５ｕＭ）のカラム（２，５ｘ５０ｃｍ）に掛ける。これを、水中０．　１％トリフルオロ酢酸における１５〜４５％アセトニトリルの線状勾配で溶離する。フラクションを１層クロマトグラフィー及び分析用高性能液体クロマトグラフィーによって調べかつプールして最大純度にする、水から溶液を繰り返し凍結乾燥させて白色のふわふわした粉末としての生成物１２０ｍｇを得る。

生成物はｈｐｌｃ及びｔｉｃによって均質であることが判明する。酸加水分解物のアミノ酸分析はオクタペプチドの組成を確認する。Ｌｅｕψ［ＣＨｚＮＨ］ペプチド結合の存在は、高速原子衝撃マススペクトロメトリーによって立証される。

Ｄ−Ｐｈｅ’　−Ｄｏｓ−Ｍｅｔ”　トン　ＡＤ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−ＮＨａの固相合成は、下記の通りにして行った。

工程（１）：クロリドイオン形のベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（アドバンスト　ケムテク、インコーホレイティド）（０，６２ｇ、０゜２５ｍモル）を、下記の反応サイクルを行うようにプログラムしたＡＣＴ２００ペプチドシンセサイザーの反応容器の中に入れる＝　（ａ）塩化メチレン；　（ｂ）塩化メチレン中３３％トリフルオーロ酢酸（各々　１分及び２５分間、２度）：（Ｃ）塩化メチレン：　（ｄ）エタノール＝　（ｅ）塩化メチレン；　（ｆ）クロロホルム中１０％トリエチルアミン。

中和した樹脂を、塩化メチレン中でＢｏｃ−ロイシン及びジイソプロピルカルボジイミド（各々　１．５ｍモル）と共に　１時間攪拌し、生成したアミノ酸樹脂を、次いで上記の洗浄プログラムで工程（ａ）〜（ｇ）に循環させる。次いで、下記のアミノ酸（１，５ｍモル）を同じ手順によって逐次に結合させる：Ｂｏｃ −Ｈｉｓ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｖａｌ　、　Ｂｏｃ−Ａｌａ、Ｂｏａ−Ｔｒｐ、Ｂｏｃ−Ｇｉｎ（ｐ−ニトロフェニルエステルの６Ｍ過剰として結合させる）及びｐＧｌｕ（ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在において結合させる）、ペプチド樹脂は、乾燥した後に、重さ０．９２ｇであった。

工程（２）：次いで、樹脂（０，９２ｇ）に、アニソール（５ｍｌ）、ジチオトレイトール（２００ｍｇ）及び無水弗化水素（３５ｍｌ）を０℃で混合し、かつ４５分間攪拌する。過剰の弗化水素を乾燥窒素流下で急速に蒸発させ、遊離ペプチドを沈殿させかつエーテルで洗浄する。粗ペプチドを２Ｍ酢酸の最少容積に溶解し、セファデクスＧ−２５のカラム（２，５ｘｌＯＯｍｍ）で溶離する０次いで、紫外線吸収及び薄層クロマトグラフィーによる主成分を含有するフラクションをプールし、蒸発させて少容積にし、ビダク　オクタデシルシラン（１０−１５マイクロＭ）のカラム（２，５Ｘ５０ｃｍ）に掛ける。カラムを、水中０．　１％トリフルオロ酢酸における０〜３０％アセトニトリルの線状勾配で溶離する。フラクションを薄層クロマトグラフィーによって調べかつプールして最大純度にする。水から溶液を繰り返し凍結乾燥させて白色のふわふわした粉末を得る一二の生成物はｈｐｌｃ及びｔｉｃによって均質であることが判明する。酸加水分解物のアミノ酸分析はペプチドの組成を確認する。

Ｄ−Ｎａｌ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−ＮＨｚの合成は、上記と同じ手順（工程（１）においてベンズヒドリルアミン樹脂０．６２ｇ、０．２５ｍモル、及び工程（２）において０．９２ｇ）を用いて達成された。

Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ −Ｌｓｕ−ＮＨａの合成は、上記と同じ手順を用い、工程（１）においてベンズヒドリルアミン樹脂０．６２ｇ　（０，２５ｍモル）を用い、工程（２）において樹脂０．９２ｇにアニソールを混合し、但し、最終のＢｏａ基を取り去りかつ樹脂を塩化メチレン中の無水酢酸でアセチル化して、達成された。

Ｓｔａ＠−Ｄｅｓ−Ｍｅｔ”　１　トン　Ａスタチン、ＡＨＰＰＡ、或はＡＣＨＰＡ残基な、ペプチド（ペプチドはペプチド結合のみを含有する）のいずれか２つのアミノ酸に変えて置換することができる０例えば、ｓｔａ’−ｄｅｓ−Ｍｅｔ’リドリンを、初めにスタチンを樹脂に結合させ、次いで続けてＢｏａ−ＨｉＳ（ベンジルオキシカルボニル）の添加を行うことによって、同様の様式で調製した。スタチン或はＢｏｃ−スタチンは下記の方法に従って合成することができる：リッチ（Ｒｉｃｈ）等、１９７８、Ｊ、ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍ、４３．３６２４　、及びリッチ等、１９８０、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２３．２７．ＡＨＰＰＡ及びＡＣＨＰＡは下記の方法に従って合成することができる・ヒューイ（Ｈｕｉ）等、１９８７、Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、３０，１２８７；シュータ（Ｓｃｈｕｄａ）等、１９８８、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、５３．８７３：及びリッチ等、１９８８、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、５３、　８６９゜ペプチドＢＩＭ−２６１２０、ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ　−Ｎ　Ｈｚの固相合成は、下記の手順（初めにアルファーを一ブトキシカルボニルスタチン（リッチ等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９７８．４３．３６２４の手順によって調製）をメチルベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂に結合させる）を用いることによって達成された。アセチル化した後に、中間体ｐ　−Ｇ　ｌ　ｕ　−Ｇ　１　ｎ　−Ｔ　ｒ　Ｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ −Ｇｌｙ−Ｈｉｓ　（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓｔａ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂が作られる。この調製について用いた合成手順を詳細に下記する：１、アルファーｔ−ブトキシカルボニルスタチンのメチルベンズヒドリルアミン樹脂への加入。

