JP2014028813A - 18f標識物質のための化合物と方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】求核性芳香族18Fフッ素化反応を用いて、腫瘍等に受容体特異的ペプチドに陽電子を放出するアイソトープ特に18F原子を含有する放射能標識されている新規化合物。画像診断のためのかかる化合物の使用。医薬として、画像診断剤として、及び最も具体的には陽電子放射断層撮影法(Positron Emission Tomography(PET法))のための画像化剤として使用。
【選択図】なし
Description
本発明は、ハロゲン、さらに詳しくは18Fで放射能標識するのに適しているか又はすでに放射能標識されている新規化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む組成物、診断イメージングのためのこれらの使用、かかる新規化合物の所定量を含有する密封バイアルを含むキット、医薬として、画像診断剤として、及び最も具体的には陽電子放射断層撮影法(Positron Emission Tomography)のための画像化剤として使用するためのかかる化合物に関する。
過去数年間、陽電子放射断層撮影法(Positron Emission Tomography;PET)を使用するインビボスキャニングが増加している。PETは医学的かつ研究ツールである。これは、腫瘍の医学的イメージングや転移の探索のために臨床腫瘍学で、及びいろいろなタイプの認知症を引き起こすようないくつかの拡散性脳疾患の臨床診断で盛んに使用されている。生体分子に安定に結合した放射性核種からなる放射性トレーサーは、疾患のインビボイメージングのために使用される。
Li et al.は、4−(N、N、N−トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−3’−ヨードベンゾフェノントリフラートの18F−フッ素化反応について報告している(Bioconjugate Chemistry, 2003, 14(2):287-294)。
Seimbille et al.らは、(2−クロロ−4−ニトロ−フェニル)−トリメチル−アンモニウムトリフラートを18Fで標識するのに成功した(J. Labeled Compd. Radiopharm., 2005, 48, 11:829-843)。
Lang et al.は、トリメチル−(2−メチル−4−ペンタメチルフェニルメトキシカルボニル−フェニル)−アンモニウムトリフラートを[18F]フッ化カリウムを使用して放射能標識した(J. Med. Chem., 42, 9, 1999:1576-1586)。
Lemaire et al.は、(2−ホルミル−5−メトキシ−フェニル)−トリメチル−アンモニウムトリフラートを所望の18F標識生成物に変換した(J. Labeled Compd. Radiopharm., 44, 2001 :S857-S859)。
C. Lemaire et al.(「キラル相転移アルキル化による非担体添加6−[18F]フルオロ−L−ドーパの高エナンチオ選択性合成」、Eur. J. Org. Chem., 2004:2899-2904)は、6−[18F]フルオロ−L−ドーパを調製するのに使用される2−[18F]フルオロ−4,5−ジメトキシベンズアルデヒドを開示する。
WO2006/083424A2号は、[18F]放射能標識化合物とその製造に関する。
ペプチドのようなより複雑な放射性医薬の18F標識は、すべての公知の文献では2工程又は多工程法で行われる(スキーム2参照、総説記事:Eur. J. Nucl. Med., 2001, 28:929-938)。
従って本発明の目的は、例えばペプチド、オリゴヌクレオチド、又は小分子ターゲティング物質のような分子の18F標識のための実際的かつ穏和な方法の開発と、腫瘍の検出のための受容体特異的ペプチドに基づく放射性トレーサーを得るための放射性フッ素化法を提供することである。
本発明の第1の態様は、一般化学式A(一般化学式I)(ここでK=N+(R1)(R2)(R3)X-)を有する新規化合物と、その無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグとに関する。これらの化合物は、本発明の第2の態様の新規化合物を得るための一工程標識さらに好ましくは放射能標識のための前駆体である。
以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「アルキル」はそれ自体で又は別の基の一部として、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルを意味する。アルキル基はまた、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1〜C4アルコキシ基、又はC6〜C12アリール基(これはまた、1〜3個のハロゲン原子により置換することができる)により置換することができる。さらに好ましくはアルキルは、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルキル、又はC1〜C4アルキルである。
本文を通して使用される用語「プロドラッグ」は、例えばエステル、アミド、及びホスフェートのような薬学的に許容される誘導体を意味し、誘導体の得られるインビボ生物変換生成物は式(I)の化合物で定義される活性薬物である。プロドラッグを一般的に記載するGoodman and Gilman(The Pharmaco-logical Basis of Therapeutics, 8 ed., McGraw-HiM, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)による文献が、参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明の化合物のプロドラッグは、ルーチン的操作又はインビボで修飾物が切断されて親化合物が得られるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。本発明の化合物のプロドラッグには、例えばヒドロキシ基(例えば非対称炭素原子上のヒドロキシ基)又はアミノ基が任意の基に結合しているプロドラッグ化合物が患者に投与されると、それぞれ遊離ヒドロキシ基又は遊離アミノ基を放出するプロドラッグがある。
・タンパク質生成性アミノ酸、すなわちAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、及びVal;又は
・非タンパク質生成性アミノ酸、例えば
○ 側鎖がメチレン基により延長しているタンパク質生成性アミノ酸のホモ類似体、例えば、ホモアラニン(Hal)、ホモアルギニン(Har)、ホモシステイン(Hcy)、ホモグルタミン(Hgl)、ホモヒスチジン(Hhi)、ホモイソロイシン(Hil)、ホモロイシン(Hle)、ホモリジン(Hly)、ホモメチオニン(Hme)、ホモフェニルアラニン(Hph)、ホモプロリン(Hpr)、ホモセリン(Hse)、ホモスレオニン(Hth)、ホモトリプトファン(Htr)、ホモチロシン(Hty)、及びホモバリン(Hva);
○ α−炭素とカルボキシル基の間にメチレン基が挿入されてβ−アミノ酸が生成しているタンパク質生成性アミノ酸のβ−ホモ類似体、例えば、β−ホモアラニン(βHal)、β−ホモアルギニン(βHar)、β−ホモアスパラギン(βhas)、β−ホモシステイン(βHcy)、β−ホモグルタミン(βHgl)、β−ホモヒスチジン(βHhi)、β−ホモイソロイシン(βHil)、β−ホモロイシン(βHle)、β−ホモリジン(βHly)、β−ホモメチオニン(βHme)、β−ホモフェニルアラニン(βHph)、β−ホモプロリン(βHpr)、β−ホモセリン(βHse)、β−ホモスレオニン(βHth)、β−ホモトリプトファン(βHtr)、β−ホモチロシン(βHty)、及びホモバリン(βHva);
○ さらに非タンパク質生成性アミノ酸、例えば、α−アミノアジピン酸(Aad)、β−アミノアジピン酸(βAad)、α−アミノ酪酸(Abu)、α−アミノイソ酪酸(Aib)、β−アラニン(βAla)、4−アミノ酪酸(4−Abu)、5−アミノ吉草酸(5−Ava)、6−アミノヘキサン酸(6−Ahx)、8−アミノオクタン酸(8−Aoc)、9−アミノノナン酸(9−Anc)、10−アミノデカン酸(10−Adc)、12−アミノドデカン酸(12−Ado)、α−アミノスベリン酸(Asu)、アゼチジン−2−カルボン酸(Aze)、β−シクロヘキシルアラニン(Cha)、アイトルリン(Cit)、デヒドロアラニン(Dha)、γ−カルボキシグルタミン酸(Gla)、α−シクロヘキシルグリシン(Chg)、プロパルギルグリシン(Pra)、ピログルタミン酸(Glp)、α−tert−ブチルグリシン(Tle)、4−ベンゾイルフェニルアラニン(Bpa)、δ−ヒドロキシリジン(Hyl)、4−ヒドロキシプロリン(Hyp)、アロ−イソロイシン(aIle)、ランチオニン(Lan)、(1−ナフチル)アラニン(1−Nal)、(2−ナフチル)アラニン(2−Nal)、ノルロイシン(Nle)、ノルバリン(Nva)、オルニチン(Orn)、フェニルグリシン(Phg)、ピペコリン酸(Pip)、サルコシン(Sar)、セレノシステイン(Sec)、スタチン(Sta)、β−チエニルアラニン(Thi)、1、2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(Tic)、アロ−スレオニン(aThr)、チアゾリジン−4−カルボン酸(Thz)、γ−アミノ酪酸(GABA)、イソ−システイン(iso−Cys)、ジアミノプロピオン酸(Dpr)、2,4−ジアミノ酪酸(Dab)、3,4−ジアミノ酪酸(γβDab)、ビフェニルアラニン(Bip)、パラ位置で−C1〜C6アルキル、−ハロゲン化物、−NH2、−CO2H、又はPhe(4−R)で置換されたフェニルアラニン(ここで、R=−C1〜C6アルキル、−ハロゲン化物、−NH2、−CO2H);ペプチド核酸(PNA、P.E. Nielsen, Acc. Chem. Res., 32, 624-30参照);
・又は、これらのN−アルキル化類似体、例えばこれらのN−メチル化類似体、から得られる。
[ここで、K=N+(R1)(R2)(R3)X-:
−Gは、−F、−Cl、−Br、−I、−NO、−NO2、−NR4COCF3、−NR4SO2CF3、−N(R4)SO2R5、−N(CF3)2、−NHCSNHR4、−N(SO2R5)2、−N(O)=NCONH2、−NR4CN、−NHCSR5、−N≡C、−N=C(CF3)2、−N=NCF3、−N=NCN、−NR4COR4、−NR4COOR5、−OSO2CF3、−OSO2C6H5、−OCOR5、−ONO2、−OSO2R5、−O−C=CH2、−OCF2CF3、−OCOCF3、−OCN、−OCF3、−C≡N、−C(NO2)3、−COOR4、−CONR4R5、−C(S)NH2、−CH=NOR4、−CH2SO2R4、−COCF3、−CF3、−CF2Cl−CBr3、−CClF2、−CCl3、−CF2CF3、−C≡CR4、−CH=NSO2CF3、−CH2CF3、−COR5、−CH=NOR5、−CH2CONH2、−CSNHR5、−CH=NNHCSNH2、−CH=NNHCONHNH2、−C≡C−CF3、−CF=CFCF3、−CF2−CF2−CF3、−CR4(CN)2、−COCF2CF2CF3、−C(CF3)3、−C(CN)3、−CR4=C(CN)2、−1−ピリル、−C(CN)=C(CN)2、−C−ピリジル、−COC6H5、−COOC6H5、−SOCF3、−SO2CF3、−SCF3、−SO2CN、−SCOCF3、−SOR5、−S(OR5)、−SC≡CR4、−SO2R5、−SSO2R5、−SR5、−SSR4、−SO2CF2CF3、−SCF2CF3、−S(CF3)=NSO2CF3、−SO2C6H5、−SO2N(R5)2、−SO2C(CF3)3、−SC(CF3)3、−SO(CF3)=NSO2CF3、−S(O)(=NH)CF3、−S(O)(=NH)R5、−S−C=CH2、−SCOR5、−SOC6H5、−P(O)C3F7、−PO(OR5)2、−PO(N(R5)2)2、−P(N(R5)2)2、−P(O)R5 2、及び−PO(OR5)2、又は別の電子吸引基を含む群から選択され、ここで各置換基はK基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよく、
(ここで、R4は水素又は低級非分岐又は分岐アルキルであり、
R5は低級非分岐又は分岐アルキルである)、
−L−は、単結合、−CO−、−SO2−、−(CH2)d−CO−、−SO−、−C≡C−CO−、−[CH2]m−E−[CH2]n−CO−、−[CH2]m−E−[CH2]n−SO2−、−C(=O)−O−、−NR10−、−O−、−(S)p−、−C(=O)NR12−、−C(=S)NR12−、−C(=S)O−、C1〜C6シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、又は非置換もしくは置換ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、−SO2NR13−、−NR13SO2−、−NR13C(=O)O−、−NR13C(=O)NR12−、−NH−NH−、及び−NH−O−であり
(ここで、
dは、1〜6の整数であり、
mとnは、独立に0〜5の任意の整数であり、
−E−は、単結合、−S−、−O−、又は−NR9−であり、
ここで、R9はH、C1〜C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルであり、
pは、1〜3の任意の整数であり、
R10、R11、及びR12は独立に、H、C1〜C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルよりなる群から選択され、そして
R13は、H、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖C1〜C6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである)、
Yは、単結合又はスペーサーであり、
Uは、ターゲティング物質であり、好ましくはペプチド、ペプチド模倣物、小分子、及びオリゴヌクレオチドよりなる群から選択され、
Kは、N+(R1)(R2)(R3)X-であり、
X−は、CF3S(O)2O-、C4F9S(O)2O-、ヨウ化物アニオン、臭化物アニオン、塩化物アニオン、過塩素酸アニオン(ClO4 -)、リン酸塩陰イオン、トリフルオロ酢酸陰イオン(CF3−C(O)O-)、又は無機酸もしくは有機酸の別の塩の陰イオンであり、
ここで、
R1、R2、及びR3は、互いに独立に、置換もしくは非置換アルキル及びアラルキルよりなる群から選択される]
で表わされる化合物である。
−F、−NO、−NO2、−NR4SO2CF3、−N(CF3)2、−N(SO2R5)2、−N(O)=NCONH2、−N≡C、−N=NCF3、−N=NCN、−NR4COR4、−OSO2CF3、−OCOR5、−ONO2、−OCF2CF3、−OCOCF3、−OCN、−OCF3、−C≡N、−C(NO2)3、−CONR4R5、−CH=NOR4、−COCF3、−CF3、−CF2Cl−CBr3、−CClF2、−CF2CF3、−CH=NSO2CF3、−CH=NNHCSNH2、−CF=CFCF3、−CF2−CF2−CF3、−CR4(CN)2、−COCF2CF2CF3、−C(CF3)3、−C(CN)3、−CR4=C(CN)2、−C(CN)=C(CN)2、−SOCF3、−SO2CF3、−SCF3、−SO2CN、−SCOCF3、−SO2CF2CF3、−SCF2CF3、−S(CF3)=NSO2CF3、−SO2N(R5)2、−SO2C(CF3)3、−SC(CF3)3、−SO(CF3)=NSO2CF3、−S(0)(=NH)CF3、−S(0)(=NH)R5、及び−P(O)C3F7、よりなる群から選択され、ここで各置換基はK基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。
−F、−NO、−NO2、−NR4SO2CF3、−N(CF3)2、−N(O)=NCONH2、−N=NCF3、−N=NCN、−OSO2CF3、−ONO2、−OCF2CF3、−OCOCF3、−OCN、−OCF3、−C≡N、−C(NO2)3、−COCF3、−CF3、−CF2Cl−CBr3、−CClF2、−CF2CF3、−CH=NSO2CF3、−CF=CFCF3、−CF2−CF2−CF3、−CR4(CN)2、−COCF2CF2CF3、−C(CF3)3、−C(CN)3、−CR4=C(CN)2、−C(CN)=C(CN)2、−SOCF3、−SO2CF3、−SCF3、−SO2CN、−SCOCF3、−SO2CF2CF3、−SCF2CF3、−S(CF3)=NSO2CF3、−SO2N(R5)2、−SO2C(CF3)3、−SC(CF3)3、−SO(CF3)=NSO2CF3、−S(O)(=NH)CF3、及び−P(O)C3F7、よりなる群から選択され、ここで各置換基はK基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。
−F、−NR4SO2CF3、−N(CF3)2、−N=NCF3、−OSO2CF3−OCF2CF3、−OCOCF3、−OCF3、−COCF3、−CF3、−CF2Cl−CBr3、−CClF2、−CF2CF3、−CH=NSO2CF3、−CF=CFCF3、−CF2−CF2−CF3、−COCF2CF2CF3、−C(CF3)3、−SOCF3、−SO2CF3、−SCF3、−SO2CN、−SO2R5、−SCOCF3、−SO2CF2CF3、−SCF2CF3、−S(CF3)=NSO2CF3、−SO2N(R5)2、−SO2C(CF3)3、−SC(CF3)3、−SO(CF3)=NSO2CF3、−S(O)(=NH)CF3、及び−P(O)C3F7、よりなる群から選択され、ここで各置換基はK基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。
式Iの化合物の好適な実施態様において、−Gと−Qは互いに独立に、−H、−CN、CF3、及び−Clから選択される。
さらに好適な実施態様において、−Gと−Qは互いに独立に、−H、−CF3、又はCNである。
より好適な実施態様のさらに好適な実施態様において、−Gと−Qは互いに独立に、−H、CF3、又は−CNであり、少なくとも−G又は−Qは−CF3又は−CNである。
本発明の別の好適な実施態様において一般化学式Iを有する化合物において、R1はアラルキルであり、R2とR3は互いにそれぞれメチルである。
本発明の別の好適な実施態様において一般化学式Iを有する化合物において、R1、R2、及びR3はそれぞれメチルである。
本発明のさらに好適な実施態様において一般化学式Iを有する化合物において、X-はCF3−C(O)O-又はCF3S(O)2O-である。
本発明のより好適な実施態様において一般化学式Iを有する化合物において、−L−は、−CO−、−SO2−、又は−C≡C−CO−である。
本発明のより好適な実施態様において一般化学式Iを有する化合物において、−L−は、−CO−又は−SO2−である。
本発明のさらに好適な実施態様において一般化学式Iを有する化合物において、スペーサー−Y−は、2〜20個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である。
−NH−(CH2)p−CO−(ここでpは2〜10の整数である)、
−NH−(CH2−CH2−O)q−CH2−CH2−CO−(ここでqは0〜5の整数である)、
−NH−シクロアルキル−CO−(ここでシクロアルキルは、C5〜C8シクロアルキル、さらに好ましくはC6原子シクロアルキルから選択される)、及び
−NH−ヘテロシクロアルキル−(CH2)v−CO−(ここでヘテロシクロアルキルは、炭素原子と1、2、3、又は4個の酸素、窒素、もしくは硫黄ヘテロ原子、さらに好ましくは1〜2個のヘテロ原子、さらに好ましくは1個のヘテロ原子を含むC5〜C8ヘテロシクロアルキルから選択され、vは1〜4の整数であり、さらに好ましくはvは1〜2の整数である)を含む群から選択される非アミノ酸成分であり、
Uはターゲティング物質である。
好ましくはターゲティング物質Uはペプチドである。
さらに好ましくはターゲティング物質Uは、ボンベシンとその類似体である。
AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−AA6−AA7−AA8−NT1T2(タイプA) 式III、ここで:
T1=T2=H、又はT1=H、T2=OH、又はT1=CH3、T2=OH
AA1=Gln、Asn、Phe(4−CO−NH2)
AA2=Trp、D−Trp
AA3=Ala、Ser、Val
AA4=Val、Ser、Thr
AA5=Gly、(N−Me)Gly
AA6=His、His(3−Me)、(N−Me)His、(N−Me)His(3−Me)
AA7=Sta、スタチン類似体と異性体、4−Am、5−MeHpA、4−Am、5−MeHxA、y−置換アミノ酸
AA8=Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t−buGly、tBuAla、Met、Nle、イソ−Bu−Gly。
AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−AA6−AA7−AA8−NT1T2 (タイプB) 式IV:ここで
T1=T2=H、又はT1=H、T2=OH 又はT1=CH3、T2=OH
AA1=Gln、Asn、又はPhe(4−CO−NH2)
AA2=Trp、D−Trp
AA3=Ala、Ser、Val
AA4=Val、Ser、Thr
AA5=βAla、β2−、及び以下に示すβ3−アミノ酸
AA6=His、His(3−Me)、(N−Me)His、(N−Me)His(3−Me)
AA7=Phe、Tha、Nal、
AA8=Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t−buGly、tBuAla、Met、Nle、イソ−Bu−Gly。
− 配列番号 P
− 配列番号1 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2
− 配列番号2 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(Me)−Sta−Leu−NH2
− 配列番号3 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2
− 配列番号4 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2
− 配列番号7 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2
− 配列番号8 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号12 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号17 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号23 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2
− 配列番号27 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−FA02010−Cpa−NH2
− 配列番号28 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuGly−NH2
− 配列番号30 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−tBuGly−NH2
− 配列番号32 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号33 Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuGly−NH2
− 配列番号34 Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHxA−Cpa−NH2
− 配列番号35 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2
− 配列番号36 Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−Sta−tbuAla−NH2
− 配列番号42 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(SMe)−Sta−Cpa−NH2
− 配列番号43 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−tBuGly−NH2
− 配列番号46 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号48 Gln−TrP−Ala−Val−Gly−HiS(SMe)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号49 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−NMeHis−4−Am.5−MeHpA−Cpa−NH2
− 配列番号49 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−NMeHis(3Me)−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号50 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−NMeHis−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号51 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−AHMHxA−Leu−NH2
− 配列番号52 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Tha−Cpa−NH2
− 配列番号53 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−Cpa−NH2
− 配列番号54 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−Leu−NH2
− 配列番号55 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−DHis−Phe−Leu−NH2
− 配列番号56 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhLeu−Leu−NH2
− 配列番号57 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhIle−Leu−NH2
− 配列番号58 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhLeu−tbuGly−NH2
− 配列番号59 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Tha−NH2
− 配列番号60 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Nle−NH2
− 配列番号61 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−tbuGly−NH2
− 配列番号62 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Tha−tbuGly−NH2
− 配列番号63 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Tha−tbuGly−NH2
− 配列番号64 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Cpa−NH2
− 配列番号65 Gln−Trp−Ala−NMeVal−βAla−His−Phe−Leu−NH2
− 配列番号66 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−NMePhe−Leu−NH2
− 配列番号67 Gln−DTrp−Ala−Val−βAla−His−Phe−Leu−NH2
− 配列番号68 Gln−Trp−DAla−Val−βAla−His−Phe−Leu−NH2
− 配列番号69 Gln−Trp−Ala−DVal−βAla−His−Phe−Leu−NH2
− 配列番号70 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−DPhe−Leu−NH2
− 配列番号71 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhIle−tbuGly−NH2
− 配列番号72 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2
− 配列番号73 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Cpa−NH2
− 配列番号74 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−tbuAla−NH2
− 配列番号75 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuAla−NH2
− 配列番号77 Gln−Trp−Ala−Val−His(Me)−Sta−Leu−NH2
− 配列番号82 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−FA4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号90 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号91 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号101 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am−5−MeHpA−4−アミノ−5−メチルヘプタン酸−Leu−NH2
− 配列番号102 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am−5−MeHpA−4−アミノ−5−メチルヘプタン酸−Cpa−NH2。
− 配列番号104 −−c[Lys−(NMe)Phe−1Nal−D−Trp−Lys−Thr]
− 配列番号105 −−c[Dpr−Met−(NMe)Phe−Tyr−D−Trp−Lys]。
− 配列番号106 −DCys−Leu−Ile−Thr−Arg−Cys−Arg−Tvr−NH2
− 配列番号107 −DCys−Leu−Ile−Val−Arg−Cys−Arg−Tyr−NH2( は、ジスルフィド結合を示す)。
バリル−β−アラニル−フェニルアラニル−グリシンアミド
バリル−β−アラニル−ヒスチジル(π−Me)−グリシンアミド
他の好適な実施態様においてターゲティング物質Uは、オリゴヌクレオチドであるように選択される。さらに好適な実施態様においてターゲティング物質Uは、4〜100個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを含む群から選択される。
別のより好適な実施態様においてUは、−NR7−オリゴヌクレオチド、−(CH2)n−オリゴヌクレオチドであり、ここでnは1〜6の整数である。
別のより好適な実施態様においてUは、−NR7−小分子、−(CH2)n−小分子であり、ここでnは1〜6の整数である。
− Ia−1 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2、
− Ia−2 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−3 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−4 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−1,4−シス−Achc−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−5 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−6 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−AOC−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−7 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2、
