JPH04503943A - 骨の処置におけるケイ素化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はケイ素化合物を骨沈着の刺激に用いること、およびそれらをカルシウム 性骨疾患の治療、予防、または罹患の遅延のために用いることに関するものであ る。

発明の要約 本発明は、を椎動物の骨組織の増殖を刺激するためにケイ素化合物を用いること に関するものである。従って１形態においては本発明は、カルシウム性骨疾患、 たとえば女性における閉経後オステオポローシス（骨粗しよう症）の治療、予防 、または罹患の遅延のためにケイ素含有化合物を用いることよりなる。他の形態 においては本発明は、骨の強度が望ましいものより低い動物において骨の強度を 高める方法よりなる。

本発明に用いられる薬剤は、ケイ素が酸素またはハロゲンのみに結合した生理学 的に受容しつる有機ケイ素化合物である。ハロゲンのうちではフッ素、塩素およ び臭素が好ましい。好ましい薬剤においては、ケイ素の原子価の４分の１以上が 酸素への結合により占められている。すなわちケイ素の原子価の少なくとも２分 の１（好ましくはそれ以上）がハロゲンではなく酸素・＼の結合により占められ ている。本発明に使用しつる化合物の例としては、テトラオルガノオルトシリケ ート、すなわち炭水化物、たとえばグルコース、蔗糖、およびアスコルビン酸と テトラカルボン酸ケイ素、たとえば四酢酸ケイ素から誘導されるケイ素含有反応 生成物が挙げられる。

好ましい１形態においては本発明は、上記薬剤１種または２種以上により処置さ れた温血を椎動物によってそれらの薬剤から形成されたケイ酸を用いることより なる。ケイ酸は処置された動物の体内で胃腸管、胃腸粘膜その他の部位において 形成される。こうして形成されたケイ酸を（ａ）カルシウム性骨疾患の治療、予 防、もしくは罹患の遅延のために、または（ｂ）骨の強度が望ましいものより低 い動物において骨の強度を高めるために用いることができる。前記薬剤と同様に 、それらの薬剤で処置された対象により形成されるケイ酸は、女性において閉経 後オステオポローシスを、または男性もしくは女性においてステロイド誘発性も しくは低ゴナドトロピン性オステオポローシスを治療もしくは予防し、またはそ の罹患を遅延させることができる。

本発明の薬剤について起こる加水分解の部位および程度は、それらの比活性を変 化させ、遊離ケイ酸は一般に到達し得ない全身部位へそれらを向かわせ、これに より新規な、または付加的な活性部位との相互作用を可能にする。従って母体化 合物のみでな（ケイ酸自体を含めたすべての代謝産物が、目的とする特定の骨の 増殖または再生の刺激活性に関与する可能性がある。従って我々はこれらの化合 物において複雑な一連の変換が予想され、いずれかまたは数種の変換生成物が活 性または有用性の種々のスペクトルに関与することを認識する。

好ましい形態の説明 本発明は温血を椎動物におけるカルシウム性骨疾患を治療もしくは予防し、また はその罹患を遅延させる方法において、該を椎動物を少量ではあるが有効な量の （ｉ）ケイ素の原子価の２分の１以上が酸素への結合により占められた状態でケ イ素が酸素または塩素もしくは臭素のみに結合した、生理学的に受容しつる有機 ケイ素化合物、あるいは（ｉ　ｉ）を椎動物に投与された有効量の該有機ケイ素 化合物から該を椎動物により形成されたケイ酸で処置する方法よりなる。

また本発明は骨の強度が望ましいものより低い温血を椎動物における骨の強度− を高める方法において、該を椎動物を少量ではあるが有効な量の（ｉ）ケイ素の 原子価の２分の１以上が酸素への結合により飽和された状態でケイ素が酸素また はハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素のみに結合した、生理学的に 受容しつる有機ケイ素化合物、または（ｉ　ｉ）を椎動物に投与された有効量の 該有機ケイ素化合物から該を椎動物により形成されたケイ酸で処置する方法より なる。

処置すべき患者または動物に投与される薬剤の量は、食物の約０．１＝約１０゜ ０重量％であってよい。これより多量または少量も使用しつる。

本発明に関して温血を椎動物の特性または種類は重要でない。好ましい種はヒト 、および経済的に重要な家畜、たとえばペット、荷車用動物、および食用として 飼育される動物である。たとえば好ましい動物には鳥、たとえば家禽、家畜哺乳 類、たとえばハウスペット、ならびに農業上重要な動物、たとえば馬、牛、豚お よび羊が含まれる。