クロリドイオン形のベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（ベガ　バイオケミカルス、インコーホレイティド）（１，０ｇ、０．７３ｍモル）を、ベガ２５００カプラーペプチドシンセサイザーの反応容器の中に入れる。シンセサイザーは下記の反応を行うようにプログラムした＝　（ａ）塩化メチレン：　（ｂ）クロロホルム中１０％トリエチルアミン：　（Ｃ）塩化メチレン；及び（ｄ）ジメチルホルムアミド。

中和した樹脂に、アルファー七−ブトキシ力ルポニルスタチン（１，４６ｍモル）、ジイソプロピルカルボジイミド（２ｍモル）及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１，４６ｍモル）をジメチルホルムアミド中で０℃において　１時間反応させて作った予備形成した活性エステルを１８８時間混する。生成したアミノ酸樹脂を、シンセサイザーにおいてジメチルホルムアミド、次いで塩化メチレンで洗浄する。樹脂混合物は、この点において、カイザーニンヒドリン試験（５分）によって、樹脂へのスタチン加入レベル８４％を有するのが認められた。

アセチル化は、アミノ酸樹脂に、塩化メチレン中でＮ−７セチルイミダゾール（５ｍモル）を１５分間混合することによって行った。樹脂の遊離アミノ基の９４〜９９％レベルへの誘導化は、カイザーニンヒドリン試験（５分）によって示された０次いで、Ｂｏｃ−スタチン−樹脂を塩化メチレンで洗浄する。

２、残留アミノ酸のカップリング。

ペプチドシンセサイザーを下記の反応サイクルを行うようにプログラムする＝　（ａ）塩化メチレン：　（ｂ）塩化メチレン９３３％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（各々５分及び２５分間、２度）；　（ｃ）塩化メチレン；　（ｄ）イソプロピルアルコール；　（ｅ）クロロホルム中ｌＯ％トリエチルアミン：及び（ｆ）塩化メチレン。

次いで、下記のアミノ酸（２，１９ｍモル）を、ジイソプロピルカルボジイミド（４ｍモル）単独或はジイソプロピルカルボジイミド（４ｍモル）＋ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１，４６或は０．７３ｍモル）によって逐次に結合させ、生成したペプチド樹脂を、シンセサイザーにおいてジメチルホルムアミド、次いで塩化メチレンで洗浄し、次いで、洗浄及び脱プロツキング工程（ａ）〜（ｆ）に上述した手順で循環させる。

Ｂｏｃ−Ｈｉｓ　（ベンジルオキシカルボニル）（ヒドロキシベンゾトリアゾール２当量の存在において結合させる）；Ｂｏｃ−Ｇｌｙ；Ｂｏｃ−Ｖａｌ　；Ｂｏｃ−Ａｌａ及びＢｏｃ−Ｔｒｐ　（ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１当量と　０℃において　１時間反応させて作った予備形成したヒドロキシベンゾトリアゾール活性エステルとして結合させる）：Ｂｏｃ−Ｇｉｎ及びｐＧｌｕ（また、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１当量と０℃において　１時間反応させて作ったヒドロキシベンゾトリアゾールの予備形成した活性エステルとして結合させる）、完了したペプチド樹脂を、次いでメタノールで洗浄しかつ凰乾する。

上述したペプチド樹脂（１，６０ｇ、０．７３ｍモル）に、アニソール（２，５ｍＬ）　、ジチオエリトレイトール（５０ｍｇ）及び無水弗化水素（３０ｍＬ）を０℃で１時間混合する。過剰の弗化水素を乾燥窒素流下で急速に蒸発させ、遊離ペプチドを沈殿させかつエーテルで洗浄する。粗ペプチドをＩＭ酢酸１００ｍＬに溶解し、次いで、溶液を減圧下で蒸発させる。粗ペプチドをメタノール／水１／１の最少容積に溶解しかつ酢酸エチル１０容積で粉砕する。

粉砕したペプチドを、オクタデシルシラン−シリカ（ワットマンＰａｒｔｉｓｉｌ　１０　０ＤＳ−２Ｍ９）のカラム（内直径９．４ｍｍＸ５０ｃｍ）に掛ける。ペプチドを、水中０．１％トリフルオロ酢酸における０、１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル２０／８０２０〜８０％の線状勾配で溶離する。フラクションをＴＬＣ及び分析用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって調べかつプールして最大純度にする。水から溶液を繰り返し凍結乾燥させて白色のふわふわした粉末としての生成物７７ｍｇを得る。

Ｄ−Ｃｐａ、’、　β　−１ｅｕ”、　ｄｅｓＭｅｔ”　リ　ト　リンを含む他の化合物は、上記の通りにして調製しかつ下記の試験プログラムで作用薬或は拮抗薬としての有効性を試験することができる。

フェース］−３Ｔ　３ベ　チド束１°、　れた　′Ｈチミジ揖Ｕじ」ユｕ　Ｓ　Ｗ　ｉ　Ｓ　Ｓ　３　Ｔ　３細胞のストック培養を、１０％牛脂児血清を補給したダルベツコの改質イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃のｌＯ％ＣＯ２／９０％空気の加湿した雰囲気において増殖させる。実験用に、細胞を２４ウエルクラスタートレイに接種し、培地を最後に変えた後４日して用いる。細胞は、チミジン摂取アセイの２４時間前に、血清フリーのＤＭＥＭに変えることによって、細胞サイクルのＧｌ／Ｇｏフェースにおいて停止する。

凹塵Ａ　細胞をＤＭＥＭ　（−血清）の　１ｍｌアリコートで２回洗浄し、次いで下記でイ［メチル−３Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍモル、ニューイングランドニュークリア）、ボンベシン（３ｎＭ）及び初期に最終容積１．０ｍｌ中の４つの濃度の試験化合物（１，１０，１００，１０１０００ｎ、３７℃において２８時間した後に、酸不溶性プールへの［メチル−ｓＨ］チミジン加入を下記の通りにしてアセイする。細胞をアイスコールド　０．９％ＮａＣ１（１ｍｌアリコート）で２回洗浄し、かつ５％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で３０分（４℃）インキュベートすることによって、酸可溶性放射能を除く１次いで、培養を９５％エタノールで　１回（１ｍｌ）洗浄し、０．ＩＮ　ＮａＯＨで３０分インキュべ−１−（１ｍｌ）することによって可溶性にする。可溶性にした物質を、５ｃｉｎｔＡ　（Ｐａｃｋａｒｄ）１０ｍｌを収容するバイアルに移し、液体シンチレーションスペクトロメトリーによって放射能をめる。

