JPH0442386B2 - - Google Patents

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JPH0442386B2
JPH0442386B2 JP59096751A JP9675184A JPH0442386B2 JP H0442386 B2 JPH0442386 B2 JP H0442386B2 JP 59096751 A JP59096751 A JP 59096751A JP 9675184 A JP9675184 A JP 9675184A JP H0442386 B2 JPH0442386 B2 JP H0442386B2
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lower alkyl
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Baato Renfuroe Harisu
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Ciba Geigy AG
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Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） この発明は２−ヘテロアリール−インドール、
及びそれを含有する医薬に関する。 （発明の構成） この発明は特に、次の式（） 〔式中、R1は、水素又は低級アルキルであり；
Arは、３−ピリジル又は１−イミダゾリルであ
つて、それぞれが置換されておらず、又は低級ア
ルキル、カルボキシ、低級アルコシキカルボニル
又はカルバモイルにより置換されており；R2及
びR3は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、カルボキシ低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル、カルボキシ、
低級アルコキシカルボニル、又は低級アルキル−
（チオ、スルフイニルもしくはスルホニル）であ
り；あるいはR2及びR3は一緒に隣接炭素原子上
で低級アルキレンジオキシを表わし；Ａは、炭素
原子数３〜12個のアルキレン（ここで、インドー
ル核を基Ｂから分離する炭素原子数は３〜12個で
ある）、炭素原子数２〜12個のアルケニレン、炭
素原子数２〜12個のアルキニレン、低級アルキレ
ンフエニレン−低級（アルキレンもしくはアルケ
ニレン）、低級アルキレンフエニレン、低級アル
キレン−（チオもしくはオキシ）−低級アルキレ
ン、低級アルキレン−（チオもしくはオキシ）−フ
エニレン、又は低級アルキレン−フエニレン−
（チオもしくはオキシ）−低級アルキレンであり；
Ｂはカルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバ
モイル、モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバ
モイル、ヒドロキシメチル、シアノ、ヒドロキシ
カルバモイル、５−テトラゾリル又はホルミルで
ある、〕 で表わされる２−（ピリジル及びイミダゾリル）
インドール、そのイミダゾリル及びピリジルＮ−
オキシド、並びにその塩、特に医薬として許容さ
れる薬、これらの化合物の製造方法、これらの化
合物を含有する医薬、及びこれらの医薬を製造す
るための使用又は薬理学的活性物質としての使用
に関する。 （構成の具体的な説明） この明細書において使用する一般的定義は、こ
の発明の範囲内において次の意味を有する。 アルキレンは、（C3〜C12）アルキレンであり、
そして直鎖又は分枝鎖であり、そして好ましくは
プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレ
ン、又はヘプチレンであり、これらの基は非置換
であり、又は１もしくは複数の低級アルキル基に
より置換されているが、合計炭素原子数が12個以
下である。 アルケニレンは、（C2〜C12）アルケニレンであ
り、直鎖又は分枝鎖であり、そして好ましくはプ
ロペニレン、１−もしくは２−ブテニレン、１−
もしくは２−ベンテニレン、１−、２−もしくは
３−ヘキセニレン、又は１−、２−、３−もしく
は４−ヘプテニレンであり、これらの基は非置換
であり、又は１もしくは複数の低級アルキル基に
より置換されているが合計炭素原子数が12個以下
である。 アルキニレンは、（C2〜C12）アルキニレンであ
り、直鎖又は分枝鎖であり、そして好ましくはプ
ロピニレン、１−もしくは２−ブチニレン、１−
もしくは２−ペンチニレン、１−、２−、もしく
は３−ヘキシニレン、又は１−、２−、３−もし
くは４−ヘプチニレンであり、これらの基は非置
換であり、又は１もしくは複数の低級アルキルに
より置換されているが合計炭素原子数が12個以下
である。 フエニレンは１，２−、１，３−、そして特に
１，４−フエニレンである。 この明細書において、有機基又は化合物に関し
て「低級」なる語を使用する場合、これらが特に
７個以下、好ましくは４個以下、そして有利に
は、１、２、又は３個の炭素原子を含有すること
を意味する。 低級アルキレンフエニレン基、低級アルキレン
フエニレン−低級（アルキレンもしくはアルケニ
レン）基、低級アルキレン−（チオもしくはオキ
シ）フエニレン基、好ましくは、各アルキレン部