本発明に用いられる薬剤の１形態はソリケートエステルである。好ましいソリケ ートエステルはオルトシリケート、すなわち式Ｓ　ｉ　（ＯＲ）　＋の化合物で あり、式中のＲは有機残基である。これらの式において、各基は同一でも異なっ てもよい。好ましくはオルトシリケート出発物質において４個の有機残基は等し い。有機残基の厳密な性質、大きさおよび形状は重要でない。

たとえば上記式においてＲで示される基は炭素および水素のみからなりつる。

これらの基は環式または非環式のいずれであってもよい。一般にそれらはアルキ ル基である。直鎖または分枝鎖アルキル基が適している。たとえばＲにより示さ れる基は１−約６個の炭素原子を含むアルキル基、すなわち上記で定義したよう な／／低級アルキル基〃でありうる。これらの基の例はメチル、エチル、ｎ−プ ロピル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどである。

入手しやすいという理由から、本発明に用いられる好ましいオルトシリケートの １形態は４個の炭素原子（すなわち４個のメチル基）から約２４個の炭素原子（ ４個のヘキシル基）までを含む。極めて好ましいこの種類のテトラアルキルオル トシリケートはテトラエチルオルトシリケート：　Ｓ　１　（ＯＣ２Ｈ５）４で ある。

しかし生理学的に受容しうる他の置換基が本発明に用いられるシリケートエステ ル中に存在してもよいと解すべきである。この種類の置換基はたとえばアシル、 アリール、アラルキル、アルカリール、複素環式アルキル、スルホニル、アルキ ルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスファト、カルボニル、チオカ ルボニルなどである。

本発明の第２の種類の薬剤は上記のものに類似する。この第２の種類において、 上記式中のＲにより示される基はポリヒドロキシ基、たとえばグリセリンまたは プロピレングリコールから誘導されるものである。たとえば本発明はグリセリン およびグリコールオルトンリケードを用いることよりなる。ポリヒドロキシ基は 他の炭水化物、たとえばアルドースおよびケト−スを含む糖類から、またはそれ より誘導されるアルコール類、たとえばマンニトールから誘導される。以下はこ の種類の薬剤の例である：マンニトールオルト／リケード、グルコースオルトシ リケート、フルクトースオルトンリケード、およびシュークロースオルトソリケ ート。これらの材料およびこれらに類する他のものはドイツ特許第２８５．２８ ５号明細書（１９１４年３月２２日）に記載の方法により製造しつる。

しかし１本発明にとってポリヒドロキシ基の性質は改質効果をもつと思われるが 、その性質は重要でなく、生理学的に受容しつるいずれかの炭水化物−一ポリヒ ドロキンアルデヒド、ポリヒドロキシケトンを含むｍ−または加水分解されてそ れらになりつる化合物から誘導しうろことを理解すべきである。たとえば炭水化 物は単糖類、三糖類、オリゴ糖類または多糖類、たとえばデンプンである。単糖 類はトリオース、テトロース、ペントース、ヘキソースなどである。本発明に好 ましい炭水化物は１８個までの炭素原子を含む。

上記ドイツ特許明細書に示されるように、本発明に用いられる薬剤はテトラ低級 アルキルオルトシリケート（たとえばテトラエチルオルトシリケート）とアルド ースまたはケトースを、エステル交換が助成される条件下で反応させることによ り製造しつる。それらはハロゲン化ケイ素（たとえば５ｉＣ１，または５ｉＢｒ ４）から、塩基の存在下にアルドースまたはケトースとの反応によっても製造し つる。この方法は糖類反応体の分子形状を若干転位させる場合が壱り、必ずしモ スべてのハロゲン原子がアルドースまたはケトースにより置換されない場合もあ る。それにもかかわらず、これらの材料は本発明に使用しうる。好ましくは少な くとも原子価の半分がハロゲンの代わりに酸素への結合により占められている。

本発明の第３の種類の薬剤は、アスコルビン酸または置換アスコルビン酸とテト ラアルキルオルトシリケートの反応生成物である。

アスコルビン酸は次式の構造をもつ： Ｃ１１２０＋１ ■ これは本発明の薬剤を製造するために好ましい出発物質である。置換アスコルビ ン酸も出発物質として使用しうる。本発明の目的について・ｌ置換アスコルビン 酸／ｌという語は、１または２個以上の１換可能な水素が有機残基により置換さ れた上記アスコルビン酸の構造をもつ化合物を意味する。出発物質として有用で あるためには置換アスコルビン酸は、用いる反応条件下でシリケートエステルと 反応しうる少なくとも１個の置換可能な水素（たとえば−〇Ｈ基中の水素）を含 まなければならない。

置換アスコルビン酸中に置換基として存在しつる有機残基はヒドロカルビル基、 すなわち炭素および水素のみから構成される基である。好ましくはヒドロカルビ ル基はアルキル基、より好ましくは低級アルキル基である。本発明の目的につい て〃低級アルキル基ｒｒという語は約６個までの炭素原子を含むアルキル基であ る。