二五二２２−ハ　５ＣＬＣ−ボンベシン　゛れ−ＳＨミジン　アセイ虹ユ亙１　ヒト細胞癌細胞ライン（ＮＣＩ−）１６９）（アメリカン　タイプ　カルチャー　アソーシ工−ションから得られる）の培養を、１０％牛脂児血清を補給したＲＰＭ１１６４０培地中に、３７℃（７）１０％Ｃｏｄ／９０％空気において維持する。アセイの２４時間前に、細胞を血清フリーの培地で洗浄し、２４ウエルクラスタートレイに接種する。

ＤＮＡ”　セイ　ボンベシン（１ｎＭ）、０．５ｕＭ　［メチル−３Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍモル、ニューイングランドニュークリア）、及び４つの濃度の試験化合物（１，１０，１００，１０１０００ｎを培養に加えて最終容積０．５ｍｌにする。細胞を、３７℃で２８時間インキュベートした後に、ＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルターに捕集し、ＤＮＡをアイスコールドＴＣＡで沈殿させる。ＤＮＡの酸不溶性フラクションへの［’　Ｈｌチミジン加入は、液体シンチレーシシンスベクトロメトリーによってめる。

２」ニ二二１−ベ　ド１　゛　界雄のスプラグ−ドーリ−ラット（２５０ｇ）をこれらの実験用に用いる。ボンベシン注射１５分前に、試験化合物或は０．９％ＮａＣ１を皮下投与する。ボンベシン注射は、投与量１０μｇ／ｋｇで皮下に与え、血液サンプルを、１時間３０分、３時間及び６時間において得る。プラズマアミラーゼ濃度を、Ｐａｎｔｒａｋアミラーゼ試験によってめる。

フェース４−ボンベシン刺激　に　Ａ　目６■ガス　マン　ベブ　ド　ＧＲＰ　インニ二旦且１種々の組織（ラット脳、ラット膵臓、ラット下垂体前葉製剤、５ＣＬＣ１３Ｔ３細胞）からの膜を、０．１％ボウビン血清アルブミン及び０．１ｍｇ／ｍｌバシトラシンを含有する５０ｍＭ）リスＨＣＩ中で均質化した後に、フレッシュ緩衝液に中間再懸濁して２回遠心分離（３９，ＯＯＯＸｇｘ１５分、４℃）すルコとｃ：：　Ｊ：　”）　Ｔ調製する。アセイするために、アリコート（０，８ｍ１）　を、０．　５ｎＭ　Ｃ””　Ｉｌ　ＧＲＰ　（２０００Ｃｉ／ｍモル、アマ −ジャム　コーポレーション）及び最終容積０．５ｍｌ中の種々の濃度の試験化合物でインキュベートする。４℃において３０分インキュベートした後に、０．３％水性ポリエチレンイミンに浸漬しておいて非特異性結合のレベルを減少させておいたワットマンＧ　Ｆ／Ｃフィルターに通して急速ろ過することによって、結合性反応を停止させる。フィルター及びチューブをアイスコールド緩衝液の４ｍｌアリコートで３回洗浄し、フィルターに捕捉された放射能をガンマスペクトロメトリーでカウントする。特異性結合は、結合した全（１２Ｂ１３６ＲＰ−１０００ｎＭボンベシンの存在において結合したものと定義される。

フェース５−ガス上１ン麻酔したラットの胃に、幽門カニユーレ装入によって、１５分の期間にわたって捕集したサリーンを満たし、試験ペプチドを大腿静脈の中に０〜１５０分の期間注入する。

フェース６−インビトロ　゛各々の動物の右側腹部に、　５つの融合性７５ｃｍ”組織培養フラスコの相当物を移植して、ＮＣｌ−Ｈ８９小細胞肺癌細胞をインビトロ培養から移植した。インビトロＭＣｌ−８６９細胞は細胞集合体の懸濁として増殖する。従って、細胞凝集を物理的或は化学的手段によって分離させようと試みなかった。腫瘍寸法は、２つの直径の平均、すなわち、（長さ及び幅／２）ｍｍとして計算した。

占　ペプチド　セイ　” ボンベシン或はＧＲＰであって、各々は非ペプチド結合或はスタチン、ＡＨＰＰＡ、或はＡＣＨＰＡ残基を含有するものの多数のＲ似物を１合成しかつ上述したフェース１−６アセイの内の一つ或はそれ以上で試験することができる。フェース１及び２試験の結果を本明細書に添付する表１に挙げる０表１は、非ペプチド類似物についての式及び３７３線維芽細胞ボンベシンレセプタに結合した［”’ Ｉ］ＧＲＰのインビトロ抑制の結果、並びに培養された　３Ｔ　３細胞によるボンベシン刺激された［３Ｈ］チミジン摂取を示す、（３７３ＧＲＰレセプタ及びチミジン摂取データはＩＣｌＣ５０（ｎで表わす、）表１は、また、他の一つの天然産ペプチドであるニューロメジンＣ（それのＣ−末端の７つのアミノ酸はボンベシン及びＧＲＰのアミノ酸と同様である）の非ペプチド含有類似物についての結果を示す、（表１において、「リドリン」は９残分ペプチド類似物或はその誘導体を示し、「ニューロメジンＣ」は１０残分ペプチド類似物或はその誘導体を示す、）表１において、非ペプチド結合の位置は記号ψ［ＣＨ２Ｎ　）Ｉ　］の位置によって示す、すなわち、ψ［ＣＨ２ＮＨ］は常に、そのペプチドにおいて、非ペプチド結合によってＮ−末端のアミノ酸に結合されるアミノ酸の前に示す、アミノ酸が「構造」で特定されない場合、非ペプチド結合は後記として挙げる数によって表わされる　２つのペプチドを結合する。

表　１において、リドリン類似物における非ペプチド結合の好ましい配置はｐ、　ａ　−、ａ、　６位であるのを認めることができる。最も活性な類似物（低ＧＲＰレセプタＩＣ５０値で示す通りである）の内の２つはＢＩＭ−２６１００（Ｐｈｅ”ψＣＣＨｚ　ＮＨ］　Ｌｅｕ瞥）及びＢＩＭ−２６１０１（Ｌｅｕ”　 ψ　［ＣＨ，ＮＨコ　Ｌｅｕ”）　である。