− Ia−8 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− Ia−9 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−10 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−11 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−12 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− Ia−13 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ser−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− Ia−14 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−AM−5−MeHpA−Leu−NH2、
− Ia−15 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−16 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− Ia−17 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− Ia−18 4−(トリメチルアンモニウム)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−19 4−(トリメチルアンモニウム)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−20 4−(トリメチルアンモニウム)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−1,4−シス−Achc−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−21 4−(トリメチルアンモニウム)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−22 4−(トリメチルアンモニウム)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− Ia−23 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2、
− Ia−24 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ser−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−25 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−DOA−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)Sta−Leu−NH2。
− Ia−66:4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−ε−c[Lys−(NMe)Phe−1Nal−D−Trp−Lys−Thr]
− Ia−67:4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−β−c[Dpr−Met−(NMe)Phe−Tyr−D−Trp−Lys]。
− Ia−68:4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−DCys−Leu−Ile−Thr−Arg−Cys−Arg−Tyr−NH2]
− Ia−69:4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−DCys−Leu−Ile−Val−Arg−Cys−Arg−Tyr−NH2]。
Wは、フッ素アイソトープ、好ましくは放射性又は非放射性(「コールド」)フッ素アイソトープであり、さらに好ましくはWは18F又は19Fであり、さらに好ましくはWは18Fである]の化合物が得られることがわかった。
より好適な実施態様において−Gと−Qは、互いに独立にH、−CF3、又はCNから選択される。
さらに好適な実施態様において−Gと−Qは、互いに独立にH、−CF3、又はCNから選択され、ここで少なくとも−G又は−Qは−CF3又は−CNである。
− IIA−a−1 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−2 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−3 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−4 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−1,4−シス−Achc−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−5 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−6 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−AOC−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−7 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2、
− IIA−a−8 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−FA4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIA−a−9 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−10 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−11 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−12 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIA−a−13 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ser−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIA−a−14 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIA−a−15 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−16 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIA−a−17 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIA−a−18 4−[18]フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−LeuNH2、
− IIA−a−19 4−[18]フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−20 4−[18]フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−1,4−シス−Achc−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−21 4−[18]フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−22 4−[18]フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−23 4−[18]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2、
− IIB−a−24 4−[18]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ser−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−25 4−[18]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−DOA−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−26 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−27 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−FA02010−Cpa−NH2、
− IIB−a−28 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuGly−NH2、
− IIB−a−29 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−30 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−tBuGly−NH2、
− IIB−a−31 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−32 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−33 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuGly−NH2、
− IIB−a−34 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−4−Am−5−MeHxA−Cpa−NH2、
− IIB−a−35 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2、
− IIB−a−36 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−Sta−tbuAla−NH2、
− IIB−a−37 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−38 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−39 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−40 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−41 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Arg−βAla−Arg−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−42 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2、
− IIB−a−43 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−tBuGly−NH2、
− IIB−a−44 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Arg−Arg−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−45 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Arg−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−46 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−47 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2、
− IIB−a−48 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−49 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−NMeHis−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2、
− IIB−a−49 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−Gly−NMeHis(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−50 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−Gly−NMeHis4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−51 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−AHMHxA−Leu−NH2、
− IIB−a−52 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Tha−Cpa−NH2、
− IIB−a−53 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−Cpa−NH2、
− IIB−a−54 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−55 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−DHis−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−56 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His−βhLeu−Leu−NH2、
− IIB−a−57 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His−βhIle−Leu−NH2、
− IIB−a−58 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His−UhLeu−IbUGly−NH2、
− IIB−a−59 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Tha−NH2、
− IIB−a−60 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Nle−NH2、
− IIB−a−61 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−tbuGly−NH2、
− IIB−a−62 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Tha−tbuGly−NH2、
− IIB−a−63 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Tha−tbuGly−NH2、
− IIB−a−64 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Cpa−NH2、
− IIB−a−65 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−NMeVal−βAla−His−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−66 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His−NMePhe−Leu−NH2、
− IIB−a−67 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−DTrP−Ala−Val−βAla−His−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−68 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−DAla−Val−βAla−His−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−69 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−DVal−βAla−His−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−70 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His−DPhe−LsU−NH2、
− IIB−a−71 3,4−[18]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhIle−tbuGly−NH2、
− IIB−a−72 4−[18]−フルオロ−3−シアノ−フェニルスルホニル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2、
− IIB−a−73 4−[18]−フルオロ−3−シアノ−フェニルスルホニル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Cpa−NH2、
− IIB−a−74 4−[18]−フルオロ−3−シアノ−フェニルスルホニル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−tbuAla−NH2、
− IIB−a−75 4−[18]−フルオロ−3−シアノ−フェニルスルホニル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuAla−NH2、
− 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−(ピペリジル−4−カルボニル)−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−(ピペラジン−1−イル−アセチル)−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−1,4−トランス−Achc−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−1 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−2 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−His(Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−3 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−4 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−1,4−シス−Achc−Gln−TrP−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−5 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−6 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−AOC−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−7 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2、
− IIB−a−8 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−9 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−10 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−11 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−12 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−13 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ser−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−14 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−15 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−16 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−17 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−18 4−[19]−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−19 4−[19]−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−20 4−[19]−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−1,4−シス−Achc−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−21 4−[19]−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−22 4−[19]−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−23 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2、
− IIB−a−24 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ser−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−25 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−DOA−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−26 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−27 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−FA02010−Cpa−NH2、
− IIB−a−28 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuGly−NH2、
− IIB−a−29 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−30 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−tBuGly−NH2、
− IIB−a−31 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−32 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−33 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−DTrP−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuGly−NH2、
− IIB−a−34 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−4−Am−5−MeHxA−Cpa−NH2、
− IIB−a−35 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2、
− IIB−a−36 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−Sta−tbuAla−NH2、
− IIB−a−37 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−38 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−39 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−40 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−41 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Arg−βAla−Arg−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−42 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2、
− IIB−a−43 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−tBuGly−NH2、
− IIB−a−44 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Arg−Arg−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−45 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Arg−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−46 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−47 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2、
− IIB−a−48 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−49 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−Gly−NMeHis−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2、
− IIB−a−49 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−NMeHis(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−50 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−Gly−NMeHis−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−51 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−AHMHxA−Leu−NH2、
− IIB−a−52 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Tha−Cpa−NH2、
− IIB−a−53 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−Cpa−NH2、
− IIB−a−54 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−55 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−DHis−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−56 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhLeu−Leu−NH2、
− IIB−a−57 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His−βhIle−Leu−NH2、
− IIB−a−58 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhLeu−tbuGly−NH2、
− IIB−a−59 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Tha−NH2、
− IIB−a−60 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Nle−NH2、
− IIB−a−61 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−tbuGly−NH2、
− IIB−a−62 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Tha−tbuGly−NH2、
− IIB−a−63 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Tha−tbuGly−NH2、
− IIB−a−64 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Cpa−NH2、
− IIB−a−65 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−NMeVal−βAla−His−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−66 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His−NMePhe−Leu−NH2、
− IIB−a−67 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−DTrP−Ala−Val−βAla−His−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−68 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−DAla−Val−βAla−His−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−69 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−DVal−βAla−His−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−70 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His−DPhe−Leu−NH2、
− IIB−a−71 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His−βhIle−tbuGly−NH2、
− IIB−a−72 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−フェニルスルホニル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2、
− IIB−a−73 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−フェニルスルホニル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Cpa−NH2、
− IIB−a−74 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−フェニルスルホニル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−tbuAla−NH2、
− IIB−a−75 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−フェニルスルホニル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuAla−NH2、