直鎖または分枝鎖アルキル基がアスコルビン酸部分に置換基として存在し、！／ 低級アルキル基〃という語に含まれる。これらの基の例はメチル、エチル、ｎ− プロピル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどである。

しかし有機置換基（アスコルビン酸部分に結合しうるちの）の性質および大きさ は、それらが生理学的に受容しつる限り重要でないと解すべきである。本発明の 目的について〃生理学的に受容しうるｌ／とは、その物質がケイ素化合物を薬剤 として受容し得ないものにするほど有毒でないことを意味する。これらの基は受 容しうる経費でアスコルビン酸構造に付加されることが好ましい。言い換えれば 、置換基が相対的に廉価であることが好ましい。また有機置換基は立体障害によ り、または受容し得ない程度の異質な副反応を生じることにより目的の反応を妨 害しない大きさ、性質および形状であることが好ましい。上記ヒドロカルビル基 のほかに、生理学的に受容しつる他の置換基がアスコルビン酸誘導体中に存在し てもよい。これらの置換基はたとえばアシル、アリール、アラルキル、アルカリ ール、複素環式アルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ ル、アルキルホスファト、カルボニル、チオカルボニルなどである。

少なくとも１個の反応性水素が存在する限り、アスコルビン酸部分に結合しうる 有機置換基の数には実際の上限はない。しかし一般に多重置換アスコルビン酸よ りモノ置換アスコルビン酸の方が好ましい。従って極めて好ましい形態において は、本発明の薬剤を製造するための出発物質として用いられるアスコルビン酸誘 導体は６−約１２個の炭素原子を含む。

本発明の薬剤をアスコルビン酸または置換アスコルビン酸から製造するためには 、１種または２種以上のアスコルビン酸化合物を１種または２種以上のシリケー トエステルと混合し、加熱する。好ましくは１−４モルのアスコルビン酸または 置換アスコルビン酸をシリケートエステルのモル当たり反応させるか、または１ −４モルのシリケートエステルをアスコルビン酸または置換アスコルビン酸のモ ル当たり反応させる。これより高いか、または低い比率を採用することもできる が、それらの比率を採用すると未反応の出発物質を生成物から分離する必要性が 生じる。

出発物質を単に混合および加熱するか、またはそれらを不活性液状反応媒質、た とえば炭化水素の存在下で反応させることができる。

多くの場合、液状反応媒質は必要ない。たとえば反応温度ではアスコルビン酸は テトラエチルオルトシリケートに可溶性（利用しつる程度に）である。他方、両 反応体が反応温度で固体である場合、液状反応媒質を用いることが好ましい。

反応体がその液体に完全には溶解しない場合、反応体の接触を促進するために揺 動、たとえば撹拌を採用することができる。

反応温度は妥当な期間内に妥当な生成物収率を得るべく選ばれる。通常は約６５ ℃を越える温度が用いられる。２００℃以上の温度を採用しつる。

好ましくは、本発明の薬剤を製造する反応は大気圧において行われる。この方法 を採用する場合、反応混合物中の最低沸点の反応体の沸点より低く、かつ処理、 中に生成する副生アルコール類の沸点より高い反応温度を用いることが好ましい 。

たとえばアスコルビン酸をテトラエチルオルトシリケートと反応させる場合、好 都合な反応温度は約１５５℃である。この温度は、該シリケートの沸点よりわず かに低く、副生エタノールの沸点より高い。この温度は反応帯域からの未反応テ トラエチルオルトシリケートの除去を促進し、これにより反応生成物の単離を助 成する。

副生アルコール類および／または未反応出発物質の除去を助成するために、所望 により反応帯域を不活性ガス流により掃除してもよい。

反応温度は真の独立変数ではなく、採用される他の反応条件に少な（とも若干は 依存する。一般に反応温度が高いほど反応時間は短縮される。さらに反応体の十 分な混合およびアルコール系副生物の効果的な除去は、反応を駆動して完結させ るのに役立ち、これにより反応時間が短縮される。一般に処理は約１−約２４時 間の反応期間にわたって行われることができる。反応を多段階で行うこともでき る。たとえば反応をある温度で初期反応期間行い１次いでこの初期反応期間後に 残留する出発物質の部分の反応を補助するために比較的短時間、温度をある程度 高めることができる。

前記のように好ましい反応圧力は周囲圧力である。ただし所望により減圧および 加圧を採用しうることは当業者には明らかであろう。

通常、生成物は固体である。反応混合物中に液体が存在する場合、生成物を濾過 によりこれから分離しうる。好ましくは生成物を濾過する前に反応混合物を冷却 する。生成物を反応混合物から分離したのち、これを洗浄し、乾燥させ、所望に より粉砕しつる。