加えて、表】に示す通りに、ＢＩＭ−２８１１３（Ｄ−Ｐｈｅ’　、Ｌｅｕ”ψ ［ＣＨ衾ＮＨＩ　Ｌｅｕ”　）及びＢＩＭ−２６１１４（Ｄ−Ｎａｌ’　、Ｌｅｕ”　ψ［ＣＨｚ　ＮＨＩ　Ｌｅｕ”　）は、３Ｔ３ＧＲＰレセプタ結合及びチミジン摂取アセイにおいて活性である。最も顕著には、疎水性相互作用を形成することができるアミノ及びカルボキシ末端芳香族残基な含有するＢＩＭ−２６１３６（Ｄ−Ｎａｌ’　、Ｌｅｕ喜　ψ　ＣＣＨｚ　ＮＨＩ　Ｐ　ｈ　ｅ・　）は、最も効力のある類似物である。最後に、スタチン或はβ−ロイシンがリドリンのＡ８及びＡ９残基に代わる場合、生成する類似物ＢＩＭ−２６１２０及びＢＩＭ−２６１８２もまた効力のある拮抗薬である。

表１は、また、八〇　−ｐ、　ｌ　ｏＰＵ基の間に非ペプチド結合を含有するニューロメジンＣ類似物、例えば、ＢＩＭ−２６０９２，２６０９５，２６１０６及び２６１０７が、３Ｔ３ＧＲＰレセプタ及びチミジン摂取アセイにおいて試験する際の拮抗薬になることを示す。

表　１は、また、ニューロメジンＣの類似物、例えば、ＢＩＭ−２６１０８についてのネガティブな結果を挙げる。このように、本明細書中に挙げる非ペプチド配置ガイドラインは、有用な拮抗薬を選ぶために上述したルーチンアセイに関して用いるべきである。

ボンベシン及びボンベシン類似物は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）の作用を抑制するのが認められた（Ｆｉｎｋ等、１９８８、Ｋｌ　ｉｎ、Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ、６６．５ｕｐｐ１．１３．２７３）、ＩＬ−２はＴリンパ球を増殖させるので、リドリン拮抗薬はボンベシン或はその類似物のＩＬ−２への抑制作用を妨げることが可能である。ＩＬ−２刺激されたリンパ球は、小細胞肺癌細胞をインビトロで有効に崩壊することができる。ボンベシン拮抗薬は腫瘍性組織に対して直接の反増殖性作用を有するが、また、小細胞肺癌について崩壊活性を有するリンパ球の増殖に有利になり得る。

これらの観察は、本発明者等がフェース　６に記載するＳ　ＣＬ　ＣＷ！瘍細胞ラインのインビボ増殖に対するＢＩＭ−２６１００の作用を評価するのを促した。５〜６週令の２０の胸腺欠損の雌に、０日にＮＣｌ−Ｈ６９ヒト５ＣＬＣを移植し、個々に識別し、次いで無作為化して下記のビヒクル対照及び試験グループにした：１　サリーンビヒクル処理した対照：０．２ｍｌ、　ａ、ｃ、　ｉｎｆ、、　ｂ、ｉ、ｄ、、ＱＤＩ−２８１０２８ＩＭ−２６１００：５０ｕｇ／ｉｎｊ、、　ｓ、ｃ、、　ｂ、ｉ、ｄ、、ＱＤＩ−２８５３ＢＩＭ− ２６１００：５０ｕｇ／ｉｎｊ、、　ｓ、ｃ、、　ｔｎｆ、、　ｂ、＋、ｄ、、　５ＤＩ−２８（ｓ、　ｃ、　＝皮下；ｉｎｊ、＝注射した；　ｂ、　ｉ、ｄ、　＝　１日　２回：ＱＤＩ−２８＝　１−２８日に毎日治療）ＮＣＩ−Ｈ６９異種移植の成長及びボンベシン拮抗薬ＢＩＭ−２６１００（Ｈｉｓ−Ｐｈｅψ［ＣＨ２Ｎ　Ｈ］　Ｌ　ｅ　ｕ　−Ｎ　Ｈｚ　）の１瘍成長抑制活性を、第１図に腫瘍成長カーブとして、かつ表１工に相対的な腫瘍寸法として示す、ＢＩＭ−２６１００を膿瘍の回りに皮下注入として投与して、腫瘍生長を相当に抑制した。ＢＩＭ−２６１００の抗腫瘍活性の有効性は、ＮＣｌ−Ｈ６９腫瘍細胞の大きな接種物（すなわち、動物当り　５つの融合性の７５ｃｍ２細胞培養フラスコの相当物）及び凝集した細胞の状態を見れ：ｉ、明らかである。融合フラスコにおいて、ＮＣｌ−Ｈ６９凝集は肉眼で見ることができかつ同時に転移性腫瘍コロニーに類似している。かかる多くの腫瘍コロニーが動物当り移植された。ＢＩＭ−２６１００の投与量は、化合物の入手可能性に基すいて任意に選択したものであり、最適なものではない、治療中の体重増加（−腫瘍重量）によって示される通りに（表１１１）、ＢＩＭ−２６１００を一層多い投与量で投与してよい。これは、ＢＩＭ−２６１００は局部的或は全身的毒性が全く無くか・つ抗腫瘍作用を有する抗成長因子として治療上有用であることを示す。

第３図はボンベシン拮抗薬Ｄ−ｐ−ＣＩ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇ　Ｉ　Ｖ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ　ψ　［ＣＨｚ　ＮＨＩ　Ｐ　ｈｅ−Ｈ２の、ラットにおけるボンベシン刺激されたアミラーゼ分泌に与える効果を示す、結果は、この類似物が効力のある拮抗薬であることを示す、類似物５ｎＭは、巨剤注入した後　１５０分間、ボンベシン０．５ｎＭによって刺激されたアミラーゼの分泌を抑制することができる。

発明のペプチドは、動物、特にヒトに、従来の様式の内の一つで（例えば、経口で、腸管外に、経皮的に、或は経粘膜的に）、生分解性の生適合し得るポリマーを用いた持続される放出製剤で、或はミセル、ゲル及びリポソームを用いたオンサイト送達によって（例えば、肺への抗癌ボンベシンの場合）、投与することができる。