− 4−[19]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−(ピペリジル−4−カルボニル)−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− 4−[19]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−(ピペラジン−1−イル−アセチル)−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− 4−[19]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−1,4−トランス−Achc−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2。
− IIA−a−76:4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−ε−c[Lys−(NMe)Phe−1Nal−D−Trp−Lys−Thr]
− IIA−a−77:4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−β−c[Dpr−Met−(NMe)Phe−Tyr−D−Trp−Lys]
− IIB−a−76:4−[19]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−ε−c[Lys−(NMe)Phe−1Nal−D−Trp−Lys−Thr]
− IIB−a−77:4−[19]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−β−c[Dpr−Met−(NMe)Phe−Tyr−D−Trp−Lys]。
− IIA−a−78:4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−DCys−Leu−Ile−Thr−Arg−Cys−Arg−Tyr−NH2
− IIA−a−79:4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−DCys−Leu−Ile−Val−Arg−Cys−Arg−Tyr−NH2
− IIA−a−78:4−[19]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−DCys−Leu−Ile−Thr−Arg−Cys−Arg−Tyr−NH2
− IIA−a−79:4−[19]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−DCys−Leu−Ile−Val−Arg−Cys−Arg−Tyr−NH2。
式IIの化合物を調製するための好適な方法において、式Iの化合物のフッ素化の工程さらに好ましくは放射性フッ素化の工程は、10℃〜90℃の範囲から選択される温度で行われる。
好適な実施態様において、フッ素化の方法さらに好ましくは放射性フッ素化の方法は、室温〜80℃の反応温度で行われる。
式IIの化合物を調製するための好適な方法において、式Iの化合物のフッ素化の工程さらに好ましくは放射性フッ素化の工程は、10℃〜70℃の範囲から選択される温度で行われる。
式IIの化合物を調製するための好適な方法において、式Iの化合物のフッ素化の工程さらに好ましくは放射性フッ素化の工程は、45℃〜55℃の範囲から選択される温度で行われる。
式IIの化合物を調製するための好適な方法において、式Iの化合物のフッ素化の工程さらに好ましくは放射性フッ素化の工程は、50℃の温度で行われる。
好適な実施態様においてフッ素化剤は、非放射性フッ素アイソトープである。さらに好ましくは非放射性フッ素アイソトープは19F誘導体、最も好ましくは19Fである。
好適な実施態様においてR6は、−S(O)2−N(Me)−CH2−C(O)OHとC(O)OHを含む群から選択される。
より好適な実施態様においてR6はC(O)OHである。
式Vの化合物のより好適な実施態様において、V、−G及び−Qは互いに独立に、−H、CF3、及びCNから選択される。
式Vの化合物のさらに好適な実施態様において、V、−G及び−Qは互いに独立に、−H、CF3、及び−CNから選択され、ここで−G及び−Qを含む群の少なくとも1つのメンバーは−CF3又は−CNである。
第1の例:
18F−フッ化物(最大40GBq)をKryptofix 222(1.5ml MeCN中5mg)と炭酸セシウム(0.5mlの水に2.3mg)の存在下で、110〜120℃で窒素流下で20〜30分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間3×1ml MeCNを加え、溶媒を留去した。乾燥後、150μl DMSO中の前駆体(2mg)の溶液を加えた。反応容器を密封し、50〜70℃で5〜15分加熱して標識した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した(2.7ml)。粗反応混合物を分析HPLCを使用して分析した。分取放射能HPLCにより所望の18F標識ペプチドを得て生成物を得た。
モデル化合物と非天然のヒスチジン類似体を含有するペプチド
18F−フッ化物(最大100GBq)をKryptofix 222(1.5ml MeCN中5mg)と炭酸カリウム(0.5mlの水に1mg)又は炭酸セシウム(0.5mlの水に2.3mg)の存在下で、110〜120℃で窒素流下で20〜30分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間2〜3×1ml MeCNを加え、真空下で又は窒素流で溶媒を留去した。乾燥後、前駆体の溶液(DMSO中0.0025〜0.08M mgの100〜300μl)の溶液を加えた。反応容器を密封し、50〜90℃で5〜15分加熱して標識した。粗反応混合物をHPLCにより分析した。反応混合物とF19コールド標準物質との同時注入により生成物ピークを確認した。反応混合物を水(4ml)で希釈し、精製のために半分取HPLCに移した。生成物ピークを集め、水(10〜20ml)で希釈し、C18分離カートリッジに固定化した。純粋なF−18標識生成物をEtOH(1〜2ml)を用いてカートリッジから溶出した。
天然のヒスチジンを含有するペプチド
18F−フッ化物(最大100GBq)をKryptofix 222(1.5ml MeCN中5mg)と炭酸セシウム(0.5mlの水に2.3mg)の存在下で、100〜120℃で窒素下で20〜30分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間2〜3×1ml MeCNを加え、真空下で又は窒素流で溶媒を留去した。乾燥後、前駆体の溶液(DMSO中0.0025〜0.08M mgの100〜300μl)の溶液を加えた。反応容器を密封し、50〜90℃で5〜15分加熱して標識した。粗反応混合物をHPLCにより分析した。反応混合物とF19コールド標準物質との同時注入により生成物ピークを確認した。反応混合物を水(4ml)で希釈し、精製のために半分取HPLCに移した。生成物ピークを集め、水(10〜20ml)で希釈し、C18分離カートリッジに固定化した。純粋なF18標識生成物をEtOH(1〜2ml)を用いてカートリッジから溶出した。
以下の例は、上記例で使用したものの代わりに本発明の一般的又は具体的に記載した試薬及び/又は操作条件を使用することにより、うまく繰り返すことができるであろう。
前記説明から当業者は、本発明の基本的な特徴を容易に確認でき、その精神と範囲を逸脱することなく、本発明の種々の変更及び修飾を行い、種々の用途や条件に合うように改変することができる。
分子−L−Y−Uのペプチド部分は、ペプチド合成の分野で公知の一般的に確立された方法(例えば固相ペプチド合成)に従って便利に調製することができる。これらは、保護と脱保護とを交互に使用する応用の容易なFmoc固相ペプチド合成である。これらの方法はペプチドの文献に詳細に記載されている(文献"Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis" A Practical Approach", W.C. Chan and P.D. White編、Oxford University Press 2000)(略語と説明について)。
X - N + (R 1 )(R 2 )(R 3 )--(C 6 H 4 (−G;−Q))--L--Y--U(Ia)の合成
H−Y−Uの合成:固相ペプチド合成(SPPS)は、ポリスチレンのような不溶性支持体又はマトリックスに結合した成長するペプチド鎖へのアミノ酸残基の段階的付加を含む。ペプチドのC末端残基はまず、そのアミノ基がN−保護物質であるフルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)基で保護されて、市販の支持体(例えばリンク(Rink)アミド樹脂)に固定される。アミノ保護基は適当な脱保護剤(例えばFMOCについてピペリジン)を用いて除去され、次にアミノ酸残基(N保護型で)は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルシクロヘキシルカルボジイミド(DCCl)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)のような結合剤を用いて付加される。ペプチド結合が形成されると、試薬は支持体から洗浄される。(Y)の最後の残基を付加後、ペプチドは固体支持体に結合され、X-N+(R1)(R2)(R3)--(C6H4(−G;−Q))--L--OHの結合の準備ができる。
3〜8時間後、樹脂をDMFとジクロロメタンで洗浄した。TFA:ジイソプロピルシラン:フェノール:水カクテルを使用してペプチドIa)を樹脂から分離し、同時にアミノ酸の保護基を除去した。適切なTFA:H2O:0.1 TFA勾配を使用してC18逆相カラムを使用してHPLCにより生成物を精製した。生成物を質量スペクトルにより同定した。
表1は、F−18標識に使用されるすべてのトリメチルアンモニウム化合物前駆体Ia−1〜Ia−25を列記する。
X - N + (R 1 )(R 2 )(R 3 )--(C 6 H 4 (−G))--L−OH 5(−G=−CN)の合成
15.0g(97.6ミリモル)の2−フルオロ−5−ホルミル−ベンゾニトリル(Aldrich)、150mlの蒸留水、及び630mlのt−ブタノールの攪拌溶液に、40.8g(361ミリモル)の塩化ナトリウムと35.9g(230ミリモル)のリン酸水素ナトリウム2水和物を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、希塩酸溶液(pH=3.5)に注いだ。塩酸によりpH値をpH=3.5に調整した。水溶液をジクロロメタン/イソプロパノール(10:1)で3回抽出した。一緒にした有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンで抽出し、水溶液で酸性化し、次にろ過して精製した。固体の粗生成物1を90%収率(14.5g,87.8ミリモル)で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:166(M++1,77)
元素分析:
理論値: C 58.19% H 2.44% F 11.51% N 8.48%
実測値: C 58.81% H 2.42% F 11.41% N 8.47%
16.0g(96.9ミリモル)の1と161mlのメタノールの攪拌溶液に、30.4g(387.6ミリモル)の塩化アセチルを0℃で滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)により精製した。所望の生成物2を78.1%の収率(13.5g,75.7ミリモル)で得た。
MS−ESI:180(M++1,57)
元素分析:
理論値: C 60.34% H 3.38% F 10.60% N 7.82%
実測値: C 60.51% H 3.39% F 10.57% N 7.80%
24.0g(134ミリモル)の2と240mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、13.2g(161ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと38.9g(281ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物を一晩攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物3を94%の収率(25.7g,126ミリモル)で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:166(M++1,59)
元素分析:
理論値: C 64.69% H 5.92% N 13.72%
実測値: C 64.79% H 5.95% N 13.69%
6.16g(30.2ミリモル)の3と110mlのジクロロメタンの攪拌溶液に50.0g(302ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ジエチルエーテルを加えた。溶媒の容量の3分の1を留去した後、所望の化合物が沈殿し、溶媒の残りをデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物4を69%の収率(20.8ミリモル,7.68g)で得た。
MS−ESI:219(M+,100)
元素分析:
理論値: C 42.39% H 4.10% F 15.47% N 7.61%
実測値: C 42.42% H 4.12% F 15.41% N 7.59%
4.01g(10.9ミリモル)の4、95mlの蒸留水、及び95mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物5を93%の収率(3.59g,10.1ミリモル)で得て、粗化合物5を精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:205(M+,100)
元素分析:
理論値: C 40.68% H 3.70% F 16.09% N 7.91%
実測値: C 40.72% H 3.71% F 16.06% N 7.91%
4.48g(22.5ミリモル)の4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(Rarechem)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で60℃で8時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物6を72%の収率(4.00g,16.2ミリモル)で得た。
MS−ESI:248(M++1,78)
元素分析:
理論値: C 53.44% H 4.89% F 23.05% N 5.67%
実測値: C 53.46% H 4.91% F 23.04% N 5.64%
3.09g(12.5ミリモル)の6と50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物7を69%の収率(3.55g,8.63ミリモル)で得た。
MS−ESI:262(M+,87)
元素分析:
理論値: C 37.96% H 3.68% F 27.71% N 3.41%
実測値: C 38.01% H 3.63% F 27.69% N 3.41%
2.84g(6.92ミリモル)の7、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空を使用して乾燥した。固形の粗生成物を89%の収率(2.45g,6.16ミリモル)で得て、粗化合物8を精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:248(M+,59)
元素分析:
理論値: C 36.28% H 3.30% F 28.69% N 3.53%
実測値: C 36.30% H 3.32% F 28.67% N 3.52%
38.7g(225ミリモル)の3,4−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル(Apollo)と600mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、22.3g(270ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと65.4g(473ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で55℃で5時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物9を71%の収率(31.5g,160.0ミリモル)で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:198(M++1,72)
元素分析:
理論値: C 60.91% H 6.13% F 9.63% N 7.10%
実測値: C 60.99% H 6.15% F 9.60% N 7.07%
3.90g(19.8ミリモル)の9と70mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、32.5g(198ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を室温で2.5日間攪拌し、ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物10を80%の収率(5.72g,15.84ミリモル)で得た。
MS−ESI:212(M+,76)
元素分析:
理論値: C 39.89% H 4.18% F 21.03% N 3.88%
実測値: C 39.93% H 4.20% F 21.01% N 3.84%
4.00g(11.1ミリモル)の10、96mlの蒸留水、及び96mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物11を92%の収率(3.54g,10.2ミリモル)で得て、粗化合物11を精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:198(M+,76)
元素分析:
理論値: C 38.04% H 3.77% F 21.88% N 4.03%
実測値: C 38.10% H 3.79% F 21.81% N 4.00%
F−(C 6 H 4 (−G))--L--Y--U(IIB−a)の合成
18F−(C6H4(−G))--L--Y--Uの同定のために、標準物質19F−(C6H4(−G))--L--Y--Uを以下のスキームに従って調製した。
H−Y--U--RESINの合成と19F−(C6H4(−G))--L−OHの結合は、実施例aに記載した方法に従って行った。
表2は、F−18標識ならびに結合親和性のために使用したIa−1〜Ia−25から生じる生成物についてのクロマトグラフィー同定のために調製されたすべてのF−19化合物(IIB−a−1〜IIB−a−25)を列記する。表は、高親和性類似体の選択のためのSA分析で使用したすべての他のF−19化合物を列記する。結合定数の測定は実施例Dに記載される。
ヒトボンベシン2受容体(GRPR)についてのボンベシン類似体のインビトロ結合親和性と特異性を、GRPR特異的放射性リガンドとして125I−[Tyr4]−ボンベシン(Perkin Elmer;比活性81.4TBq/ミリモル)を使用して競合受容体結合アッセイにより評価した。アッセイはGRPR含有細胞膜(Perkin Elmer)とコムギ胚芽アグルチニン(WGA)被覆PVTビーズ(Amersham Biosciences)を使用して、シンチレーション近接アッセイ(scintillation proximity assay;SPA)技術(J.W. Carpenter et al., Meth. Mol. Biol., 2002;190:31-49)に基づいて行った。
一般的放射能標識法
5mlのWheatonバイアルで18F−フッ化物(最大40GBq)をKryptofix 222(1.5ml CH3CN中5mg)と炭酸カリウム(0.5mlの水に1mg)又は炭酸セシウム(0.5mlの水に2.3mg)の存在下で、110〜120℃で窒素流下で20〜30分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間3×1ml CH3CNを加え、溶媒を留去した。乾燥後、150mlのDMSO中のIa−1(2mg)の溶液を加えた。反応容器を密封し、50〜70℃で5〜15分加熱して標識した。反応混合物を室温まで冷却し、水(2.7ml)で希釈した。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物IIA−a−1を、Econsphere分析HPLCでコールドF−19フルオロ標準物質(IIB−a−1)と同時注入して確認した。
カラム:C−18、勾配:A:10% CH3CN:90% H2O、B:90% CH3CN:0.1% TFA(UPLC)を含有する10% H2O;流速:2ml、1% A〜99% Bを2分間で。
図2のHPLCの条件:
カラム:C−18、勾配:A:10mM K2HPO4 pH:9.04;B:10mM K2HPO4 pH:9.04/ACN 3/7;流速:2ml、5% A〜95% Bまで7分間で。保持時間IIA−a−1 5.01分、IIB−a−1 4.89分。
前臨床用途及び臨床用途に使用できるためには、ヒト血清中での化合物の安定性を確立することが必要である。化合物aであるF−18標識ペプチド(5、89MBq/ml)を含有するヒト血清の70μlを37℃で90分インキュベートした。種々の間隔でアリコートを取り出し、HPLCにより純度を評価した。純度は、2つの異なる条件下で・・・(?)評価した。リン酸水素カリウム緩衝液系を移動相として使用して、結合したF18標識物の安定性を測定した。
カラム:C−18、勾配:A:10% CH3CN:90% H2O、B:90% CH3CN:0.1% TFAを含有する10% H2O(クロマトグラムは図4)。
同様に表1に示す化合物(Ia−1〜Ia−22)をF−18で標識して、F−18標識ペプチドである、それぞれIIA−a−1〜IIA−a−22(表3)を得た。IIA−a−1〜IIA−a−22のクロマトグラフィー挙動を、げっ歯動物試験とイメージングでの完全な性状解析のために、それぞれIIB−a−1〜IIB−a−22と比較した。
a)2−クロロ−4−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル(1a)
4.00g(20.6ミリモル)の2−クロロ−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル(Appolo)と60mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.03g(24.7ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと5.97g(43.2ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物を一晩攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物1aを99%の収率(4.36g,20.4ミリモル)で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:213/215(M++1,64/48)
元素分析:
理論値: C 56.21% H 5.66% N 6.56%
実測値: C 56.39% H 5.67% N 6.54%
4.49g(21.0ミリモル)の1aと75mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、34.5g(210ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌した。17g(10ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を加え、反応混合物を40℃で20時間攪拌した。反応混合物を20℃に冷却し、ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントし、固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物1bを86%の収率(6.86g,18.1ミリモル)で得た。
MS−ESI:228/230(M+,81)
元素分析:
理論値: C 38.15% H 4.00% F 15.09% N 3.71%
実測値: C 38.18% H 4.02% F 15.04% N 3.70%
0.5g(1.32ミリモル)の1b、12mlの蒸留水、及び12mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物1cを98%の収率(471mg,1.3ミリモル)で得て、粗化合物1cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:214/216(M+,89/56)
元素分析:
理論値: C 36.32% H 3.60% F 15.67% N 3.85%
実測値: C 36.37% H 3.63% F 15.61% N 3.83%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の72.8mg(0.2ミリモル)の1cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を、標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Trp(Boc)−Ala−Val−Leu−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の69.4mg(0.2ミリモル)の1cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(1d)を30.0%の収率(16.2mg,0.0195ミリモル)で得た。
MS−ESI:683/685(M+,39/26)
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(316MBq,33μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の1d(2mg)の溶液を加えた。80℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物1eを、Econsphere分析HPLCでコールドF−19フルオロ標準物質と同時注入して確認した。
a)3−シアノ−4−フルオロ−安息香酸(2a)の合成
15.0g(97.6ミリモル)の2−フルオロ−5−ホルミル−ベンゾニトリル(Aldrich)、150mlの蒸留水、及び630mlのt−ブタノールの攪拌溶液に、40.8g(361ミリモル)の塩化ナトリウムと35.9g(230ミリモル)のリン酸水素ナトリウム2水和物を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、希塩酸溶液(pH=3.5)に注いだ。塩酸によりpH値をpH=3.5に調整した。水溶液をジクロロメタン/イソプロパノール(10:1)で3回抽出した。一緒にした有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンで抽出し、水溶液で酸性化し、次にろ過して精製した。固体の粗生成物2aを90%の収率(14.5g,87.8ミリモル)で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:166(M++1,77)
元素分析:
理論値: C 58.19% H 2.44% F 11.51% N 8.48%
実測値: C 58.81% H 2.42% F 11.41% N 8.47%
16.0g(96.9ミリモル)の2aと161mlのメタノールの攪拌溶液に、30.4g(387.6ミリモル)の塩化アセチルを0℃で滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)により精製した。所望の生成物2bを78.1%の収率(13.5g,75.7ミリモル)で得た。
MS−ESI:180(M++1,57)
元素分析:
理論値: C 60.34% H 3.38% F 10.60% N 7.82%
実測値: C 60.51% H 3.39% F 10.57% N 7.80%
24.0g(134ミリモル)の2bと240mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、13.2g(161ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと38.9g(281ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物を一晩攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物2cを94%の収率(25.7g,126ミリモル)で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:166(M++1,59)
元素分析:
理論値: C 64.69% H 5.92% N 13.72%
実測値: C 64.79% H 5.95% N 13.69%
6.16g(30.2ミリモル)の2cと110mlのジクロロメタンの攪拌溶液に50.0g(302ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ジエチルエーテルを加えた。溶媒の容量の3分の1を留去した後、所望の化合物が沈殿し、溶媒の残りをデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物2dを69%の収率(20.8ミリモル,7.68g)で得た。
MS−ESI:219(M+,100)
元素分析:
理論値: C 42.39% H 4.10% F 15.47% N 7.61%
実測値: C 42.42% H 4.12% F 15.41% N 7.59%
4.01g(10.9ミリモル)の2d、95mlの蒸留水、及び95mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物2eを93%の収率(3.59g,10.1ミリモル)で得て、粗化合物2eを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:205(M+,100)
元素分析:
理論値: C 40.68% H 3.70% F 16.09% N 7.91%
実測値: C 40.72% H 3.71% F 16.06% N 7.91%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Arg(Pbf)−Ala−His(π−Me)−Leu−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(2f)を27.0%の収率(14.9mg,0.0176ミリモル)で得た。
MS−ESI:698(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(356MBq,38μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の2f(2mg)の溶液を加えた。50℃で10分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物(2g)を、Econsphere分析HPLCでコールドF−19フルオロ標準物質と同時注入して確認した。
a)3−フルオロ−4−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル(3a)
38.7g(225ミリモル)の3,4−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル(Apollo)と600mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、22.3g(270ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと65.4g(473ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で55℃で5時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物3aを71%の収率(31.5g,160.0ミリモル)で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:198(M++1,72)
元素分析:
理論値: C 60.91% H 6.13% F 9.63% N 7.10%
実測値: C 60.99% H 6.15% F 9.60% N 7.07%