好ましい形態においては、本発明の薬剤が少なくとも２重量％、より好ましくは 約１０−約１５重量％のケイ素を含有するように出発物質を組み合わせて反応さ せる。この種類の適切な薬剤は、１モルのアスコルビン酸または他の炭水化物を １モルのテトラ低級アルキルオルトンリケード、たとえばテトラエチルオルトシ リケートと反応させることにより製造しつる。

ポリヒドロキン化合物とケイ素含有部分を反応させることにより製造された本発 明の薬剤の厳密な特性は分かっていない。本発明の代表的な薬剤を分析すると（ ＮＭＲおよび赤外線により）反応生成物は重合体であることが示される。この種 類の生成物の分子量、すなわち重合度は測定するのが困難である。一般に生成物 は分子量測定に慣用される溶剤に不溶性だからである。生成物は水性媒質、たと えば水性酸または水性塩基に可溶性である。しかし水性媒質中の溶液は加水分解 を生じる。従って本発明の生成物の分子量を水性媒質中で測定することはできな い。

この種類の薬剤は均一ではなく、オルトシリケートエステルとポリヒドロキシ化 合物、たとえばアスコルビン酸および／または置換アスコルビン酸の反応により 形成される種々の物質の混合物からなると考えられる。

実施例１ 機械的撹拌機を備えた三日丸底パイレックスフラスコを用いた。一方の口には揮 発性物質を所望により保持または除去しうるように冷却器を取り付けた。目的外 の加水分解を最小限に抑えるために、正の窒素圧を用いて水分が系内に侵入する のを防止した。

１００ｇ分のアスコルビン酸を反応フラスコに添加した。緩和な加熱および窒素 パーンののち、２００ｍ１のテトラエチルオルトシリケートを添加した。次いで 得られた混合物を５０℃に２時間加熱したのち、激しい撹拌下にさらに２時間８ ０℃に加熱した。次いで得られた混合物を加熱してエタノールを除去したのち、 約１５５℃でテトラエチルオルトシリケートを除去した。

フラスコに残留する固体生成物を室温に冷却し、次いでメタノールで洗浄した。

次いで試料を真空オーブン内で一夜乾燥させ、次いでウエアリングブレンダーで 摩砕することにより粉砕した。

生成物は有機溶剤、たとえばンクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳｏ ）、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および四塩化炭素に不 溶性または実質的に不溶性である。

生成物はＩＰＣ（誘導結合プラズマ）原子吸収スペクトルにより測定して１１ビ ン酸基が存在することを示唆した。生成物の回折パターンを出発アスコルビン酸 の回折パターンと比較したところ、アスコルビン酸含量１９重量％が測定された 。

生成物の加水分解により生成した化合物種を同定するために、少量の試料を撹拌 下に水にスラリー化した。種々の時点でスラリーを取り出し、シリンジフィルタ ーで濾過した。次いで濾液中のケイ質物質をＨＣＩの存在下にヘキサメチルジン ロキサンにより誘導体化した。生成したトリメチルシリル誘導体を気相クロマト グラフィーにより分析した。その結果、オルトケイ酸のトリメチルシリル誘導体 のみの存在が示された。これは試料の加水分解により生成したケイ質物質がほと んどすべて、オルトケイ酸および／または容易にオルトケイ酸に変化しうる化合 物種であったことを示唆する。

他の生成物試料をアルカリ性条件下で加水分解してエタノールの存在量を測定し た。試料の５．８重量％に相当するエタノールの放出が検出された。このエタノ ール量はテトラエチルオルトシリケートの加水分解により得られる理論的エタノ ール放出量（８８，４重量％）より実質的に少ない。

約６５−約２００℃の反応温度を用いて、上記方法を改変しつる。この方法はさ らに前記の置換アスコルビン酸、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、５ｅ ｃ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル基で置換されたアスコルビン酸 部分を含むか、またはカルボン酸基、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニ ルもしくはカプロイルにより部分エステル化されたアスコルビン酸誘導体を用い て改変しつる。

上記方法は、テトラエチルオルトシリケート反応体の代わりに式Ｓ　ｔ　（ＯＲ ）４（式中、Ｒはそれぞれ１または３−６個の炭素原子を含むアルキル基である ）の物質を用いることにより改変しつる。

上記方法は、シリケートエステルのモル当たり１−４モルのポリヒドロキシ化合 物、たとえばアスコルビン酸もしくは置換アスコルビン酸を反応させ、またはア スコルビン酸もしくは置換アスコルビン酸もしくは前記の他のポリヒドロキシ化 合物のモル当たり１−４モルのシリケートエステルを反応させ、２重量％以上、 より好ましくは約１０−約１５重量％のケイ素を含む物質となすことにより改変 しつる。