発明のボンベシン拮抗薬は、ボンベシン放出物質がオートクワン或はバラクリン有糸分裂性剤どして作用する全ての形の癌、特に小細胞肺癌を治療するのに適している。また、ペプチドは、胃酸分泌及びＧＩ道の運動性障害の抑制、外分泌膵臓腺癌の症状軽減及び／又は治療、並びに悪液質患者の食欲回復に用いることができる。ペプチドはヒト患者に対し、投与量０５μｇ／ｋｇ／日〜５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／日で投与することができる。いくつかの形の癌、例えば小細胞肺癌の場合、病気を治す治療のための好ましい投与量は２５０ｍｇ／患者／日である。

轟−よりＩＭ−２６０９２Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｆｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ −Ｈｉｓ−Ｌｅｕψ（Ｃ）ＩＪ）ＩＪ　Ｌｅｕ−ＮＨ＊二二一ロメジン　Ｃ２４２４６６ＢＩＭ−２６０９５ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ（ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｆａ−）１ｉｓ−Ｌａｕ　ψ［ＣＨ＊ＮＨ］　Ｌｅｕ−ＮＨ＊リドリン　２６２３　１２０９ＢＩＭ−２６１００ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ（ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ −Ｐｈｅ　ψ［ＣＨＪＨ］　Ｌｅｕ−ＮＨ＊リドリン　２３　２６Ｂ２Ｍ−２６１０１ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　ψ［ＣＨ２ＮＨ］Ｌｅｕ−ＮＨｔ１卦リン　１１８　２９６ＢＩＭ−２６１０５Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｈｆｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ −ＡＬａ−Ｈｆｓ−Ｌｅｕ　ψ［Ｃ）ＩｚＣ）ＩＪ　Ｌｅｕ−ＮＨ＊ニューロメジン　Ｃ１０７１０７ＢＩＭ−１０７ＢＩ　ｄｅｓＧｌｙ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−）１ｉｓ−Ｌｅｕ　ψ［Ｃ）ＩＪＨ］Ｍｅｔ−ＮＴ。

ニューロメジン　Ｃ４０１３５４退−Ｉ（続き）ＢＩＭ−２６１０７Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ”Ｈｉｓ−Ｌｅｕψ［ＣＨ＊Ｎ）ＩＪ　Ｌｅｕ−Ｎ）Ｉｔニューロメジン　ＣＩ９９　１５４ＢＩＭ−２６１０８Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ− Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　ψ［ＣＨＪ）ＩＪ　Ｌｅｕ−ＮＨｚ二二一ロメジン　Ｃ８４１＞１０００ＢｌｋＦ２６１１３　Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ− ）１ｉａ−Ｌｅｕ　ψ［Ｃ）ｌｉＮ）ｌ］Ｌｅｕ−ＮＨ宜リドリン　５．８　９ＢＩＭ−２６１１４０−Ｎａ１−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　ψ［Ｃ）ＩＪＩＨＩＬｅｕ−Ｎ）ｌｘリドリン　２３．５　２８ＢＩＭ−２６１２０ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−丁ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−５ｔａ−ＮＨｚリドリン　１５０　１６５ＢＩＭ−２６１２２Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ雪Ｉルリン　５．９　２８．６ＢＩＭ−２６１３６Ｄ−Ｎａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｆｌｉｓ−Ｌｅｕψ［ＣＨＪ）ＩＪ　Ｐｈｅ”Ｎ）Ｉ２リドリン　１．４　３．３ＢＩＭ−２６１８２Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−）１ｉｓ−Ｂ−Ｌｅｕ−Ｎ）ｌ＊　リドリン　０．８８　４．７７平均腫瘍寸法、ｍｍリドリンボンベシン（最後の１０個のアミノ酸）ＡＯＡ１．　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９ＦＩＧ、　２捕集期間〔１５分）ＩＧ−３国際調査報告ｍ＋５ａｌｌ−・ｌｌ１１ム」―−−障噂−−ｒＩｇ（−２ｃ）へ’ｔｉｔ