3.90g(19.8ミリモル)の3aと70mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、32.5g(198ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を室温で2.5日間攪拌し、ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物3bを80%の収率(5.72g,15.84ミリモル)で得た。
MS−ESI:262(M+,76)
元素分析:
理論値: C 39.89% H 4.18% F 21.03% N 3.88%
実測値: C 39.93% H 4.20% F 21.01% N 3.84%
4.00g(11.1ミリモル)の3b、96mlの蒸留水、及び96mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物3cを92%の収率(3.54g,10.2ミリモル)で得て、粗化合物3cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:198(M+,76)
元素分析:
理論値: C 38.04% H 3.77% F 21.88% N 4.03%
実測値: C 38.10% H 3.79% F 21.81% N 4.00%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の69.4mg(0.2ミリモル)の3cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Gly−Thr(OtBu)−Tyr(O−tBu)−Ala−−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の69.4mg(0.2ミリモル)の3cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(3d)を41.6%の収率(20.0mg,0.027ミリモル)で得た。
MS−ESI:590(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(405MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の3d(2mg)の溶液を加えた。80℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物3eを、Econsphere分析HPLCでコールドF−19フルオロ標準物質と同時注入して確認した。
a)2−フルオロ−4−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル(4a)
3.87g(22.5ミリモル)の2,4−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル(Apollo)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で55℃で5時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物4aを55%の収率(2.44g,12.4ミリモル)で得た。
MS−ESI:198(M++1,86)
元素分析:
理論値: C 60.91% H 6.13% F 9.63% N 7.10%
実測値: C 60.95% H 6.15% F 9.59% N 7.08%
2.46g(12.5ミリモル)の4aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流した。溶媒を注意深くジクロロエタンで置換した。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物4bを80%の収率(3.61g,10.0ミリモル)で得た。
MS−ESI:212(M+,77)
元素分析:
理論値: C 39.89% H 4.18% F 21.03% N 3.88%
実測値: C 39.94% H 4.21% F 21.00% N 3.85%
2.50g(6.92ミリモル)の4b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物4cを100%の収率(2.40g,6.92ミリモル)で得て、粗化合物4cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:198(M+,76)
元素分析:
理論値: C 38.04% H 3.77% F 21.88% N 4.03%
実測値: C 38.09% H 3.80% F 21.82% N 4.01%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の69.4mg(0.2ミリモル)の4cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Lys(N−ジメチル)−Ala−Gly−Leu−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の69.4mg(0.2ミリモル)の4cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(4d)を45.0%の収率(24.7mg,0.0293ミリモル)で得た。
MS−ESI:596(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(385MBq,39μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の4d(2mg)の溶液を加えた。90℃で10分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物4eを、Econsphere分析HPLCでコールドF−19フルオロ標準物質と同時注入して確認した。
a)4−ジメチルアミノ−2,3−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル(5a)
4.28g(22.5ミリモル)の2,3,4−トリフルオロ−安息香酸メチルエステル(Apollo)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で55℃で5時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物5aを69%の収率(3.34g,15.5ミリモル)で得た。
MS−ESI:216(M++1,81)
元素分析: C 55.81% H 5.15% F 17.66% N 6.51%
実測値: C 55.90% H 5.19% F 17.63% N 6.48%
2.69g(12.5ミリモル)の5aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物5bを82%の収率(3.88g,10.3ミリモル)で得た。
MS−ESI:230(M+,34)
元素分析:
理論値: C 38.00% H 3.72% F 25.04% N 3.69%
実測値: C 38.04% H 3.74% F 25.00% N 3.67%
2.63g(6.92ミリモル)の5b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物5cを89%の収率(2.24g,6.16ミリモル)で得て、粗化合物5cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:216(M+,77)
元素分析:
理論値: C 36.17% H 3.31% F 26.01% N 3.83%
実測値: C 36.21% H 3.32% F 26.00% N 3.81%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の73mg(0.2ミリモル)の5cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−Arg(Pbf)−Ser(OtBu)−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の73mg(0.2ミリモル)の5cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(5d)を39.5%の収率(19.6mg,0.0256ミリモル)で得た。
MS−ESI:616(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(319MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の5d(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物5eを、Econsphere分析HPLCでコールドF−19フルオロ標準物質と同時注入して確認した。
a)4−ジメチルアミノ−2,6−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル(6a)
4.28g(22.5ミリモル)の2,4,6−トリフルオロ−安息香酸メチルエステル(Apollo)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で55℃で5時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物6aを74%の収率(3.59g,16.7ミリモル)で得た。
MS−ESI:216(M++1,69)
元素分析: C 55.81% H 5.15% F 17.66% N 6.51%
実測値: C 55.89% H 5.18% F 17.64% N 6.49%
2.69g(12.5ミリモル)の6aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物6bを78%の収率(3.70g,9.75ミリモル)で得た。
MS−ESI:230(M+,55)
元素分析:
理論値: C 38.00% H 3.72% F 25.04% N 3.69%
実測値: C 38.05% H 3.73% F 25.01% N 3.68%
2.63g(6.92ミリモル)の6b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物6cを92%の収率(2.38g,6.37ミリモル)で得て、粗化合物6cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:216(M+,70)
元素分析:
理論値: C 36.17% H 3.31% F 26.01% N 3.83%
実測値: C 36.20% H 3.33% F 25.99% N 3.82%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の73mg(0.2ミリモル)の6cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Gly−Pro−Phe−Val−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の73mg(0.2ミリモル)の6cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(6d)を19.6%の収率(9.75mg,0.0127ミリモル)で得た。
MS−ESI:616(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(320MBq,37μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の6d(2mg)の溶液を加えた。90℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物6eを、Econsphere分析HPLCでコールドF−19フルオロ標準物質と同時注入して確認した。
a)2−ブロモ−4−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル(7a)
5.24g(22.5ミリモル)の2−ブロモ−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル(Rarechemicals)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で70℃で11時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物7aを70%の収率(4.08g,15.8ミリモル)で得た。
MS−ESI:258/560(M++1,88/83)
元素分析: C 46.53% H 4.69% N 5.43%
実測値: C 46.60% H 4.71% N 5.42%
2.69g(12.5ミリモル)の7aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物7bを69%の収率(3.66g,8.63ミリモル)で得た。
MS−ESI:273/275(M++1,78/72)
元素分析:
理論値: C 34.14% H 3.58% F 13.50% N 3.32%
実測値: C 34.17% H 3.59% F 13.47% N 3.31%
2.92g(6.92ミリモル)の7b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物7cを87%の収率(2.46g,6.02ミリモル)で得て、粗化合物7cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:258/260(M+,64/59)
元素分析:
理論値: C 32.37% H 3.21% F 13.96% N 3.43%
実測値: C 32.41% H 3.22% F 13.94% N 3.42%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の81.6mg(0.2ミリモル)の7cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Gly−Phe−Ile−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の81.6mg(0.2ミリモル)の7cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(7d)を24.6%の収率(12.5mg,0.016ミリモル)で得た。
MS−ESI:633/635(M+,100/88)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(336MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の7d(2mg)の溶液を加えた。90℃で12分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物7eを、Econsphere分析HPLCでコールドF−19フルオロ標準物質と同時注入して確認した。
a)4−ジメチルアミノ−2−ニトロ−安息香酸メチルエステル(8a)
4.48g(22.5ミリモル)の4−フルオロ−2−ニトロ−安息香酸メチルエステル(J. Fluorine Chem.;63:1-2(1993);25-30)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で60℃で7時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物8aを61%の収率(3.08g,13.7ミリモル)で得た。
MS−ESI:225(M++1,71)
元素分析: C 53.57% H 5.39% N 12.49%
実測値: C 53.60% H 5.40% N 12.47%
2.80g(12.5ミリモル)の8aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物8bを45%の収率(2.18g,5.63ミリモル)で得た。
MS−ESI:239(M+,89)
元素分析:
理論値: C 37.12% H 3.89% F 14.68% N 7.21%
実測値: C 37.15% H 3.90% F 14.67% N 7.19%
2.68g(6.92ミリモル)の8b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を96%の収率(2.48g,6.64ミリモル)で得て、粗化合物8cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:225(M+,66)
元素分析:
理論値: C 35.30% H 3.50% F 15.23% N 7.48%
実測値: C 35.31% H 3.50% F 15.23% N 7.47%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の75.0mg(0.2ミリモル)の8cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Ser(Ot−Bu)−Thr(OtBu)−Val−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の81.6mg(0.2ミリモル)の8cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(8d)を35%の収率(16.3mg,0.0228ミリモル)で得た。
MS−ESI:569(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(376MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の8d(2mg)の溶液を加えた。80℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物8eを、Econsphere分析HPLCでコールドF−19フルオロ標準物質と同時注入して確認した。
a)2−シアノ−4−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル(9a)
4.03g(22.5ミリモル)の2−シアノ−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル(J. Med. Chem., 35;24;(1992);4613-4627)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で60℃で9時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物9aを85%の収率(3.90g,19.1ミリモル)で得た。
MS−ESI:205(M++1,81)
元素分析: C 64.69% H 5.92% N 13.72%
実測値: C 64.72% H 5.95% N 13.70%
2.55g(12.5ミリモル)の9aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物9bを78%の収率(3.59g,9.75ミリモル)で得た。
MS−ESI:219(M++1,79)
元素分析:
理論値: C 42.39% H 4.10% F 15.47% N 7.61%
実測値: C 42.41% H 4.11% F 15.42% N 7.60%
2.55g(6.92ミリモル)の9b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物9cを86%の収率(2.10g,5.95ミリモル)で得て、粗化合物9cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:205(M+,76)
元素分析:
理論値: C 40.68% H 3.70% F 16.09% N 7.91%
実測値: C 40.69% H 3.71% F 16.07% N 7.90%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の71.0mg(0.2ミリモル)の9cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Arg(Pbf)−Val−Gly−Phe−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の71.0mg(0.2ミリモル)の9cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(9d)を38%の収率(20.0mg,0.0247ミリモル)で得た。
MS−ESI:665(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(309MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の9d(2mg)の溶液を加えた。80℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物9eを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)4−ジメチルアミノ−3−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル(10a)
5.23g(22.5ミリモル)の4−フルオロ−3−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル(J. Med. Chem.;40:13;1997;2017-2034)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で60℃で7時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物10aを56%の収率(3.24g,12.6ミリモル)で得た。
MS−ESI:258(M++1,81)
元素分析: C 51.35% H 5.88% N 5.44%
実測値: C 51.37% H 5.90% N 5.42%
3.22g(12.5ミリモル)の10aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物10bを58%の収率(3.05g,7.25ミリモル)で得た。
MS−ESI:272(M+,88)
元素分析:
理論値: C 37.05% H 4.31% F 13.52% N 3.32%
実測値: C 37.09% H 4.33% F 13.50% N 3.31%
2.91g(6.92ミリモル)の10b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を96%の収率(2.70g,6.64ミリモル)で得て、粗化合物10cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:258(M+,93)
元素分析:
理論値: C 35.38% H 3.96% F 13.99% N 3.44%
実測値: C 35.39% H 3.96% F 13.97% N 3.44%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の81.0mg(0.2ミリモル)の10cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Gly−Phe−Val−Leu−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の81.0mg(0.2ミリモル)の10cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(10d)を33%の収率(17.7mg,0.021ミリモル)で得た。
MS−ESI:675(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(399MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の10d(2mg)の溶液を加えた。80℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物10eを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(11a):
4.48g(22.5ミリモル)の4−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(Bioorg. Med. Chem.;6:8;1998;1185-1208)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で60℃で8時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物11aを69%の収率(3.48g,15.5ミリモル)で得た。
MS−ESI:225(M++1,74)
元素分析: C 53.57% H 5.39% N 12.49%
実測値: C 53.62% H 5.42% N 12.46%
2.80g(12.5ミリモル)の11aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物11bを71%の収率(3.44g,8.88ミリモル)で得た。
MS−ESI:239(M+,82)
元素分析:
理論値: C 37.12% H 3.89% F 14.68% N 7.21%
実測値: C 37.14% H 3.91% F 14.67% N 7.20%
2.68g(6.92ミリモル)の11b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を93%の収率(2.41g,6.64ミリモル)で得て、粗化合物11cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:225(M+,66)
元素分析:
理論値: C 35.30% H 3.50% F 15.23% N 7.48%
実測値: C 35.32% H 3.51% F 15.21% N 7.46%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の75.0mg(0.2ミリモル)の11cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Thr(OtBu)−Val−Phe−Leu−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の75.0mg(0.2ミリモル)の11cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(11d)を56%の収率(30.1mg,0.0364ミリモル)で得た。
MS−ESI:686(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(344MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の11d(2mg)の溶液を加えた。65℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物11eを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)4−ジメチルアミノ−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(12a)
4.48g(22.5ミリモル)の4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(Rarechem)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で60℃で8時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物12aを72%の収率(4.00g,16.2ミリモル)で得た。
MS−ESI:248(M++1,100)
元素分析: C 53.44% H 4.89% F 23.05% N 5.67%
実測値: C 53.48% H 4.90% F 23.03% N 5.65%
3.09g(12.5ミリモル)の12aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物12bを69%の収率(3.55g,8.63ミリモル)で得た。
MS−ESI:262(M+,67)
元素分析:
理論値: C 37.96% H 3.68% F 27.71% N 3.41%
実測値: C 38.00% H 3.62% F 27.68% N 3.40%
2.84g(6.92ミリモル)の12b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を89%の収率(2.45g,6.16ミリモル)で得て、粗化合物12cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:248(M+,100)
元素分析:
理論値: C 36.28% H 3.30% F 28.69% N 3.53%
実測値: C 36.29% H 3.31% F 28.67% N 3.51%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の79.4mg(0.2ミリモル)の12cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Phe−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の79.4mg(0.2ミリモル)の12cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(12d)を21.5%の収率(10.9mg,0.014ミリモル)で得た。
MS−ESI:636(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(356MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の12d(2mg)の溶液を加えた。50℃で18分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物12eを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)4−ジメチルアミノ−2−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(13a)
4.48g(22.5ミリモル)の4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(Rarechem)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で60℃で8時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物13aを72%の収率(4.00g,16.2ミリモル)で得た。
MS−ESI:248(M++1,100)
元素分析: C 53.44% H 4.89% F 23.05% N 5.67%
実測値: C 53.46% H 4.91% F 23.04% N 5.64%
3.09g(12.5ミリモル)の13aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物13bを69%の収率(3.55g,8.63ミリモル)で得た。
MS−ESI:262(M+,87)
元素分析:
理論値: C 37.96% H 3.68% F 27.71% N 3.41%
実測値: C 38.01% H 3.63% F 27.69% N 3.41%
2.84g(6.92ミリモル)の13b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を89%の収率(2.45g,6.16ミリモル)で得て、粗化合物13cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:248(M+,59)
元素分析:
理論値: C 36.28% H 3.30% F 28.69% N 3.53%
実測値: C 36.30% H 3.32% F 28.67% N 3.52%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の79.4mg(0.2ミリモル)の13cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−His(π−Me)−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の79.4mg(0.2ミリモル)の13cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(13d)を得た。