以上の一般法に従って反応体を約１−約２４時間反応させることにより、この実 施例の上記変法を実施しつる。

実施例２ 上記実施例に記載した型の反応器を用いて、１００ｇのグリセリンおよび１４２ ｇのテトラエチルオルトシリケートを１４０℃で約３時間、撹拌下に加熱するこ とにより反応させた。固いゲルが形成され、撹拌機が停止したのち、反応を停止 した。ゲルを蒸発皿に移し、真空オーブンに一夜入れて未反応物質を除去した。

生成物はケイ素含量８．０重量％を示した。

実施例３ 上記の型の反応器に４２ｇの蔗糖を添加した。次いで蔗糖中に存在する可能性の ある水分を除去するために窒素気流を用いて緩和に加熱した。次いで１０４ｇの テトラエチルオルトシリケートをフラスコに添加した。このスラリーを４時間加 熱還流したのち、揮発性生成物を蒸留により除去した。この蔗糖／シリケート混 合物は反応全体を通じて不均質系であった。

真空オーブン内で揮発性物質を除去したのち、固体生成物をウエアリングブレン ダーにより粉砕した。元素分析はケイ素含量３．１３重量％を示した。

実施例２および３の方法に従ってテ］・う低級アルキルシリケートを前記の他の 炭水化物と反応させることにより、本発明の他の薬剤を製造しうる。一般に本発 明の薬剤として用いるために製造された反応生成物は少なくとも２重量％のケイ 素含量をもつことが好ましい。より好ましくはケイ素含量は約１０−約１５重量 ％である。

先にテトラカルボン酸ケイ素を本発明において薬剤として使用しつると述べた。

これらの物質は第４種の薬剤である。これらは式５ｉ（ＯＲ−）４をもち、式中 のＲ′はカルボン酸から誘導される基である。言い換えれば、Ｒ′カルボキシル 基である。この種類の薬剤の例は四酢酸ケイ素である。これらはハロゲン化ケイ 素（たとえば四塩化ケイ素または四臭化ケイ素）とカルボン酸を、副生物ハロゲ ン化水素、たとえばＨＣＩまたはＨＢｒの開裂に好都合な条件下で反応させるこ とにより製造しうる。こうして製造されたカルボン酸ケイ素中に残留ハロゲンが 存在するであろう。カルボキシレート中のケイ素の原子価の少なくとも２分の１ がハロゲンではなくカルボキシル基に結合することにより占められていることが −好ましい。

カルボキシレートにおいて上記式中のＲ′で表される基は同一でも異なってもよ い。好ましくはそれらは同一である。本発明において薬剤として用いられるテト ラカルボキシレートはカルボン酸およびそれらの無水物、たとえば後記のものか ら製造される（本発明の薬剤を含有する食物および剤形の２述の後）。

本発明の薬剤は骨組織に伴う障害を処置するために使用しつる。より詳細には、 本発明の薬剤はカルシウム性骨疾患の治療、予防、または罹患の遅延のために使 用しつる。従って本発明は本発明の薬剤を用いることよりなる、上記種類の骨障 害の処置法からなる。本発明の薬剤による処置が有効な骨疾患には、家禽、牛、 羊、犬および豚の脛骨軟骨発育不全およびこれに類する他の疾患が含まれる。家 禽の場合、脛骨軟骨発育不全は増殖している脛骨の末端におけるカルシウム沈着 が損なわれることを特色とする。これは哺乳動物に起こるものと同じ疾患である と考えられ、骨軟骨症として知られる。さらに本発明は、オスチオポローシス、 特に女性における閉経後オスチオポローシスの処置に有用である。

本発明の物質を骨障害の処置に用いるためには、１種または２種以上の物質を少 量ではあるが有効な量で、処置される動物に投与する。好ましくは本発明の薬剤 は経口投与される。これらの薬剤を、処置されるヒトもしくは動物の食物中にお いて投与するか、または食物とは別個に、すなわち単位剤形において投与する。

好ましい単位剤形は錠剤およびカプセル剤である。

家禽の処置については本発明の薬剤的０．０１−５重量％を含有する家禽飼料を 使用しつる。他の動物種、たとえば豚、牛、羊および犬を処置する場合、これと 同様またはこれより少量を使用しつる。薬剤を食物とは別個に投与したい場合、 有効量の薬剤を錠剤もしくはカプセル剤または他のいずれかの受容しうる剤形で 投与しつる。これらの単位剤形は、活性薬剤の有効濃度を終日維持しうるために １日多数回投与しつる。好ましくは骨障害の処置に用いられる本発明の薬剤はケ イ素含量約１０＝約１５重量％をもつ。これより高いかまたは低いケイ素含量の 薬剤も使用しつる。