Claims

【特許請求の範囲】

１．標的細胞上のレセプターへのペプチド結合の原因となる結合部位と活性部位を有する天然の生物学的活性を有する両性ボンベシンないし哺乳類のＧＲＰの類似体である線状ペプチドにして、前記の天然のボンベシンないしＧＲＰの活性部位におけるペプチド結合の開裂がインビボでの生物学的活性に不必要であり、前記の類似体が下記の修飾すなわち、（ａ）前記の活性部位内の残基の削除及び前記の活性部位外の残基の修飾または（ｂ）合成アミノ酸による、前記の活性部位内の残基１個若しくは２個の置換のうちの一つを有し、前記の類似体が前記のレセプターに結合して、該類似体が前記のレセプターへの結合により前記の天然のペプチドの拮抗阻害剤として結合することができ、且つ前記の修飾のうちの一つによって、前記の天然のボンベシンないしＧＲＰのインビボでの生物学的活性を示すことができないようにされている、線状ペプチド。
２．活性部位がペプチドのカルボキシ末端側半分におけるアミノ酸少なくとも１個からなり、而して線状ペプチドがそのカルボキシ末端側半分に前記のアミノ酸を含む、請求項１記載の線状ペプチド。
３．活性部位がペプチドのアミノ酸末端側半分にアミノ酸少なくとも１個を含み、而して線状ペプチドがそのアミノ末端側半分に前記のアミノ酸を含む、請求項１に記載の線状ペプチド。
４．７個〜９個のアミノ酸残基を含む治療用ペプチドにして、カルボキシ末端がＭｅｔ残基で終端している下記の天然のペプチドすなわち、（ａ）リトリン、（ｂ）ニューロメジン、（ｃ）哺乳類ガストリン放出ペプチドの１０個のアミノ酸カルボキシ末端領域及び（ｄ）両性ボンベシンの１０個のアミノ酸カルボキシ末端領域のうちの一つの類似体であり、而して次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ａ０＝Ｇｌｙ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸または、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ２）、ＴｒＰ、Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるもの、Ａ１＝ｐＧｌｕ、Ｎｌｅ若しくはα−アミノ酪酸のＤ−ないしＬ−異性体または、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ２）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるもの、Ａ２＝【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、β−Ｎａｌ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓまたは３−メチル−Ｈｉｓ、Ａ４＝Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、ＴｒＰ、Ｃｙｓまたはβ−Ｎａｌ、Ａ５＝【配列があります】、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｔｈｒまたはβ−Ｎａｌ、Ａ６＝Ｓａｒ、Ｇｌｙ或は、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或、Ａ７＝１−メチル−Ｈｉｓ、３−メチル−ＨｉｓまたはＨｉｓ；但し、Ａ０の存在時、Ａ１はｐＧｌｕではあり得ず、Ａ０ないしＡ１の存在時、Ａ２はｐＧｌｕではあり得ず、Ａ０が削除され、Ａ１がｐＧｌｕであるとき、Ｒ１はＨで、Ｒ２はｐＧｌｕのイミン環を形成するＧｌｕの部分でなければならず、更にＷは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ３はＣＨＲ１４（ＣＨ２）ｎ１（ここでＲ１４はＨまたはＯＨのいずれかであり、ｎ１は１または０のいずれかである）または削除され、Ｚ１はアミノ酸、Ｇｌｙ、Ａｌａ、シクロヘキシル−【配列があります】（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ３）、【配列があります】またはイソプロピル、シクロヘキシルメチル、β−ｎａｌβ−ナフチルメチル若しくはフェニルメチルのいずれか一つを示す基であり、ＶはＯＲ４またはＮＲ６−Ｒ５（ここでＲ４はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ７−１０フェニルアルキルのいずれかであり、Ｒ５及びＲ６の各々は個々にＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７〜１０フェニルアルキル、低級アシルまたはＮＨ−Ｒ１５（Ｒ１５はＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−１０フェニルアルキルまたは低級アシルのいずれかである）のいずれかであるが、Ｒ５ないしＲ６のいずれか一方がＮＨＲ１６であるとき、他方はＨである）］であり得、但しいずれかの不整炭素原子はＲ、Ｓまたはラセミ混合物であり得、更にまた、Ｒ１及びＲ２の各々は個々にＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−１０フェニルアルキル、ＣＯＥ１（ここでＥ１はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ７−１０フェニルアルキルである）または低級アシルであり、Ｒ１及びＲ２はペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合し、更にまた、Ｒ１ないしＲ２の一方がＣＯＥ１であるとき他方はＨでなければならない｝を有する前記の治療用ペプチド或はその、製薬上受容される塩。
５．Ａ０＝Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅまたは削除され、Ａ１＝【配列があります】Ａ２＝Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓまたは３−メチル−Ｈｉｓ、Ａ４＝Ａｌａ、Ａ５＝Ｖａｌ、Ａ６＝Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｌａ、Ａ７＝Ｈｉｓ、但し、Ｒ３がＣＨ２−ＣＨ２であるとき、Ｚ１はＬｅｕまたはＰｈｅを示す基であり、またＲ３がＣＨ２であるとき、Ｚ１はβ−ＬｅｕまたはＬｅｕを示す基であり、或はまたＲ■がＣＨＯＨ−ＣＨ２であるとき、Ｚ１はＬｅｕを示す基またはイソプロピル、シクロヘキシルメチル、β−ナフチルメチル若しくはフェニルメチルであり、ＶがＮＲ６−Ｒ■であるとき、Ｒ３及びＲ６の各々は個々にＨである、請求項４に記載の治療用ペプチド。
６．ＶがＮＨＲ６であり、Ｒ６がＨである、請求項５に記載の治療用ペプチド。
７．式：【配列があります】スタチンアミドを有する請求項５に記載の治療用ペプチド。
８．式：【配列があります】を有する請求項５に記載の治療用ペプチド。
９．８個〜１０個のアミノ酸残基を含む治療用ペプチドにして、カルボキシ末端がＭｅｔ残基で終端している下記の天然のペプチドすなわち、（ａ）リトリン、（ｂ）ニューロメジン、（ｃ）哺乳類ガストリン放出ペプチドの１０アミノ酸カルボキシ末端領域及び（ｄ）両性ボンベシンの１０アミノ酸カルボキシ末端領域のうちの一つの類似体であり、而して次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ａ０＝Ｇｌｙ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸または、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるもの、Ａｌ＝ｐＧｌｕ、Ｎｌｅ若しくはα−アミノ酪酸のＤ−ないしＬ−異性体または、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるものＡ２＝【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、β−Ｎａｌ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓまたは３−メチル−ＨｉｓＡ４＝【配列があります】 