MS−ESI:640(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(321MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の13d(2mg)の溶液を加えた。75℃で20分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物13eを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)4−フルオロ−3−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル(14a)
21.2g(96.9ミリモル)の4−フルオロ−3−トリフルオロメトキシ−安息香酸(JRD-Fluoro)と161mlのメタノールの攪拌溶液に、30.4g(387.6ミリモル)の塩化アセチルを0℃で滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)により精製した。所望の生成物14aを75%の収率(17.3g,72.7ミリモル)で得た。
MS−ESI:239(M++1,66)
元素分析:
理論値: C 45.39% H 2.54% F 31.91%
実測値: C 45.41% H 2.52% F 31.89%
5.36g(22.5ミリモル)の14aと60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で60℃で8時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物14bを69%の収率(4.09g,15.5ミリモル)で得た。
MS−ESI:264(M++1,100)
元素分析: C 50.20% H 4.60% F 21.65% N 5.32%
実測値: C 50.22% H 4.61% F 21.64% N 5.31%
3.29g(12.5ミリモル)の14bと50mlのジクロロエタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物14cを57%の収率(3.06g,7.13ミリモル)で得た。
MS−ESI:278(M+,82)
元素分析:
理論値: C 36.54% H 3.54% F 26.68% N 3.28%
実測値: C 36.56% H 3.56% F 27.67% N 3.26%
2.95g(6.92ミリモル)の14c、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を94%の収率(2.68g,6.50ミリモル)で得て、粗化合物14dを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:264(M+,100)
元素分析:
理論値: C 34.87% H 3.17% F 27.58% N 3.39%
実測値: C 34.89% H 3.19% F 27.56% N 3.38%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の82.6mg(0.2ミリモル)の14dの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Phe−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の82.6mg(0.2ミリモル)の14dの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(14e)28%の収率(14.6mg,0.0182ミリモル)で得た。
MS−ESI:653(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(321MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の14e(2mg)の溶液を加えた。65℃で10分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物14fを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)5−ジメチルアミノ−2−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(15a)
4.48g(22.5ミリモル)の5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(Rarechem)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で60℃で8時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物15aを72%の収率(4.00g,16.2ミリモル)で得た。
MS−ESI:248(M++1,100)
元素分析: C 53.44% H 4.89% F 23.05% N 5.67%
実測値: C 53.45% H 4.90% F 23.05% N 5.65%
3.09g(12.5ミリモル)の15aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物15bを69%の収率(3.55g,8.63ミリモル)で得た。
MS−ESI:262(M+,100)
元素分析:
理論値: C 37.96% H 3.68% F 27.71% N 3.41%
実測値: C 38.00% H 3.69% F 27.68% N 3.40%
2.84g(6.92ミリモル)の15b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を89%の収率(2.45g,6.16ミリモル)で得て、粗化合物15cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:248(M+,45)
元素分析:
理論値: C 36.28% H 3.30% F 28.69% N 3.53%
実測値: C 36.31% H 3.31% F 28.68% N 3.51%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の79.4mg(0.2ミリモル)の15cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Trp(N−Boc)−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の79.4mg(0.2ミリモル)の15cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(15d)を26%の収率(13.9mg,0.017ミリモル)で得た。
MS−ESI:675(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(316MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の15d(2mg)の溶液を加えた。75℃で18分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物15eを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)2−ブロモ−5−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル(16a)
5.24g(22.5ミリモル)の2−ブロモ−5−フルオロ−安息香酸メチルエステル(Rarechemicals)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で70℃で11時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物16aを70%の収率(4.08g,15.8ミリモル)で得た。
MS−ESI:258/560(M++1,90/81)
元素分析: C 46.53% H 4.69% N 5.43%
実測値: C 46.59% H 4.72% N 5.41%
2.69g(12.5ミリモル)の16aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物16bを79%の収率(4.17g,9.88ミリモル)で得た。
MS−ESI:272/274(M++1,89/80)
元素分析:
理論値: C 34.14% H 3.58% F 13.50% N 3.32%
実測値: C 34.16% H 3.60% F 13.48% N 3.30%
2.92g(6.92ミリモル)の16b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物16cを87%の収率(2.46g,6.02ミリモル)で得て、粗化合物16cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:258/260(M+,78/69)
元素分析:
理論値: C 32.37% H 3.21% F 13.96% N 3.43%
実測値: C 32.40% H 3.22% F 13.95% N 3.41%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の81.4mg(0.2ミリモル)の16cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Arg(Pbf)−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の81.4mg(0.2ミリモル)の16cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(16d)を52%の収率(27.2mg,0.0338ミリモル)で得た。
MS−ESI:655/657(M+,100/82)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(334MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の16d(2mg)の溶液を加えた。90℃で20分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物16eを、Econsphere分析HPLCでコールドF−19フルオロ標準物質と同時注入して確認した。
a)5−ジメチルアミノ−2−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル(17a)
5.23g(22.5ミリモル)の5−フルオロ−2−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル(J. Med. Chem.;40:13;1997;2017-2034)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で60℃で7時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物17aを56%の収率(3.24g,12.6ミリモル)で得た。
MS−ESI:257(M++1,75)
元素分析: C 51.35% H 5.88% N 5.44%
実測値: C 51.37% H 5.88% N 5.42%
3.22g(12.5ミリモル)の17aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物17bを58%の収率(3.05g,7.25ミリモル)で得た。
MS−ESI:272(M+,69)
元素分析:
理論値: C 37.05% H 4.31% F 13.52% N 3.32%
実測値: C 37.07% H 4.33% F 13.48% N 3.31%
2.91g(6.92ミリモル)の17b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を96%の収率(2.70g,6.64ミリモル)で得て、粗化合物17cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:258(M+,69)
元素分析:
理論値: C 35.38% H 3.96% F 13.99% N 3.44%
実測値: C 35.40% H 3.97% F 13.96% N 3.43%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の81.0mg(0.2ミリモル)の17cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Arg(Pbf)−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の81.0mg(0.2ミリモル)の17cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(17d)を33%の収率(17.2mg,0.0214ミリモル)で得た。
MS−ESI:656(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(366MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の17d(2mg)の溶液を加えた。70℃で18分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物17eを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)2−クロロ−5−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル(18a)
4.00g(20.6ミリモル)の2−クロロ−5−フルオロ−安息香酸メチルエステル(Rarechem)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.03g(24.7ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと5.97g(43.2ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物を一晩攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物18aを99%の収率(4.46g,20.9ミリモル)で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:213/215(M++1,78/53)
元素分析:
理論値: C 56.21% H 5.66% N 6.56%
実測値: C 56.29% H 5.68% N 6.55%
4.49g(21.0ミリモル)の18aと75mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、34.5g(21.0ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌した。17g(10ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を加え、反応混合物を40℃で20時間攪拌した。反応混合物を20℃に冷却し、ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物18bを85%の収率(6.78g,18.1ミリモル)で得た。
MS−ESI:227/229(M++1,78/21)
元素分析:
理論値: C 38.15% H 4.00% F 15.09% N 3.71%
実測値: C 38.17% H 4.03% F 15.05% N 3.70%
0.5g(1.32ミリモル)の18b、12mlの蒸留水、及び12mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物18cを98%の収率(471mg,1.3ミリモル)で得て、粗化合物18cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:214/216(M+,89/51)
元素分析:
理論値: C 36.32% H 3.60% F 15.67% N 3.85%
実測値: C 36.37% H 3.63% F 15.61% N 3.83%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の73.0mg(0.2ミリモル)の18cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Arg(Pbf)−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の73.0mg(0.2ミリモル)の18cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(18d)を31%の収率(15.3mg,0.020ミリモル)で得た。
MS−ESI:611/613(M+,100/41)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(384MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の18d(2mg)の溶液を加えた。80℃で20分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物18eを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)5−ジメチルアミノ−2−ニトロ−安息香酸メチルエステル(19a)
4.48g(22.5ミリモル)の5−フルオロ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(Rarechem)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で60℃で8時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物19aを69%の収率(3.49g,15.5ミリモル)で得た。
MS−ESI:225(M++1,52)
元素分析: C 53.57% H 5.39% N 12.49%
実測値: C 53.61% H 5.40% N 12.47%
2.80g(12.5ミリモル)の19aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物19bを71%の収率(3.44g,8.88ミリモル)で得た。
MS−ESI:239(M+,69)
元素分析:
理論値: C 37.12% H 3.89% F 14.68% N 7.21%
実測値: C 37.14% H 3.91% F 14.66% N 7.20%
2.46g(6.92ミリモル)の19b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を93%の収率(2.41g,6.44ミリモル)で得て、粗化合物19cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:225(M+,96)
元素分析:
理論値: C 35.30% H 3.50% F 15.23% N 7.48%
実測値: C 35.34% H 3.52% F 15.23% N 7.47%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の75.0mg(0.2ミリモル)の19cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Phe−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の75.0mg(0.2ミリモル)の19cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、19dを42%の収率(20.8mg,0.0273ミリモル)で得た。
MS−ESI:614(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(311MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の19d(2mg)の溶液を加えた。70℃で12分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物19eを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)2−クロロ−4−ジメチルアミノ−5−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル(20a)
6.00g(22.5ミリモル)の2−クロロ−4−フルオロ−5−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル(J. Med. Chem.;40:13;1997;2017-2034)と60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で65℃で15時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物20aを59%の収率(3.87g,13.3ミリモル)で得た。
MS−ESI:292/294(M++1,69/23)
元素分析: C 45.29% H 4.84% N 4.80%
実測値: C 45.31% H 4.86% N 4.78%
3.65g(12.5ミリモル)の20aと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物20bを58%の収率(3.31g,7.25ミリモル)で得た。
MS−ESI:307(M+,100)
元素分析:
理論値: C 34.25% H 3.76% F 12.50% N 3.07%
実測値: C 34.24% H 3.80% F 12.47% N 3.06%
3.16g(6.92ミリモル)の20b、60mlの蒸留水、及び60mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を83%の収率(2.53g,5.74ミリモル)で得て、粗化合物20cを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:293(M+,48)
元素分析:
理論値: C 32.62% H 3.42% F 12.90% N 3.17%
実測値: C 32.64% H 3.44% F 12.89% N 3.16%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の88.4mg(0.2ミリモル)の20cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Phe−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の88.4mg(0.2ミリモル)の20cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合H−Val−βAla−Phe−Gly−NH2にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製した。所望の化合物20dを43%の収率(23.2mg,280ミリモル)で得た。
MS−ESI:681/683(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(322MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の20d(2mg)の溶液を加えた。90℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物20eを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)2−シアノ−5−フルオロ−安息香酸メチルエステル(21a)の合成
16.0g(96.9ミリモル)の2−シアノ−5−フルオロ−安息香酸(Apollo)と161mlのメタノールの攪拌溶液に、30.4g(387.6ミリモル)の塩化アセチルを0℃で滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)により精製した。所望の生成物21aを86.0%の収率(14.9g,83.3ミリモル)で得た。
MS−ESI:180(M++1,100)
元素分析:
理論値: C 60.34% H 3.38% F 10.60% N 7.82%
実測値: C 60.41% H 3.39% F 10.58% N 7.79%
4.03g(22.5ミリモル)の21aと60.0mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.23g(27.0ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと6.54g(47.3ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で65℃で15時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物21bを89%の収率(4.09g,20.0ミリモル)で得た。
MS−ESI:205(M++1,100)
元素分析:
理論値: C 64.69% H 5.92% N 13.72%
実測値: C 64.75% H 5.94% N 13.68%
2.55g(12.5ミリモル)の21bと50mlのジクロロエタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物21cを88%の収率(4.05g,11.0ミリモル)で得た。
MS−ESI:219(M+,71)
元素分析:
理論値: C 42.39% H 4.10% F 15.47% N 7.61%
実測値: C 42.41% H 4.13% F 15.45% N 7.60%
4.01g(10.9ミリモル)の21c、95mlの蒸留水、及び95mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物21dを96%の収率(3.70g,10.5ミリモル)で得て、粗化合物21dを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:205(M+,76)
元素分析:
理論値: C 40.68% H 3.70% F 16.09% N 7.91%
実測値: C 40.70% H 3.72% F 16.07% N 7.90%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の21dの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Arg(Pbf)−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の21dの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製した。所望の生成物21eを38%の収率(18.6mg,0.0247ミリモル)で得た。
MS−ESI:603(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(345MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の21e(2mg)の溶液を加えた。90℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物21fを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)2−クロロ−5−4,5−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル(22a)
5.0g(26ミリモル)の2−クロロ−4,5−ジフルオロ−安息香酸(Apollo)と50mlのメタノールの攪拌溶液に、7.41g(104ミリモル)の塩化アセチルを0℃で滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)により精製した。所望の生成物22aを84%の収率(4.51g,21.8ミリモル)で得た。
MS−ESI:207/209(M++1,64/22)
元素分析:
理論値: C 46.51% H 2.44% N 18.39%
実測値: C 46.59% H 2.46% N 18.35%
23.1g(112ミリモル)の22aと231mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、10.0g(123ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと32.4g(234ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で60℃で24時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物22bを89.5%の収率(23.1g,100ミリモル)で得た。
MS−ESI:232/234(M++1,55/18)
元素分析:
理論値: C 51.85% H 4.79% F 8.20% N 6.05%
実測値: C 51.89% H 4.81% F 8.18% N 6.03%
7.06g(30.5ミリモル)の22bと100mlのジクロロエタンの攪拌溶液に、50g(305ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を90℃で24時間攪拌し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物22cを91.1%の収率(11.0g,27.8ミリモル)で得た。
MS−ESI:246/248(M+,100/32)
理論値: C 36.42% H 3.57% F 19.20% N 3.54%
実測値: C 36.46% H 3.58% F 19.18% N 3.51%
2.0g(5.05ミリモル)の22c、45mlの蒸留水、及び45mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物22dを得て、粗化合物22dを精製することなく次の工程のために使用した。所望の粗化合物22dは76%の収率(1.46g,3.84ミリモル)で得られた。
MS−ESI:232/234(M+,68/21)
理論値: C 34.61% H 3.17% F 19.91% N 3.67%
実測値: C 34.65% H 3.19% F 19.94% N 3.66%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の76mg(0.2ミリモル)の22dの攪拌溶液に、0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Phe−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の76mg(0.2ミリモル)の22dの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合H−Val−βAla−Phe−Gly−NH2にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、22eを37%の収率(18.6mg,0.0241ミリモル)で得た。
MS−ESI:620/622(M+,100/34)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(319MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の22e(2mg)の溶液を加えた。90℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物22fを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−Gly−Tyr−βAla−Val−NH2(23a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Gly−Tyr(OtBu)−βAla−Val−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物23aを40%の収率(19.8mg,0.0176ミリモル)で得た。