先に、上記のケイ素含有薬剤を家禽のカルシウム性骨疾患の処置に使用しつると 述べた。本発明について〃家禽／／という語は、すべての飼い鳥、すなわち鶏、 七面鳥、アヒル、ガチョウなどを含む。

コーンは大部分の家禽の主食である（少な（ともコーンが主な穀類である米国そ の他の国では）。これらの国では下記よりなる配合飼料が望ましい：大豆ミール 　１０−３０ 炭酸カルシウム　４−１０ 本発明の薬剤　０．２５−４．０ 大規模産卵養鶏用の一般的調製飼料は下記よりなる（重量％）コーン　６２−６ ８ 大豆ミール　１８−２４ 石灰石　５−９ アルフアルフアミ・−ル　１ ホスフエート類　２ 砂　１−２ ビタミン、アミノ酸、　０−１ 塩、その他の無機質 コーンが主な穀類でない国においては上記配合物に用いるコーンの代わりに他の 穀類を使用しつる。

炭酸カルシウムは通常は適宜な粒径に粉砕された天然石灰石の形であるが、時に は同様に適宜粉砕されたカキ殻が用いられる。

養鶏飼料に種々の栄養素または食物が含有されることは認識される。管理された 環境で鶏は望ましい食物または飼料のみを与えられる。一般的な産卵養鶏用組成 物は下記のものを含有する： 重量％ 粗蛋白質　−１６，０以上 粗脂肪　２．５以上 粗繊維質　７．０以下 カルシウム（Ｃａとして）−３，１以上カルシウム（Ｃａとして）−４，１以下 リン（Ｐ）　−０，５以上 ヨウ素（Ｉ）　０．０００１以上 塩（ＮａＣＩ）　０．３以上 塩（ＮａＣＩ）　０．９以下 以上の組成物は下記の成分から得られるか、またはそれらを含有する：オムギ、 アワ、オートムギ、コメ、モミガラ、ライムギ、モロコシ、コムギおよびコムギ ショートを含む。これらはエネルギー供与成分に含まれ、大部分は炭水化物であ り、若干の蛋白質を含む。

植物蛋白質製品、大豆油ミール、オオムギ麦芽若芽、ココナツミール、コーン酒 造所穀類、コーングルテンミール、綿実ミール、豆種子、バレイショミール、ビ ーナツツミール、ナタネ種子ミール、ヒマワリミール、ココナツミール、醸造所 酵母を含む。これらはすべて蛋白質源である。

不消化物または繊維質、脱水アルファルファ、アルファルファ干し草、アルファ ルファ葉ミールおよび牧草を含む。これらはすべて繊維源である。

動物および魚類副生物、血液ミール、血液粉、乾燥バターミルク、乾燥ホエー、 乾燥カゼイン、魚粉、乾燥魚類可溶分、肝臓ミール、肉ミール、肉ミールタンク かす、骨ミール、および乾燥スキムミルクを含む。アンチョビ、ニシンおよびメ ンハーデンは魚粉の原料である。これらの製品は蛋白質源である。

無機質および合成微量成分、ビタミン、たとえばＢ−１２、Ａ、パントテン酸、 ナイアシン、リボフラビン、Ｋなど、ＤＬメチオニン、コリンクロリド、葉酸、 リン酸二カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、炭酸カルシウム、（石 灰石、カキ殻）、塩、亜セレン酸ナトリウム、酸化第一マンガン、ヨウ死カルシ ウム、酸化銅、酸化亜鉛、およびＤ活性化動物ステロールを含む。

風味を改善し、エネルギー水準を高め、またはバランスをとるために、糖蜜およ び動物性脂肪が添加される。

防腐剤、たとえばエトキシキン（Ｅｔｈｏｘｙｑｕ　ｉｎ、商標）および亜硫酸 ナトリウムも添加される。

一般に産卵養鶏用の本発明の飼料組成物は好ましくは下記のものを含有する（重 量％）。

重量％ 粗蛋白質　少なくとも約１４ 粗脂肪　少なくとも約　２ 粗繊維質　−約　７以下 カルシウム　−　約２．　７−４．　１リン　−　少なくとも約０．０５ ヨウ素　−少なくとも０．０００１ ナトリウム　−　約０．１−１４ 塩素　−約０．０４−０．　１０ 本発明の薬剤　−約０．２５−４．　０食肉源として飼育される家禽、すなわち ブロイラーについても同様な飼料が用いられる。

前記のように本発明の薬剤を骨疾患に対処するために用いる場合、単位剤形、た とえば錠剤またはカプセル剤として投与しつる。他の剤形はコーチング錠、糖衣 錠、散剤など、および既知の徐放剤を含む徐放製剤である。これらの剤形につい ては、本発明により提供される有効成分は、この種の製剤につき慣用される薬剤 学的に受容しつるアジュバントおよびキャリヤーと共に配合される。本発明はこ れらの薬剤混合物、およびそれらを骨疾患に対処するために用いることを包含す る。