α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓまたはβ−Ｎａｌ、Ａ５＝【配列があります】、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｔｈｒまたはβ−Ｎａｌ、Ａ６＝Ｓａｒ、Ｇｌｙまたは、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−Ｎａｌ、のいずれかのＤ−異性体、Ａ７＝１−メチル−Ｈｉｓ、３−メチル−ＨｉｓまたはＨｉｓ、但しＡ０の存在時、Ａ１はｐＧｌｕではあり得ず、Ａ０ないしＡ１の存在時、Ａ２はｐＧｌｕではあり得ず、Ａ０が削除され且つＡ１がｐＧｌｕであるとき、Ｒ１はＨで、Ｒ２はｐＧｌｕのイミン環を形成するＧｌｕの部分でなければならず、更にＷは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ４はＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｓ、ＣＯ−ＣＨ２またはＣＨ３−ＣＨ２、であり，Ｚ１及びＺ３の各々は個々にアミノ酸【配列があります】（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ３）、【配列があります】、シクロヘキシル−Ａｌａまたはシクロヘキシルメチルであり、但しＲ４がＣＨ２− ＮＨであり且つＺ２がアミノ酸【配列があります】（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ３）、【配列があります】またはシクロヘキシルメチルのいずれか一つを示す基であるとき、Ｚ１はアミノ酸【配列があります】またはシクロヘキシルメチルのいずれか一つを示す基であり、またＲ４がＣＨ２−ＮＨであり且つＺ１がアミノ酸【配列があります】（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、ＰｒｏまたはＨｙＰｒｏのいずれか一つを示す基であるとき、Ｚ２はアミノ酸【配列があります】ＨｙＰｒｏまたはシクロヘキシルメチルのいずれか一つを示す基であり、ＶはＯＲ６またはＮＲ７−Ｒ６（ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７の各々は個々にＨ、低級アルキル、低級フェニルアルキルまたは低級ナフチルアルキルである）］であり得、但しいずれかの不整炭素原子はＲ、Ｓまたはラセミ混合物であり得、更にまた、Ｒ１及びＲ２の各々は個々にＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−１０フェニルアルキル、ＣＯＥ１（ここでＥ１はＣ１−２ｏアルキル、Ｃ３−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ７−１０フェニルアルキルである）または低級アシルであり、Ｒ１及びＲ２はペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合し、更にまた、Ｒ１ないしＲ２の一方がＣＯＥ１であるとき、他方はＨでなければならない）｝を有する前記の治療用ペプチド或はその、製薬上受容される塩。
１０．Ａ０＝Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅ、または削除され、Ａ１＝【配列があります】またはＤ−Ａｓｎ、Ａ２＝Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓ又は３−メチル−ＨｉｓＡ４＝Ａｌａ、Ａ５＝Ｖａｌ、Ａ６＝【配列があります】またはＤ−Ａｌａ、Ａ７＝Ｈｉｓ、ここで、Ｒ４がＣＨ２−ＮＨであるとき、Ｚ１はシクロヘキシルメチルであるか或は、ＬｅｕまたはＰｈｅを示す基であり、またＺ２はＭｅｔ、ＬｅｕまたはＰｈｅを示す基である、請求項９に記載の治療用ペプチド。
１１．Ａ１がＤ−β−Ｎａｌであり、Ｚ１及びＺ２の各々が個々にＬｅｕまたはＰｈｅである、請求項９に記載の治療用ペプチド。
１２．式：【配列があります】を有する請求項１１に記載の治療用ペプチド。
１３．式：【配列があります】を有する請求項１１に記載の治療用ペプチド。
１４．Ｒ４がＣＨ２−ＮＨであり、Ｚ２に結合した炭素原子がＲ配置のものである、請求項９に記載の治療用ペプチド。
１５．式【配列があります】を有する請求項１４に記載の治療用ペプチド。
１６．Ａ０またはＡ１Ｄアミノ酸であり、ＶがＯＲ４である、請求項９に記載の治療用ペプチド。
１７．式：【配列があります】メチルエステルを有する請求項１６に記載の治療用ペプチド。
１８．７個〜９個のアミノ酸残基を含む治療用ペプチドにして、カルボキシ末端がＭｅｔ残基で終端している下記の天然のペプチドすなわち、（ａ）リトリン、（ｂ）ニューロメジン、（ｃ）哺乳類ガストリン放出ペプチドの１０アミノ酸カルボキシ末端領域及び（ｄ）両性ボンベシンの１０アミノ酸カルボキシ末端領域のうちの一つの類似体であり、而して次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ａ０＝Ｇｌｙ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸または、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ２）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるもの、Ａ１＝ｐＧｌｕ、Ｎｌｅ若しくはａ−アミノ酪酸のＤ−ないしＬ−異性体または、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるもの、Ａ２＝【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ２）、【配列があります】または３−メチル−Ｈｉｓ、Ａ４＝【配列があります】、 α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓまカはβ−Ｎａｌ、Ａ５＝【配列があります】、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｔｈｒまたはβ−Ｎａｌ、Ａ６＝Ｓａｒ、Ｇｌｙ或は、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或、Ａ７＝１−メチル−Ｈｉｓ、３−メチル−ＨｉｓまたはＨｉｓ；但し、Ａ０の存在時、Ａ２はｐＧｌｕではあり得ず、Ａ０ないしＡ１の存在時、Ａ２はｐＧｌｕではあり得ず、Ａ０が削除され、Ａ１がｐＧｌｕであるとき、Ｒ１はＨで、Ｒ２はｐＧｌｕのイミン環を形成するＧｌｕの部分でなけれはならず、更にＷは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｚ１は、アミノ酸【配列があります】（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ３）、【配列があります】またはＨｙＰｒｏのいずれか一つを示す基である］であり得、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の各々は個々にＨ、低級アルキル、低級フェニルアルキルまたは低級ナフチルアルキルであり、但し、いずれかの不整炭素原子はＲ、Ｓまたはラセミ混合物であり得、更にまた、Ｒ１及びＲ２の各々は個々にＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１０フェニルアルキル、ＣＯＥ１（ここでＥ１はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−２０アルケニル、Ｃ３ −２０アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ７−１０フェニルアルキルである）または低級アシルであり、Ｒ１及びＲ２はペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合し、更にまた、Ｒ１ないしＲ２の一方がＣＯＥ１であるとき、他方はＨでなければならない｝を有する前記の治療用ペプチド或はその、製薬上受容される塩。
１９．Ａ０＝Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅ、または削除され、Ａ１＝【配列があります】または　Ｄ−Ａｓｎ、Ａ２＝Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓまたは３−メチル−Ｈｉｓ、Ａ４＝Ａｌａ、Ａ５＝Ｖａｌ、Ａ６＝【配列があります】またはＤ−Ａｌａ、Ａ７＝Ｈｉｓ、但し、Ｚ１は、アミノ酸しｅｕまたはＤ−ないしＬ−ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ２）のいずれか一つを示す基であり、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の各々は個々にＨ、低級アルキル、低級フェニルアルキルまたは低級ナフチルアルキルである、請求項１８に記載の治療用ペプチド。
２０．Ｚ１がＬｅｕであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０及びＲ１１の各々が低級アルキルである、請求項１９に記載の治療用ペプチド。
２１．式：【配列があります】エチルアミドを有する請求項２０に記載の治療用ペプチド。
２２．式：【配列があります】を有する請求項２０に記載の治療用ペプチド。