MS−ESI:609(M+,67)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(356MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の23a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物23bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−Ava−His(π−Me)−Sta−Leu−NH2−トリフラート塩(24a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Ava−His(π−Me)−Sta−Leu−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物24aを38%の収率(21.6mg,0.023ミリモル)で得た。
MS−ESI:727(M+,77)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(377MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の24a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物24bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−N−MeGly−His(π−Me)−Sta−Leu−NH2−トリフラート塩(25a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−N−MeGly−His(Tr)−Sta−Leu−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物25aを29%の収率(16.0mg,0.0189ミリモル)で得た。
MS−ESI:698(M+,75)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(382MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の25a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物25bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−Val−βAla−Arg−Gly−NH2−トリフラート塩(26a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Arg(Pbf)−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物26aを47%の収率(20.3mg,0.0305ミリモル)で得た。
(19.5mg,(0.026ミリモル))
MS−ESI:603(M+,100)
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(344MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の26a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物26bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−Val−βAla−His(Π−Me)−Gly−NH2トリフラート塩(27a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−His(Π−Me)−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物27aを33%の収率(16.0mg,0.0215ミリモル)で得た。
MS−ESI:597(M+,100)
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(367MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の27a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物27bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した(図5:反応混合物とコールド標準物質の同時注入のHPLCクロマトグラム)。
(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−Val−βAla−His(π−Me)−Leu−NH2トリフラート塩(28a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−His(π−Me)−Leu−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物28aを57%の収率(29.8mg,0.037ミリモル)で得た。
MS−ESI:654(M+,100)
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(356MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の28a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物28bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−Val−βAla−Phe−Gly−NH2トリフラート塩(29a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Phe−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物29aを46%の収率(22.2mg,0.0299ミリモル)で得た。
MS−ESI:593(M+,100)
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(333MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の29a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物29bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−Val−βAla−Trp−Gly−NH2トリフラート塩(30a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Trp(Boc)−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物30aを41%の収率(20.8mg,0.021ミリモル)で得た。
MS−ESI:632(M+,100)
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(368MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の30a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物30bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−Val−βAla−Tyr−Gly−NH2トリフラート塩(31a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Tyr(OtBu)−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物31aを36%の収率(17.7mg,0.0234ミリモル)で得た。
MS−ESI:609(M+,100)
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(339MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の31a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物31bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−Val−βAla−His(Π−Me)−Gly−NH2トリフラート塩(32a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の79.4mg(0.2ミリモル)の12cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−His(Π−Me)−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の79.4mg(0.2ミリモル)の12cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(32a)を59%の収率(24.2mg,0.0384ミリモル)で得た。
MS−ESI:598(M+,88)
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(318MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の32a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物32bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−Val−βAla−Lys−Gly−NH2−トリフラート塩(33a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Lys(Boc)−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物33aを52%の収率(24.5mg,0.0338ミリモル)で得た。
MS−ESI:575(M+,100)
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(301MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の33a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物33bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−Val−βAla−Met−Gly−NH2−トリフラート塩(34a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−Met−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物34aを37%の収率(17.4mg,0.024ミリモル)で得た。
MS−ESI:577(M+,100)
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(383MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の34a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物34bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−酢酸メチルエステル(35a)の合成
70.0mlのジクロロメタン中の6.90g(0.05モル)の塩酸サルコシンと19.5g(0.15モル)のジイソプロピルアミンの懸濁物に、50.0mlのジクロロメタン中の11.5g(0.055モル)の塩化3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル(Aldrich)を0℃で滴下して加えた。懸濁物を4時間攪拌した。懸濁物を150mlの攪拌氷/水混合物に注いだ。水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希塩酸、次に炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物35aをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)により精製した。所望の生成物35aを58.2%の収率(8.32g,29.1ミリモル)で得た。
MS−ESI:287(M++1,100)
元素分析: C 46.15% H 3.87% F 6.64% N 9.79%
実測値: C 46.16% H 3.88% F 6.55% N 9.80%
5.72g(20.0ミリモル)の35aと60mlのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、2.03g(24.7ミリモル)の塩酸ジメチルアミンと5.97g(43.2ミリモル)の炭酸カリウムを加えた。反応混合物を一晩攪拌し、高真空回転エバポレーターで60℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物35bをを95%の収率(5.92g,19.9ミリモル)で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:312(M++1,100)
元素分析: C 50.15% H 5.50% N 13.50%
実測値: C 50.18% H 5.52% N 13.48%
3.89g(12.5ミリモル)の35bと50mlのジクロロメタンの攪拌溶液に、20.5g(125ミリモル)のメチルトリフラート(Aldrich)を滴下して加えた。反応混合物を2日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分(10回)洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、(C−18)RP−カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水−勾配1:99〜80:20)により精製した。所望の化合物35cを43%の収率(2.55g,5.375ミリモル)で得た。
MS−ESI:326(M+,100)
元素分析: C 37.89% H 4.24% F 11.99% N 8.84%
実測値: C 37.92% H 4.26% F 11.96% N 8.86%
2.38g(5.0ミリモル)の35c、50mlの蒸留水、及び50mlのトリフルオロ酢酸の溶液を2日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を79%の収率(1.82g,3.95ミリモル)で得て、粗化合物35dを精製することなく次の工程のために使用した。
MS−ESI:312(M+,100)
元素分析: C 36.44% H 3.93% F 12.35% N 9.11%
実測値: C 36.47% H 3.95% F 12.33% N 9.10%
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の82.4mg(0.2ミリモル)の35dの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.065ミリモルのリンク樹脂結合H−Val−βAla−His(π−Me)−Gly−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の76mg(0.2ミリモル)の82mg(0.2ミリモル)の35dの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物(35e)を55%の収率(30.5mg,0.036ミリモル)で得た。
MS−ESI:705(M+,100)。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(344MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の35e(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物35fを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)N−(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−6−フルオロ−ドパミン−トリフラート塩(36a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を20分攪拌し、34mg(0.2ミリモル)の交感神経模倣性6−フルオロドパミン(J. Fluorine Chem.;74;1;1995;113-122, CAS Nr. 71144-39-3)を加えた。反応混合物を激しく8時間攪拌した。反応混合物から真空下で溶媒を留去し、ジクロロメタン:イソプロパノール混合液(10:1)で希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をRP−カラムクロマトグラフィー(水:アセトニトリル勾配)により精製し、所望の生成物36aを44%の収率(45mg,0.088ミリモル)で得た。
MS−ESI:358(M+,100)
元素分析: C 47.34% H 4.17% F 14.98% N 8.28%
実測値: C 47.36% H 4.19% F 14.97% N 8.27%
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(356MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の36a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物36bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)N−(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−ジデメチルタモキシフェン−トリフラート塩(37a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を20分攪拌し、0.2ミリモルのエストロゲンアンタゴニストであるジデメチルタモキシフェン(J. Pharm. Sci.;82;9;(1993);927-933, CAS Nr. 80234-20-4)を加えた。反応混合物を激しく8時間攪拌した。反応混合物から真空下で溶媒を留去し、ジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をRP−カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物37aを56%の収率(76mg,0.112ミリモル)で得た。
MS−ESI:531(M+,100)
元素分析: C 63.61% H 5.34% F 8.38% N 6.18%
実測値: C 63.64% H 5.35% F 8.37% N 6.17%
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(337MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の37a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物37bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)N−(4−トリメチルアンモニウム−3−シアノ−ベンゾイル)−アラフェン−トリフラート塩(38a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を20分攪拌し、49mg(0.2ミリモル)のアラフェン(Pharm. Chem. J. (Engl. Trans.);9;3;(1975);p. 158; CAS Nr. 1526-42-8)を加えた。反応混合物を激しく8時間攪拌した。反応混合物から真空下で溶媒を留去し、ジクロロメタン:イソプロパノール混合液(10:1)で希釈し、水で2回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をRP−カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物38aを64%の収率(77mg,0.13ミリモル)で得た。
MS−ESI:394(M+,100)
元素分析: C 53.38% H 5.84% F 11.01% N 8.12%
実測値: C 53.41% H 5.85% F 11.00% N 8.11%
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(364MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の38a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物38bを非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)3−シアノ−4−(トリメチルアンモニウム)−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−(4−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸)−Leu−NH2トリフラート塩(39a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.025ミリモルのリンク樹脂結合H−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−(4−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸)−Leu−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製した。所望の生成物39を35%の収率(12.2mg,0.012ミリモル)で得た。
MS−ESI:1237(M+,100)。
a)3−シアノ−4−(トリメチルアンモニウム)−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(ΠMe)−Sta−Leu−NH2トリフルオロ酢酸塩(40a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.025ミリモルのリンク樹脂結合H−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(ΠMe)−Sta−Leu−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製した。所望の生成物40aを28%の収率(10.8mg,0.007ミリモル)で得た。
MS−ESI:1423(M+,100)。
a)3−シアノ−4−(トリメチルアンモニウム)−ベンゾイル−Arg−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2トリフルオロ酢酸塩(41a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.025ミリモルのリンク樹脂結合H−Arg−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製した。所望の生成物41aを24%の収率(9.0mg,0.006ミリモル)で得た。
MS−ESI:1394(M+,100)。
a)3−シアノ−4−(トリメチルアンモニウム)−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2トリフルオロ酢酸塩(41a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.025ミリモルのリンク樹脂結合H−Arg−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製した。所望の生成物42aを32%の収率(11.1mg,0.008ミリモル)で得た。
MS−ESI:1267(M+,100)。
a)3−トリフルオロメチル−4−(トリメチルアンモニウム)−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2(43a)の合成
1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の79.4mg(0.2ミリモル)の12cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した0.025ミリモルのリンク樹脂結合H−Arg−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2(負荷量0.68ミリモル/g)に加えた。混合物を4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち1.5mlのジクロロメタンと0.25mlのジメチルホルムアミド中の79.4mg(0.2ミリモル)の12cの攪拌溶液に、65mg(0.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと0.031ml(0.2ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度4時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、0.85mlのトリフルオロ酢酸、0.05mlの蒸留水、0.05mlのフェノール、0.05mlのトリイソプロピルシランの混合物で3時間処理した。混合物を約9mlの氷冷メチルtert−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取RP−18 HPLC−MSにより水:アセトニトリル勾配と共溶媒としての0.1%トリフルオロ酢酸により精製した。所望の生成物43aを29%の収率(11.5mg,0.0072ミリモル)で得た。
MS−ESI:1480(M+,100)。
a)トリフルオロ−メタンスルホネート[4−(1−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]キノリン−4−イルカルバモイル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−トリメチル−アンモニウム(44a)の合成
2mlの無水THF中の30mg(1.3ミリモル)の水素化ナトリウムの懸濁液に、1mlの無水THF中の275mg(1ミリモル)の1−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]キノリン−4−イルアミン(J. Med. Chem. 2004, 47, 1413)を滴下して加えた。溶液を室温で30分攪拌した。8mlのDMF中で攪拌した794mg(2ミリモル)の12c、650mg(5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミン、及び0.31ml(2.0ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドの溶液を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで65℃で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、ろ過した。フィルターケーキ固形分をRPカラムクロマトグラフィー(MeCN:水)で精製して、凍結乾燥後44aを25%の収率(163mg,0.25ミリモル)で得た。
MS−ESI:505(M+,100)
元素分析:
理論値: C 55.04% H 4.31% N 8.56%
実測値: C 55.02% H 4.32% N 8.55%
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(364MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の44a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物44bを非放射性F−19フルオロ標準物質(J. Med. Chem. 2004, 47, 1413-1422)と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)トリメチル−(2−ニトロ−4−{2−[(2−ピリジン−2−イル−キノリン−4−カルボニル)−アミノ]−エチルカルバモイル}−フェニル)トリフルオロ−メタンスルホネートアンモニウム塩(45a)の合成
328mg(1ミリモル)の塩化2−[(2−ピリジン−2−イル−キノリン−4−カルボニル)−アミノ]−エチル−アンモニウム(Tetrahedron, (2004), 8729-8738)と325mg(2.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンの溶液に、あらかじめ8mlのDMF中で20分攪拌した748mg(2ミリモル)の12c、650mg(5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミン、及び0.31ml(2.0ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドの溶液を加えた。反応混合物を20時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、上清をデカントし、固形分を水−アセトニトリルに溶解した。生成物をRPカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物45aを31%の収率(201mg,0.31ミリモル)で得た。
MS−ESI:500(M+,100)
元素分析:
理論値: C 51.85% H 4.20% N 12.96%
実測値: C 51.86% H 4.19% N 12.95%
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(387MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の45a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物45bを非放射性F−19フルオロ標準物質(Tetrahedron 60 (2004) 8729-8738)と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
a)トリフルオロ−メタンスルホネート{2−フルオロ−4−[4’−((S)−1−メトキシカルボニル−2−メチル−プロピルスルファモイル)−ビフェニル−4−イルカルバモイル]−フェニル}−トリメチル−アンモニウム(46a)の合成
362mg(1ミリモル)の(S)−2−(4’−アミノ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−3−メチル−酪酸メチルエステル(WO2007/16538A2号)と325mg(2.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンの溶液に、あらかじめ8mlのDMF中で20分攪拌した694mg(2ミリモル)の3c、650mg(5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミン、及び0.31ml(2.0ミリモル)のジイソプロピルカルボジイミドの溶液を加えた。反応混合物を20時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、上清をデカントし、固体の粗生成物を水−アセトニトリルに溶解した。生成物をRPカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物46aを38%の収率(263mg,0.38ミリモル)で得た。
MS−ESI:543(M+,100)
元素分析:
理論値: C 50.36% H 4.81% N 6.07%
実測値: C 50.38% H 4.80% N 6.07%
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(321MBq,35μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水DMSO(300μl)中の46a(2mg)の溶液を加えた。50℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で5%〜95%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 9/1+0.1% TFA、勾配:7分間で5〜95%B)を使用して分析した。F−18標識生成物46bを非放射性F−19フルオロ標準物質(Tetrahedron 60 (2004) 8729-8738)と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