本発明の単位剤形は本発明の有効成分２０−１０００ｍｇを含有するのが好都合 である。それらは一般に１日１−６回、好ましくは２−４回投与される。

本発明の１形態においては上記有効成分を酸性化剤と共に配合しつる。これらの 酸性化剤は米国特許出願第１５３，４５６号明細書（１９８８年２月８日出願） −にゼオライト組成物につき示されている。本発明者らは他と共にこの関連出願 の共同発明者である。その明細書中の酸性化剤に関する記載全体をここに参考と して引用する。

米国特許出願第１５３，４５６号明細書に記載されるように、酸性化剤は薬剤学 的に受容しうる有機酸である。本発明にはＬ−アスパラギン酸およびグルタミン 酸が用いられる。各カルボキシル基がα−炭素上にアミノ基を含むグリシンおよ びこれに類する酸と異なり、アスパラギン酸およびグルタミン酸はα−アミノ基 を含まないカルボキシル基をもつ。この隔離されたカルボキシル基は非ツビッタ −イオンであるので、Ｌ−アスパラギン酸およびこれに類する隔離されたカルボ キシル基を含む物質は好ましい有機酸の群をなす。この酸は、酸官能性がカルボ キシル基以外の基から誘導されるアスコルビン酸または他のいずれかの酸性物質 であってもよい。あるいはこの酸は一塩基性、二塩基性、三塩基性または四塩基 性カルボン酸のいずれであってもよい。この種の酸には酢酸、トリメチル酢酸、 乳酸、安息香酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸などが含まれる。好 ましくはこの酸は３−６個の炭素原子を含むもの、たとえばプロピオン酸、ピバ ル酸、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酪酸、吉草酸、フマル酸お よびグルタミン酸である。

たとえば本発明に用いられる酸は次式のいずれかをもつ酸から選ばれる。Ｒ゛− ＣＯＯＨ，Ｒ−−（ＣＯＯＨ）２およびＲ−−−（ＣＯＯＨ）３等である。コれ らの分子式においてＲ′、Ｒ−′およびＲ″′は有機残基、たとえばヒドロカル ビル基、すなわち炭素および水素のみからなる基である。Ｒ−１Ｒ″およびＲ″ ′−により表される基は環式、非環式、直鎖または分枝鎖、飽和もしくは不飽和 のいずれであってもよい。環式基は芳香族または非芳香族である。上記式におい て基Ｒ”、Ｒ−−およびＲ″′はヒドロキシ置換ヒドロカルビル基からも選ばれ つる。好ましくはこれらの酸は約１０個までの炭素原子を含む。

選ばれる酸アジュバントの厳密な特性または分子構造は、その酸が処置される動 物の胃液に妥当な程度に可溶性である限り重要ではない。

これらの酸は炭素、水素および酸素以外の元素を含んでもよい：それらはハロゲ ン、たとえばフッ素、塩素もしくは臭素、またはイオウ、リンなどを含んでもよ い。

使用しうる他の酸には下記のものが含まれる：デカン酸、ウンデシレン酸、サリ チル酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスル ホン酸、４−メチルビシクロ［２゜２．２コオクト−２−エン−１−カルボン酸 、ノクロベンタンブロピオン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン 酸、０−（４−ヒドロキシベンンル）安息香酸、２−ヒドロキシェタンスルホン 酸、メタンスルホン酸、トデノルスルホン酸、ステアリン酸、２−ナフチレンス ルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、ｐ−ｔ・ルエンスルホン酸、グルコン酸 、パントテン酸１、バルミチン酸、馬尿酸、マンデル酸およびカプロン酸などで ある。無機酸、たとえば塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、オルトリン酸 、ホウ酸なども使用しつる。液体酸は摂取前にその酸と七オライドの相互作用が 実質的に防止されるデリバリ−システム中に配合される。固体酸も好ましくは当 業者により、摂取前に成分の相互作用を低下させるために配合される。

本発明は加水分解に際して酸を生成する酸無水物の使用をも包含する。従って無 水酢酸、ピロリン酸、およびこれらに類する他の単純もしくは混合酸無水物を本 発明に使用しうる。有用な酸無水物は上記酸から誘導される。

酸性塩は本発明に使用しうる他の種類の酸性化剤である。これらの塩は一般にカ チオンが弱酸である上記酸の塩である。この種の代表的カチオンはカルシウム、 マグネシウム、アンモニウムなどである。本発明により処置される生物にその塩 が投与された際に目的外の作用を生じない限り、カチオンの厳密な特性は重要で ない。カチオンは、その塩を水性系に添加することにより達成されるｐＨが７よ りかなり低下するのに十分な程度に弱（なければならない。より詳細には、１グ ラム分子量の塩を１リツトルの蒸留水に添加した場合にｐＨを５以下に低下させ る塩が好ましい。本発明の酸性化剤として使用しつる塩はたとえば下記のもので ある・硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、 リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸水素カルシ ウム、これらの塩のマグネシウム同族体、たとえば上記の種類め他の酸性リン酸 塩および硫酸塩などである。