２３．６個〜８個のアミノ酸残基を含む治療用ペプチドにして、カルボキシ末端がＭｅｔ残基で終端している下記の天然のペプチドすなわち、（ａ）リトリン、（ｂ）ニューロメジン、（ｃ）哺乳類ガストリン放出ペプチドの１０個のアミノ酸カルボキシ末端領域及び（ｄ）両性ボンベシンの１０個のアミノ酸カルボキシ末端領域のうちの一つの類似体であり、而して次式：▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ａ０＝Ｇｌｙ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸または、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくは β−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるもの、Ａ１＝ｐＧｌｕ、Ｎｌｅ若しくはα−アミノ酪酸のＤ−ないしＬ−異性体または、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ２）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或は削除されるもの、Ａ２＝ｐＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ２）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、β−Ｎａｌ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓまたは３−メチル−Ｈｉｓ、Ａ４＝Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、α− アミノ酪酸、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓまたはβ−Ｎａｌ、Ａ５＝Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌ６、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、、Ｖａｌ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｔｈｒまたはβ−Ｎａｌ、Ａ６＝Ｓａｒ、Ｇｌｙ或は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体或、Ａ７＝１−メチル−Ｈｉｓ、３−メチル−ＨｉｓまたはＨｉｓ；但し、Ａ０の存在時、Ａ１はｐＧｌｕではあり得ず、Ａ０ないしＡ１の存在時、Ａ２はｐＧｌｕではあり得ず、Ａ０が削除され、Ａ１がｐＧｌｕであるとき、Ｒ１はＨで、Ｒ２はｐＧｌｕのイミン環を形成するＧｌｕの部分でなければならず、更にＷは次式：ＮＲ１３−Ｒ１２（ここでＲ１２及びＲ１３の各々は個々にＨ、低級アルキル、低級フェニルアルキルまたは低級ナフチルアルキルである）であり得、但しいずれかの不整炭素原子はＲ、Ｓまたはラセミ混合物であり得、更にまた、Ｒ１及びＲ２の各々は個々にＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−１０フェニルアルキル、ＣＯＥ１（ここでＥ１はＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ７−１０フェニルアルキルである）または低級アシルであり、Ｒ１及びＲ２はペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合し、更にまた、Ｒ１ないしＲ３の一方がＣＯＥ１であるとき、他方はＨでなければならない｝を有する前妃の治療用ペプチド或はその、製薬上受容される塩。
２４．Ａ０＝Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅ、または削除され、Ａ１＝Ｐ−Ｇｌｕ、Ｄ−ＰｈｅＤ −Ａｌａ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−ＣｐａまたはＤ−Ａｓｎ、Ａ２＝Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓまたは３−メチル−Ｈｉｓ、Ａ４＝Ａｌａ、Ａ５＝Ｖａ１、Ａ６＝Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｌａ、Ａ７＝Ｈｉｓ、ここでＲ１２及びＲ１３の各々はＨであり、Ｒ１及びＲ２の各々は個々にＨ、低級アルキル、または低級アシルである請求項２３に記載の治療用ペプチド。
２５．Ｎ１３又はＮ１２のいずれかがＨ以外であり、Ａ７がＨｉｓでなければならず、Ａ６がＧｌｙでなければならず、Ａ５がＶａｌでなければならず、Ａ４がＡｌａでなければならず、及びＡ２がＨｉｓでなければならない請求項２４に記載の治療用ペプチド。
２６．Ｒ１又はＲ２のいずれかがＨ以外であり、Ａ１が削除されていてはならない請求項２４に記載の治療用ペプチド。
２７．前記の類似体が前記の天然のペプチドと少なくとも２５％の相似性を存する請求項４、９、１８又は２３に記載の治療用ペプチド。
２８．前記の類似体が前記の天然のペプチドと少なくとも５０％の相似性を有する請求項２７に記載の治療用ペプチド。
２９．式：【配列があります】スタチンを有するボンベシン治療用ペプチド。
３０．効果的なボンベシン拮抗用ペプチドにして、アミノ酸式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ａ１＝Ｄ又はＬ配置のｐＧｌｕ、或は削除されるもの、Ａ２＝【配列があります】、α−アミノ酪酸、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＣＨ２）、Ｔｒｐ、β−ナフチルアラニン、或は削除されるもの、Ａ３＝【配列があります】或は削除されるもの、Ａ４＝【配列があります】、α −アミノ酪酸、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、β−ナフチルアラニン、或は削除されるもの、Ａ５＝【配列があります】、α−アミノ酪酸、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、β−ナフチルアラニン、Ｄ−Ａｌａ、或は削除されるもの、Ａ６＝【配列があります】、α−アミノ酪酸、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ −Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、ｐ−Ｇｌｕ、β−ナフチルアラニン、或は削除されるもの、Ａ７＝【配列があります】、α−アミノ酪酸、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＣＨ２）、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、又はβ−ナフチルアラニン、Ａ８＝Ｔｒｐ又はＭｅｔ、Ａ９＝【配列があります】、α−アミノ酪酸、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、又はβ−ナフチルアラニンで、Ｄ又はＬ配置のもの、Ａ１０＝【配列があります】、α−アミノ酪酸、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、又はβ−ナフチルアラニン、Ａ１１＝Ｇｌｙ、ＰｈｅでＤ又はＬ配置のもの、Ａ１２＝Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、又はｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＣＨ３）でＤ又はＬ配置のもの、Ａ１３＝【配列があります】、α−アミノ酪酸、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、又はβ−ナフチルアラニン、Ａ１４＝【配列があります】、α−アミノ酪酸、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＣＨ３）、Ｔｒｐ、又はβ−ナフチルアラニン、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は個々にＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−１０フェニルアルキル、ＣＯＥ１（ここでＥ１はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ７−１０フェニルアルキルである）またはＣＯＯＥ２（ここでＥ２はＣ１−１０アルキル、またはＣ７−１０フェニルアルキルである）であり、Ｒ１及びＲ２はペプチドのＮ− 末端アミノ酸に結合するが、それはＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、又はＡ７であり得、更にまた、Ｒ１ないしＲ２の一方がＣＯＥ１又はＣＯＯＥ２であるとき、他方はＨでなければならず、更に、Ａ１＝ｐＧｌｕであるとき、Ｒ１はＨで、Ｒ２はｐＧｌｕのイミン環を形成するＧｌｕの部分でなければならず、アミノ酸残基Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１２、及びＡ１３の各々について、個々に、その残基と隣接するアミノ酸残基のαアミノ基の窒素原子との間のアミド結合に関与している炭素原子は、カルボニル炭素又は還元されてメチレン炭素であり得るが、少なくとも一つのそのような炭素原子はメチレン炭素原子に還元されていなければ成らず、更に、上記のペプチドが、Ａ５＝Ｃｙｓ、Ａ６＝Ｃｙｓ、又は前記のアミノ酸のいずれかのＤ−異性体、Ａ７＝ｐＧｌｕ、Ｃｙｓ、１−メチル−Ｈｉｓ又は３−メチル−ＨｉｓＡ１１＝Ｓａｌ又は【配列があります】（ここでＸ２Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、またはＣＨ２）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ又はβ−Ｎｎｌ、のいずれかのＤ−異性体、Ａ１２＝１−メチル−Ｈｉｓ又は３−メチル−Ｈｉｓ、及び、ここでは、Ａ１４は削除されて良い）を含む前記の拮抗用ペプチド。
３１．式：【配列があります】を有する請求項３０に記載の治療用ペプチド。