[F−18](4−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル)−TTA1(47)の合成
0.25mlのアセトニトリル中の70.8mg(0.2ミリモル)の2eの攪拌溶液に、33mg(0.25ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと66mg(0.2ミリモル)の4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルピペリジニウムテトラフルオロボレート(J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 48, 16912-16920)を加えた。反応物を40分攪拌した。さらに精製することなく5μlの反応溶液を、20μlの緩衝液(pH約7)に溶解した1.2mg(100ナノモル)のTTA1(Nucleic Acids Research, 2004, Vol. 32, No. 19, 5757-5765)に加えた。クエン酸の溶液を加えた(pH約6)。37℃で1時間インキュベーション後、10kDaのカットオフ膜(Microcon(登録商標)MY-10, Amicon bioseparations)を有するスピンフィルターを使用してスピンろ過により、生成物を精製した。フィルター上の残渣を酸性化水(pH約6−クエン酸)で3回洗浄した。HPLC分析により純度を測定した。
Kryptofix 222(5mg)、炭酸カリウム(500μlの水に1mg)、及びMeCN(1.5ml)を充填したWheatonバイアル(5ml)に、フッ素含有水(316MBq,33μl)を加えた。120℃で窒素流下で10分加熱して溶媒を除去した。無水MeCN(1ml)を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。
上記TTA1−トリメチルアンモニウム溶液を加えた。80℃で15分加熱後。粗反応混合物を分析HPLC(カラムZorbax SB C18、50×4.6mm、1.8μ、2ml/分、溶媒A:H2O、溶媒B:MeCN、勾配:7分間で0.1%〜25%B、又はカラムEconosphere C18、53×7mm、3μ、3ml/分(Alltech)、溶媒A:H2O+0.1% TFA、溶媒B:MeCN/水 1/1+0.1% TFA、勾配:7分間で0.1〜25%B)を使用して分析した。F−18標識生成物を非放射性F−19フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析HPLCで確認した。
すべての天然のアミノ酸は3文字コードで示した。特に明記しない場合は、すべてのアミノ酸はL−配向を有する。
Sta− スタチン
His(3Me)− 3−メチルヒスチジン
AOC− 8−アミノオクタン酸
tBuGly− t−ブチルグリシン
tBuAla− t−ブチルアラニン
βhLeu− β−ホモロイシン
βhIle− β−ホモイソロイシン
Lys(Me)2− N,N−ジメチルリジン
DOA− 3、6−ジオキサ−8−アミノオクタン酸
4−Am−5−MeHpA− 4−アミノ−5−メチルヘプタン酸
4−Am−5−MeHxA− 4−アミノ−5−メチルヘキサン酸
1,4−シス−ACHC− 1,4−シス−アミノシクロヘキサメカルボン酸
AHMHxA− (3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸
図13を参照(ここでボンベシン類似体はGln−Trp−Ala−Val−Gly−His−FA01010−Leu−NH2である)。
上記のプロトコールに従う。
表1
表1は、動物1匹当たり135kBqを含有するPBS中に溶解した100μlの放射活性ペプチドを注入したヒト前立腺癌PC−3を有するヌードマウスの生体分布を示す。
図8は、ボンベシン類似体Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−FA01010−Leu−NH2の腫瘍−組織比が、 18 F−コリン(FCH)と 18 F−FB−Lys−BNの腫瘍−組織比より2.5倍高いことを示す。
Claims (49)
- 一般化学式I:
−Gは、−F、−Cl、−Br、−I、−NO、−NO2、−NR4COCF3、−NR4SO2CF3、−N(R4)SO2R5、−N(CF3)2、−NHCSNHR4、−N(SO2R5)2、−N(O)=NCONH2、−NR4CN、−NHCSR5、−N≡C、−N=C(CF3)2、−N=NCF3、−N=NCN、−NR4COR4、−NR4COOR5、−OSO2CF3、−OSO2C6H5、−OCOR5、−ONO2、−OSO2R5、−O−C=CH2、−OCF2CF3、−OCOCF3、−OCN、−OCF3、−C≡N、−C(NO2)3、−COOR4、−CONR4R5、−C(S)NH2、−CH=NOR4、−CH2SO2R4、−COCF3、−CF3、−CF2Cl−CBr3、−CClF2、−CCl3、−CF2CF3、−C≡CR4、−CH=NSO2CF3、−CH2CF3、−COR5、−CH=NOR5、−CH2CONH2、−CSNHR5、−CH=NNHCSNH2、−CH=NNHCONHNH2、−C≡C−CF3、−CF=CFCF3、−CF2−CF2−CF3、−CR4(CN)2、−COCF2CF2CF3、−C(CF3)3、−C(CN)3、−CR4=C(CN)2、−1−ピリル、−C(CN)=C(CN)2、−C−ピリジル、−COC6H5、−COOC6H5、−SOCF3、−SO2CF3、−SCF3、−SO2CN、−SCOCF3、−SOR5、−S(OR5)、−SC≡CR4、−SO2R5、−SSO2R5、−SR5、−SSR4、−SO2CF2CF3、−SCF2CF3、−S(CF3)=NSO2CF3、−SO2C6H5、−SO2N(R5)2、−SO2C(CF3)3、−SC(CF3)3、−SO(CF3)=NSO2CF3、−S(O)(=NH)CF3、−S(O)(=NH)R5、−S−C=CH2、−SCOR5、−SOC6H5、−P(O)C3F7、−PO(OR5)2、−PO(N(R5)2)2、−P(N(R5)2)2、−P(O)R5 2、及び−PO(OR5)2、又は別の電子吸引基を含む群から選択され、ここで各置換基はK基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよく、
−Qは、水素、低級非分岐又は分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、−O−(C1〜C4アルキル)、−CN、−ハロゲン、−SO2−R4、−NO2、又は縮合アリールもしくは縮合ヘテロアリールであり、ここで各置換基はK基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよく
(ここで、R4は水素又は低級非分岐又は分岐アルキルであり、
R5は低級非分岐又は分岐アルキルである)、
−L−は、単結合、−CO−、−SO2−、−(CH2)d−CO−、−SO−、−C≡C−CO−、−[CH2]m−E−[CH2]n−CO−、−[CH2]m−E−[CH2]n−SO2−、−C(=O)−O−、−NR10−、−O−、−(S)p−、−C(=O)NR12−、−C(=S)NR12−、−C(=S)O−、C1〜C6シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、又は非置換もしくは置換ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、−SO2NR13−、−NR13SO2−、−NR13C(=O)O−、−NR13C(=O)NR12−、−NH−NH−、及び−NH−O−であり
(ここで、
dは、1〜6の整数であり、
mとnは、独立に0〜5の任意の整数であり、
−E−は、単結合、−S−、−O−、又は−NR9−であり、
ここで、R9はH、C1〜C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルであり、
pは、1〜3の任意の整数であり、
R10及びR12は独立に、H、C1〜C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルよりなる群から選択され、そして
R13は、H、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖C1〜C6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである)、
Yは、単結合又はスペーサーであり、
Uは、ターゲティング物質であり、
X−は、CF3S(O)2O-、C4F9S(O)2O-、ヨウ化物アニオン、臭化物アニオン、塩化物アニオン、過塩素酸アニオン(ClO4 -)、リン酸塩陰イオン、トリフルオロ酢酸陰イオン(CF3−C(O)O-)、又は無機酸もしくは有機酸の別の塩の陰イオンであり、
K=N+(R1)(R2)(R3)X-であり
(ここで、
R1、R2、及びR3は、互いに独立に、置換もしくは非置換アルキル及びアラルキルよりなる群から選択される)、
Wはフッ素アイソトープである。]
で表わされる化合物、並びにその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグ。 - Wは、18F又は19F、より好ましくは18Fである、請求項1記載の化合物。
- −L−は、単結合、−CO−、−SO2−、−(CH2)d−CO−、−SO−、又は−C≡C−CO−であり、dが1〜6の整数である、請求項1又は2記載の化合物。
- −L−は、−CO−、−SO2−、又は−C≡C−CO−である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- −L−は、−CO−又は−SO2−である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- −Gは、−F、−Cl、−Br、−NO2、−NR4SO2R5、−NR4COR4、−NR4COOR5、−C≡N、−CONR4R5、−C≡CR4、−COR5、−CF3、及び−SO2R5よりなる群から選択され、ここで各置換基はK基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよいことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- −Qは、−H、C1〜C4アルキル、−O−(C1〜C4アルキル)、−CN、−F、−Cl、−Br、又は−NO2であり、ここで各置換基はK基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよいことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- −Qは、−H、メチル、−O−メチル、−CN、−F、−Cl、Br、又は−NO2であり、ここで各置換基はK基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- −Qは、−H、CN、又は−Fであり、ここで各置換基はK基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- −Gと−Qは互いに独立に、H、−CF3、又は−CNであるが、少なくとも−Gと−Qは−CF3又は−CNである、前記請求項のいずれか1項の化合物。
- R4は水素又は非分岐もしくは分岐C1〜C6アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- R5は非分岐又は分岐C1〜C6アルキルである、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- R1、R2、及びR3は互いに独立に、アラルキル又は低級アラルキルよりなる群から選択され、ここでR1、R2、及びR3の少なくとも2つの成分はアルキルである、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- R1はアラルキルであり、R2とR3はそれぞれメチルである、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- R1、R2、及びR3はそれぞれメチルである、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- X-はCF3−C(O)O-、CF3S(O)2O-、又はC4F9S(O)2O-である、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
- X-はCF3−C(O)O-又はCF3S(O)2O-である、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- Yは、天然のもしくは非天然のアミノ酸配列、又はこれらの混合物、又は非アミノ酸基である、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- Yは、2〜20個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。
- −Y−は、
−NH−(CH2)p−CO−(ここでpは2〜10の整数である)、
−NH−(CH2−CH2−O)q−CH2−CH2−CO−(ここでqは0〜5の整数である)、
−NH−シクロアルキル−CO−(ここでシクロアルキルは、C5〜C8シクロアルキル、さらに好ましくはC6原子シクロアルキルから選択される)、及び
−NH−ヘテロシクロアルキル−(CH2)v−CO−(ここでヘテロシクロアルキルは、炭素原子と1、2、3、又は4個の酸素、窒素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有するC5〜C8ヘテロシクロアルキルから選択され、vは1〜2の整数である)を含む群から選択される非アミノ酸成分である、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。 - Uは、ペプチド、ペプチド模倣物、小分子、及びオリゴヌクレオチドよりなる群から選択されるターゲティング物質である、請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物。
- Uは、4〜100個のアミノ酸を含むペプチドである、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物。
- Uは、ソマトスタチンとその誘導体及び関連ペプチド、ソマトスタチン受容体特異的ペプチド、ニューロペプチドYとその誘導体及び関連ペプチド、ニューロペプチドY1及びその類似体、ボンベシンとその誘導体及び関連ペプチド、ガストリン、ガストリン放出ペプチドとその誘導体及び関連ペプチド、表皮増殖因子(種々の起源のEGF)、インスリン様増殖因子(IGF)及びIGF−1、インテグリン(α3β1、αvβ3、αvβ5、αIIb3)、LHRHアゴニストとアンタゴニスト、トランスフォーミング増殖因子、特にTGF−α;アンギオテンシン;コレシストキニン受容体ペプチド、コレシストキニン(CCK)とその類似体;ニューロテンシンとその類似体、サイロトロピン放出ホルモン、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)とその関連ペプチド、ケモカイン、細胞表面マトリックスメタロプロテイナーゼの基質とインヒビター、プロラクチンとその類似体、腫瘍壊死因子、インターロイキン(IL−1、IL−2、IL−4、又はIL−6)、インターフェロン、血管作用性小腸ペプチド(VIP)とその関連ペプチドを含む群から選択される、請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物。
- Uは、ボンベシン、ソマトスタチン、ニューロペプチドY1とその類似体を含む群から選択される、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。
- Uは、配列III又はIV:
AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−AA6−AA7−AA8−NT1T2(タイプA) 式III、ここで:
T1=T2=H、又はT1=H、T2=OH、又はT1=CH3、T2=OH
AA1=Gln、Asn、Phe(4−CO−NH2)
AA2=Trp、D−Trp
AA3=Ala、Ser、Val
AA4=Val、Ser、Thr
AA5=Gly、(N−Me)Gly
AA6=His、His(3−Me)、(N−Me)His、(N−Me)His(3−Me)
AA7=Sta、スタチン類似体と異性体、4−Am、5−MeHpA、4−Am、5−MeHxA、y−置換アミノ酸
AA8=Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t−buGly、tBuAla、Met、Nle、イソ−Bu−Gly、
AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−AA6−AA7−AA8−NT1T2 (タイプB) 式IV、ここで:
T1=T2=H、又はT1=H、T2=OH 又はT1=CH3、T2=OH
AA1=Gln、Asn、又はPhe(4−CO−NH2)
AA2=Trp、D−Trp
AA3=Ala、Ser、Val
AA4=Val、Ser、Thr
AA5=βAla、β2−、及び以下に示すβ3−アミノ酸
AA6=His、His(3−Me)、(N−Me)His、(N−Me)His(3−Me)
AA7=Phe、Tha、Nal、
AA8=Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t−buGly、tBuAla、Met、Nle、イソ−Bu−Gly
を有するボンベシン類似体を含む群から選択される、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。 - Uは、NR7−ペプチドもしくは−(CH2)n−ペプチド、−O−(CH2)n−ペプチドもしくは−S−(CH2)n−ペプチド、NR7−小分子もしくは−(CH2)n−小分子、−O−(CH2)n−小分子もしくは−S−(CH2)n−小分子、NR7−オリゴヌクレオチドもしくは−(CH2)n−オリゴヌクレオチド、−O−(CH2)n−オリゴヌクレオチド、もしくは−S−(CH2)n−オリゴヌクレオチドであり、ここでnは1〜6の整数である、請求項1〜26のいずれか1項記載の化合物。
- R7は水素又は非分岐もしくは分岐C1〜C6アルキルである、請求項1〜27のいずれか1項記載の化合物。
- R7は水素又はメチルである、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物。
- Uは、分子量が200〜800である小分子である、請求項1〜29のいずれか1項記載の化合物。
- Uは、オリゴヌクレオチドである、請求項1〜30のいずれか1項記載の化合物。
- 以下:
− Ia−1 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2、
− Ia−2 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−3 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−4 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−1,4−シス−Achc−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−5 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−6 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−AOC−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−7 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2、
− Ia−8 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− Ia−9 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−10 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−11 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−12 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− Ia−13 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ser−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− Ia−14 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−AM−5−MeHpA−Leu−NH2、
− Ia−15 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−16 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− Ia−17 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− Ia−18 4−(トリメチルアンモニウム)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−19 4−(トリメチルアンモニウム)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−20 4−(トリメチルアンモニウム)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−1,4−シス−Achc−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−21 4−(トリメチルアンモニウム)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−22 4−(トリメチルアンモニウム)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− Ia−23 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2、
− Ia−24 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ser−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− Ia−25 4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−DOA−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)Sta−Leu−NH2、
− Ia−66:4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−ε−c[Lys−(NMe)Phe−1Nal−D−Trp−Lys−Thr]、
− Ia−67:4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−β−c[Dpr−Met−(NMe)Phe−Tyr−D−Trp−Lys]、
− Ia−68:4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−DCys−Leu−Ile−Thr−Arg−Cys−Arg−Tyr−NH2]、
− Ia−69:4−(トリメチルアンモニウム)−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−DCys−Leu−Ile−Val−Arg−Cys−Arg−Tyr−NH2]、
- 以下:
− IIA−a−1 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−2 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−3 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−4 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−1,4−シス−Achc−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−5 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−6 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−AOC−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−7 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2、
− IIA−a−8 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−FA4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIA−a−9 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−10 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−11 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−12 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIA−a−13 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ser−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIA−a−14 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIA−a−15 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−16 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIA−a−17 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIA−a−18 4−[18]フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−LeuNH2、
− IIA−a−19 4−[18]フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−20 4−[18]フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−1,4−シス−Achc−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−21 4−[18]フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIA−a−22 4−[18]フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−(ピペリジル−4−カルボニル)−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−(ピペラジン−1−イル−アセチル)−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− 4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−1,4−トランス−Achc−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−1 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−2 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−His(Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−3 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−4 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−1,4−シス−Achc−Gln−TrP−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−5 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−6 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−AOC−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−7 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2、
− IIB−a−8 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−9 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−10 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−11 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−12 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−13 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ser−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−14 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−15 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Arg−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−16 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Lys(Me)2−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−17 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−18 4−[19]−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−19 4−[19]−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−20 4−[19]−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−1,4−シス−Achc−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−21 4−[19]−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−22 4−[19]−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Arg−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−23 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2、
− IIB−a−24 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ser−Ser−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−25 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−DOA−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−26 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−27 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−FA02010−Cpa−NH2、