処置される動物の胃粘膜により分泌される塩酸は本発明の酸性成分とならない。

従ってたとえば塩酸を含有する本発明の組成物は、処置される患者または動物に 投与する前に有効な活性成分と混合した状態でこの酸を含有する。

本発明の組成物はかなりの量の酸性化剤を含む。たとえばこれらの組成物は約５ −約７５重量％の酸性化剤および約９５−２５重量％の本発明の有効成分を含有 する。この範囲より若干外側の組成物も本発明に包含される。好ましくは本発明 組成物は約３５−約６５重量％の酸性化剤および約６５−３５重量％の本発明の 有効成分を含有する。

上記のように本発明の極めて好ましい形態は、（ａ）処置される患者または動物 により、（ｂ）それらの患者または動物に投与された本発明の薬剤から形成され るケイ酸を用いることによる、カルシウム性骨疾患の予防、治療、または罹患の 遅延を包含する。従って本発明の１観点においては、本方法は本発明の薬剤が分 解されてケイ酸となり、これが吸収されて体内の活性部位、たとえばオステオイ ド組織へ輸送されることにより、骨障害に対処し、または骨の強度を高める方法 よりなる。

当業者は以上の記述により、請求の範囲に示される範囲および精神から逸脱する ことなく本発明を多様に変更および修正しうるであろう。

国際調査報告

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．温血脊椎動物におけるカルシウム含有骨組織の増殖または再生を刺激する方 法において、脊椎動物を（ｉ）少量ではあるが有効な量の、ケイ素の原子価の４ 分の１以上が酸素への結合により占められた状態でケイ素が酸素またはハロゲン 、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素のみに結合した、生理学的に受容しうる 有機ケイ素化合物、または（ｉｉ）脊椎動物に投与された有効量の該有機ケイ素 化合物から脊椎動物により形成されたケイ酸で処置することよりなる方法。
2. ２．骨組織の増殖または再生に対する刺激が、カルシウム性骨疾患の治療、予防 、または罹患の遅延に際して用いられる、請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．骨組織の増殖または再生に対する刺激が、望ましいものより低い強度を有す る脊椎動物の骨の強度を高めるために用いられる、請求の範囲第１項に記載の方 法。
4. ４．有機ケイ素化合物が式Ｓｉ（ＯＲ）４を有するテトラオルガノオルトシリケ ート（式中、Ｒにより表される各有機残基は同一かまたは異なり、炭素および水 素のみからなる）である、請求の範囲第１項に記載の方法。
5. ５．Ｒにより表される各有機残基が約６個までの炭素原子を含むアルキル基から 選ばれる、請求の範囲第４項に記載の方法。
6. ６．アルキル基がエチルである、請求の範囲第５項に記載の方法。
7. ７．ケイ素が炭水化物中に存在する酸素にのみ結合している、請求の範囲第１項 に記載の方法。
8. ８．炭水化物が単糖類、二糖類または三糖類である、請求の範囲第７項に記載の 方法。
9. ９．炭水化物が単糖類である、請求の範囲第８項に記載の方法。
10. １０．単糖類かグルコースである、請求の範囲第９項に記載の方法。
11. １１．炭水化物が二糖類である、請求の範囲第７項に記載の方法。
12. １２．二糖類が庶糖である、請求の範囲第１１項に記載の方法。
13. １３．炭水化物がアスコルビン酸である、請求の範囲第７項に記載の方法。
14. １４．有機ケイ素化合物かテトラカルボキシレートである、請求の範囲第１項に 記載の方法。
15. １５．テトラカルボキシレートが２−６個の炭素原子を含むアルキルカルボン酸 のケイ素誘導体である、請求の範囲第１４項に記載の方法。
16. １６．テトラカルボキシレートが四酢酸ケイ素である、請求の範囲第１５項に記 載の方法。
17. １７．炭水化物が約１８個までの炭素原子を含み、有機ケイ素化合物がこれから 、約１−約４モルの炭水化物を１モルの式Ｓｉ（ＯＲ）４のシリケートエステル （式中、Ｒはそれぞれ１−約６個の炭素原子を含むアルキル基である）と反応さ せることにより、または約１−約４モルの該シリケートエステルを１モルの炭水 化物と反応させることにより製造される、請求の範囲第７項に記載の方法。
18. １８．ヒトのオステオポローシスに対処するために用いられる、請求の範囲第１ 項に記載の方法。