− IIB−a−28 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuGly−NH2、
− IIB−a−29 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−30 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−tBuGly−NH2、
− IIB−a−31 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−32 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−33 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−DTrP−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuGly−NH2、
− IIB−a−34 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−4−Am−5−MeHxA−Cpa−NH2、
− IIB−a−35 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2、
− IIB−a−36 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−Sta−tbuAla−NH2、
− IIB−a−37 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−38 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−39 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−40 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−41 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Arg−βAla−Arg−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−42 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2、
− IIB−a−43 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−tBuGly−NH2、
− IIB−a−44 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Arg−Arg−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−45 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Arg−βAla−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2、
− IIB−a−46 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−47 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2、
− IIB−a−48 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−49 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−Gly−NMeHis−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2、
− IIB−a−49 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−NMeHis(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−50 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−Gly−NMeHis−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2、
− IIB−a−51 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−AHMHxA−Leu−NH2、
− IIB−a−52 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Tha−Cpa−NH2、
− IIB−a−53 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−Cpa−NH2、
− IIB−a−54 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−55 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−DHis−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−56 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhLeu−Leu−NH2、
− IIB−a−57 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His−βhIle−Leu−NH2、
− IIB−a−58 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhLeu−tbuGly−NH2、
− IIB−a−59 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Tha−NH2、
− IIB−a−60 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Nle−NH2、
− IIB−a−61 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−tbuGly−NH2、
− IIB−a−62 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Tha−tbuGly−NH2、
− IIB−a−63 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Tha−tbuGly−NH2、
− IIB−a−64 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Cpa−NH2、
− IIB−a−65 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−NMeVal−βAla−His−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−66 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His−NMePhe−Leu−NH2、
− IIB−a−67 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−DTrP−Ala−Val−βAla−His−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−68 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−DAla−Val−βAla−His−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−69 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−DVal−βAla−His−Phe−Leu−NH2、
− IIB−a−70 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His−DPhe−Leu−NH2、
− IIB−a−71 3,4−[19]−ジフルオロベンゾイル−Ava−Gln−TrP−Ala−Val−βAla−His−βhIle−tbuGly−NH2、
− IIB−a−72 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−フェニルスルホニル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2、
− IIB−a−73 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−フェニルスルホニル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Cpa−NH2、
− IIB−a−74 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−フェニルスルホニル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−tbuAla−NH2、
− IIB−a−75 4−[19]−フルオロ−3−シアノ−フェニルスルホニル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuAla−NH2、
− IIA−a−76:4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−ε−c[Lys−(NMe)Phe−1Nal−D−Trp−Lys−Thr]
− IIA−a−77:4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−β−c[Dpr−Met−(NMe)Phe−Tyr−D−Trp−Lys]
− IIB−a−76:4−[19]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−ε−c[Lys−(NMe)Phe−1Nal−D−Trp−Lys−Thr]
− IIB−a−77:4−[19]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−β−c[Dpr−Met−(NMe)Phe−Tyr−D−Trp−Lys]
− IIA−a−78:4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−DCys−Leu−Ile−Thr−Arg−Cys−Arg−Tyr−NH2
− IIA−a−79:4−[18]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−DCys−Leu−Ile−Val−Arg−Cys−Arg−Tyr−NH2
− IIA−a−78:4−[19]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−DCys−Leu−Ile−Thr−Arg−Cys−Arg−Tyr−NH2
− IIA−a−79:4−[19]フルオロ−3−シアノ−ベンゾイル−Ava−DCys−Leu−Ile−Val−Arg−Cys−Arg−Tyr−NH2
3−シアノ−4−フルオロ−N−{6−[3−((2R,4S,5R)−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−チオフェン−2−イル)−5−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−ヘキシル}−ベンズアミド
- Uは以下:
− 配列番号1 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2
− 配列番号2 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(Me)−Sta−Leu−NH2
− 配列番号3 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2
− 配列番号4 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2
− 配列番号7 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2
− 配列番号8 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号12 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号17 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号23 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2
− 配列番号27 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−FA02010−Cpa−NH2
− 配列番号28 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuGly−NH2
− 配列番号30 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−tBuGly−NH2
− 配列番号32 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号33 Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuGly−NH2
− 配列番号34 Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHxA−Cpa−NH2
− 配列番号35 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2
− 配列番号36 Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−Sta−tbuAla−NH2
− 配列番号42 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(SMe)−Sta−Cpa−NH2
− 配列番号43 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−tBuGly−NH2
− 配列番号46 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号48 Gln−TrP−Ala−Val−Gly−HiS(SMe)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号49 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−NMeHis−4−Am.5−MeHpA−Cpa−NH2
− 配列番号49 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−NMeHis(3Me)−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号50 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−NMeHis−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号51 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−AHMHxA−Leu−NH2
− 配列番号52 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Tha−Cpa−NH2
− 配列番号53 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−Cpa−NH2
− 配列番号54 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−Leu−NH2
− 配列番号55 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−DHis−Phe−Leu−NH2
− 配列番号56 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhLeu−Leu−NH2
− 配列番号57 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhIle−Leu−NH2
− 配列番号58 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhLeu−tbuGly−NH2
− 配列番号59 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Tha−NH2
− 配列番号60 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Nle−NH2
− 配列番号61 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−tbuGly−NH2
− 配列番号62 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Tha−tbuGly−NH2
− 配列番号63 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Tha−tbuGly−NH2
− 配列番号64 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Cpa−NH2
− 配列番号65 Gln−Trp−Ala−NMeVal−βAla−His−Phe−Leu−NH2
− 配列番号66 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−NMePhe−Leu−NH2
− 配列番号67 Gln−DTrp−Ala−Val−βAla−His−Phe−Leu−NH2
− 配列番号68 Gln−Trp−DAla−Val−βAla−His−Phe−Leu−NH2
− 配列番号69 Gln−Trp−Ala−DVal−βAla−His−Phe−Leu−NH2
− 配列番号70 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−DPhe−Leu−NH2
− 配列番号71 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhIle−tbuGly−NH2
− 配列番号72 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2
− 配列番号73 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Cpa−NH2
− 配列番号74 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−tbuAla−NH2
− 配列番号75 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuAla−NH2
− 配列番号77 Gln−Trp−Ala−Val−His(Me)−Sta−Leu−NH2
− 配列番号82 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−FA4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号90 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号91 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号101 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am−5−MeHpA−4−アミノ−5−メチルヘプタン酸−Leu−NH2
− 配列番号102 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am−5−MeHpA−4−アミノ−5−メチルヘプタン酸−Cpa−NH2
よりなる群から選択される、請求項1〜32のいずれか1項記載の化合物。 - K=Wである請求項1〜34のいずれか1項記載の一般化学式Aを有する化合物の製造方法であって、K=N+(R1)(R2)(R3)X-である請求項1〜32のいずれか1項記載の一般化学式Aを有する化合物が、フッ素アイソトープで標識される、前記方法。
- K=N+(R1)(R2)(R3)X-である請求項1〜32のいずれか1項記載の一般化学式Aを有する化合物をフッ素アイソトープと結合させて、K=Wである請求項1〜35のいずれか1項記載の一般化学式Aを有する化合物を生成する工程を含む、請求項35記載の方法(ここで、K、R1、R2、R3、X-及びWは上記請求項で定義したものである)。
- K=N+(R1)(R2)(R3)X-又はWである請求項1〜35のいずれか1項記載の一般化学式Aを有する化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤とを含む組成物。
- K=Wである請求項1〜35のいずれか1項記載の一般化学式Aを有する標識化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグの検出可能量を患者に導入することを含む、疾患画像法。
- K=N+(R1)(R2)(R3)X-である請求項1〜35のいずれか1項記載の一般化学式Aを有する化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグの所定量を含む密封バイアルを含むキット。
- 医薬として使用するための、K=N+(R1)(R2)(R3)X-又はWである請求項1〜35のいずれか1項記載の一般化学式Aを有する化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグ。
- 画像診断剤として使用するための、K=Wである請求項1〜35のいずれか1項記載の一般化学式Aを有する化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグ。
- 陽電子放射断層撮影法(PET)の画像化剤として使用するための、K=Wである請求項1〜35のいずれか1項記載の一般化学式Aを有する化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグ。
- 医薬の製造のための、K=N+(R1)(R2)(R3)X-又はWである請求項1〜35のいずれか1項記載の一般化学式Aを有する化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグの使用。
- 画像診断剤の製造のための、K=N+(R1)(R2)(R3)X-又はWである請求項1〜35のいずれか1項記載の一般化学式Aを有する化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグの使用。
- PET画像用の画像診断剤の製造のための、請求項44記載の使用。
- 式Vの化合物にターゲティング物質を反応させることにより、K=N+(R1)(R2)(R3)X-である式Aの化合物を製造する方法。
- K=N+(R1)(R2)(R3)X-である式Aの化合物とターゲティング物質は、場合により縮合剤を用いて反応されることを特徴とする、請求項47記載の方法。
- 以下:
− 配列番号1 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Leu−NH2
− 配列番号2 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(Me)−Sta−Leu−NH2
− 配列番号3 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2
− 配列番号4 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−Leu−NH2
− 配列番号7 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2
− 配列番号8 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号12 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号17 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号23 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2
− 配列番号27 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−FA02010−Cpa−NH2
− 配列番号28 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuGly−NH2
− 配列番号30 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−tBuGly−NH2
− 配列番号32 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号33 Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuGly−NH2
− 配列番号34 Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHxA−Cpa−NH2
− 配列番号35 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−Sta−Cpa−NH2
− 配列番号36 Gln−DTrp−Ala−Val−Gly−His−Sta−tbuAla−NH2
− 配列番号42 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(SMe)−Sta−Cpa−NH2
− 配列番号43 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−Sta−tBuGly−NH2
− 配列番号46 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号48 Gln−TrP−Ala−Val−Gly−HiS(SMe)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号49 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−NMeHis−4−Am.5−MeHpA−Cpa−NH2
− 配列番号49 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−NMeHis(3Me)−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号50 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−NMeHis−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号51 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−AHMHxA−Leu−NH2
− 配列番号52 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Tha−Cpa−NH2
− 配列番号53 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−Cpa−NH2
− 配列番号54 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−Leu−NH2
− 配列番号55 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−DHis−Phe−Leu−NH2
− 配列番号56 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhLeu−Leu−NH2
− 配列番号57 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhIle−Leu−NH2
− 配列番号58 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhLeu−tbuGly−NH2
− 配列番号59 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Tha−NH2
− 配列番号60 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Nle−NH2
− 配列番号61 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Phe−tbuGly−NH2
− 配列番号62 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−NMeHis−Tha−tbuGly−NH2
− 配列番号63 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Tha−tbuGly−NH2
− 配列番号64 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His(3Me)−Phe−Cpa−NH2
− 配列番号65 Gln−Trp−Ala−NMeVal−βAla−His−Phe−Leu−NH2
− 配列番号66 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−NMePhe−Leu−NH2
− 配列番号67 Gln−DTrp−Ala−Val−βAla−His−Phe−Leu−NH2
− 配列番号68 Gln−Trp−DAla−Val−βAla−His−Phe−Leu−NH2
− 配列番号69 Gln−Trp−Ala−DVal−βAla−His−Phe−Leu−NH2
− 配列番号70 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−DPhe−Leu−NH2
− 配列番号71 Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−βhIle−tbuGly−NH2
− 配列番号72 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−Cpa−NH2
− 配列番号73 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−Cpa−NH2
− 配列番号74 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−Sta−tbuAla−NH2
− 配列番号75 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His−4−Am,5−MeHpA−tbuAla−NH2
− 配列番号77 Gln−Trp−Ala−Val−His(Me)−Sta−Leu−NH2
− 配列番号82 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−FA4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号90 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号91 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−4−Am,5−MeHpA−Leu−NH2
− 配列番号101 Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His(3Me)−4−Am−5−MeHpA−4−アミノ−5−メチルヘプタン酸−Leu−NH2
− 配列番号102 Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−4−Am−5−MeHpA−4−アミノ−5−メチルヘプタン酸−Cpa−NH2
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