分中に１〜４個の炭素原子、そして有利には１又
は２個の炭素原子を含有し、あるいはアルケニレ
ン部分に２〜４個の炭素原子を含有する。低級ア
ルキレン部分及び低級アルケニレン部分は直鎖で
もよく又は分枝鎖でもよい。 低級アルキレン−（チオ又はオキシ）−低級アル
キレン基は、直鎖又は分枝鎖であり、そして合計
２〜12個、好ましくは２〜８個の炭素原子を含有
する。 低級アルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素
原子を含有し、そして例えばエチル、プロピル、
ブチル、又は好ましくはメチルである。 低級アルキレン基は、好ましくは１〜４個の炭
素原子を含有し、そして例えばメチレン、エチレ
ン、１，２−もしくは１，３−プロピレン、又は
１，２−、１，３−もしくは１，４−ブチレンで
ある。 低級アルキレンジオキシ基は好ましくはエチレ
ンジオキシ及びメチレンジオキシである。 低級アルコキシ基は、好ましくは１〜４個の炭
素原子を含有し、そして例えばエトキシ、プロポ
キシ、又は好ましくはメトキシである。低級アル
キル−（チオ、スルフイニル又はスルホニル）基
は、好ましくはそれぞれメチルチオ、メチルスル
フイニル、又はメチルスルホニルである。 低級アルコキシカルボニル基は、好ましくは１
〜４個の炭素原子をアルコキシ部分に含有し、そ
して例えばメトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、又は好まし
くはエトキシカルボニルである。モノ（低級アル
キル）−カルバモイル基は、好ましくはアルキル
部分に１〜４個の炭素原子を含有し、そして例え
ばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバ
モイル、又は好ましくはＮ−エチルカルバモイル
である。ジ（低級アルキル）−カルバモイル基は、
好ましくは各低級アルキル部分に１〜４個の炭素
原子を含有し、そして例えばＮ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイ
ル、そして好ましくはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモ
イルである。 ハロゲンは、好ましくは弗素及び塩素である
か、臭素又はヨウ素でもよい。 エステル化カルボキシは好ましくは、医薬とし
て許容されるエステルとしてエステル化されたカ
ルボキシであり、有利には、加溶媒分解により、
又は生理学条件下で遊離カルボン酸に転換され得
るエステル、例えば低級アルコキシカルボニル；
（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
ノ）−置換低級アルコキシカルボニル；カルボキ
シ−置換低級アルコキシカルボニル、例えばα−
カルボキシ−置換低級アルコキシカルボニル；低
級アルコシキカルボニル−置換低級アルコキシカ
ルボニル、例えばα−低級アルコキシカルボニル
−置換低級アルコシキカルボニル；アリール−置
換低級アルコキシカルボニル、例えば場合によつ
ては置換されているベンジルオキシカルボニル又
はピリジルメトキシカルボニル；（ヒドロキシ、
低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−
置換低級アルコキシカルボニル、例えばピバロイ
ルオキシメトキシカルボニル；（ヒドロキシ、低
級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−置
換低級アルコキシメトキシカルボニル；ビシクロ
アルコキシカルボニル−置換低級アルコキシカル
ボニル、例えばビシルロ〔２，２，１〕−ヘプチ
ルオキシカルボニル−置換低級アルコキシカルボ
ニル、特にビシルロ〔２，２，１〕ヘプチルオキ
シカルボニル−置換メトキシ、例えばポルニルオ
キシカルボニルメトキシカルボニル；３−フタリ
ドキシカルボニル；（低級アルキル、低級アルコ
キシ又はハロ）−置換３−フタリドキシカルボニ
ル；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アル
コキシカルボニル、例えば１−（メトキシ又はエ
トキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニ
ル；あるいはアリールオキシカルボニル、例えば
フエノキシカルボニル、又は好ましくはオルソ位
においてカルボキシもしくは低級アルコキシカル
ボニルにより置換されたフエノキシカルボニルで
ある。 塩は、好ましくは医薬として許容される塩であ
り、特に遊離カルボキシ基を有する式（）の化
合物の金属又はアンモニウム塩、さらに好ましく
はアルカリ金属塩又はアルカリ士類金属塩、例え
ばナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
又はカルシウム塩；あるいは好ましくは容易に結
晶化するアンモニウム塩、例えばアンモニア、又
は有機アミン、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ
−低級（アルキル、シクロアルキルもしくはヒド
ロキシアルキル）アミン、低級アルキレンジアミ
ン、又は低級（ヒドロキシアルキルもしくはアラ
ルキル）−アルキルアンモニウム水酸化物例えば
メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールア
ミン、エチレンジアミン、トリス−（ヒドロキシ
メチル）−アミノメタンもしくはベンジル−トリ
メチルアンモニウムヒドロキシドから誘導される
アンモニウム塩である。 式（）の化合物は酸付加塩を形成し、これら
の酸は好ましくは医薬として許容される無期酸又
は有機酸、例えば強鉱酸、例えばハロゲン化水素
酸、例えば塩酸又は臭化水素酸；硫酸、燐酸、硝
酸又は過塩素酸；脂肪族又は芳香族カルボン酸又
はスルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸、フ
マル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フ
エニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、ア
ンスラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチ
ル酸、４−アミノサリチル酸、パモ酸、ニコチン
酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒド
ロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン
酸、スルフアニル酸又はシクロヘキシルスルフア
ミン酸；あるいはアスコルビン酸である。 分離又は精製のためには医薬として許容されな
い塩を使用することができる。医薬として許容さ
れる非毒性塩のみが医薬的に使用されるから、こ
れらの塩が好ましい。 この発明の化合物は、価値ある薬理学的性質、
例えば哺乳動物におけるスロンボキサン
（Thromboxan）の放出の選択的阻害による心臓
血管効果を有する。その阻害は、スロンボキサン
シンセターゼの選択的阻害により生ずる。従つ
て、この化合物は、哺乳動物におけるスロンボキ
サンシンセターゼ阻害に対応する疾患、主として
心臓血管系疾患、例えば血栓症、アテローム性動
脈硬化症、冠痙縮、脳虚血発作、片頭痛及び他の
血管系頭痛、心筋梗塞、狭心症、並びに高血圧の
治療のために特に有用である。 この作用は、試験官内試験により、又は生体内
動物試験、好ましくは哺乳動物、例えばモルモツ
ト、マウス、ラツト、ネコ、イヌもしくはサルを
用いる試験により証明することができる。前期の
化合物は経腸的又は非経腸的に、好ましくは経口
投与、皮下投与、静脈内投与又は腹腔内投与によ
り、例えばゼラチンカプセル又は澱粉懸濁液もし
くは水溶液の形で投与することができる。投与量
は約0.01〜100mg／Kg／日の範囲、好ましくは約
0.10〜50mg／Kg／日の範囲、特に約0.1〜25mg／
Kg／日の範囲とすることができる。 スロンボキサンシンセターゼ酵素の試験管内阻
害は、サン（Sun）、Biochem.Biophys.Res.
Comm.74、1432（1977）の方法と同様にして証明
することができる。実験方法は次の通りである。 14C−アラキドン酸を、ヒツジの貯精嚢から得
た可溶化した部分精製プロスタグランジンシクロ
−オキシゲナーゼ、及びヒトの血小板溶解物から
得たスロンボキサンシンセターゼの粗ミクロゾー
ム標品から成る酵素とインキユベートする。試験
化合物（緩衝液、又は必要により小量のエタノー
ルに溶解したもの）をインキユベーシヨン媒体に
添加する。インキユベーシヨン期間（30分間）の
終りに、プロスタグランジンE2（PGE2）を、ナ
トリウムボロヒドリドの添加によりプロスタグラ
ンジンF2α及びF2βの混合物〔PGF2（α＋β）〕に
還元する。放射性生成物及び残余の基質を酢酸エ
チルにより抽出し、そしてこの抽出物を蒸発乾燥
する。残渣をアセトンに溶解し、薄層板にスポツ
トし、そしてトルエン／アセトン／酵酸〔100：
100：３（容積比）〕に溶媒系を用いてクロマトグ
ラフする。放射性領域の位置を決定する。スロン
ボキサンB2（TxB2）及びPGF2（α＋β）の領域
を液体シンチレーシヨンバイアルに入れ、そして
測定する。測定値の比率TxB2／PGF2（α＋β）
を試験化合物の各濃度について算出し、そして
IC50値をグラフにより求める。このIC50値は、
TxB2／PGF2（α＋β）比を対照値の50％に低下
せしめる試験化合物の濃度である。 プロスタグランジンシクロ−オキシゲナーゼの
試験管内活性は、Biochemistry10、2372（1971）
に記載されている、タケグチ等の方法の変法によ
り測定する。試験方法は次の通りである。 ヒツジの凍結乾燥した貯精嚢ミクロゾームをプ
ロスタグランジン合成のための酵素標品として使
用する。 14C−アラキドン酸のPGE2への転換を
測定する。試験化合物（緩衝液、又は必要により
少量のエタノールに溶解したもの）をインキユベ
ーシヨン混合物に加える。プロスタグランジンを
抽出し、そして薄層クロマトグラフイーにより分
離する。プレートを走査し、PGE2に相当する放
射性領域を液体シンチレーシヨンバイアルに入
れ、そして放射能を測定する。阻害のIC50値をグ
ラフにより求める。この値は、PGE2の合成量を
50％低下せしめる試験化合物の濃度である。 プロスタサイクリン（PGI2）シンセターゼの
試験管内活性は、サン等、Prostaglandins 14、
1055（1977）の方法と同様にして測定する。 14C−アラキドン酸を、ヒツジの貯精嚢から得
た可溶化した部分精製プロスタグランジンシクロ
−オキシゲナーゼ及びウシの大動脈から得たミク
ロゾーム分画の形の粗PGl2−シンセターゼから
成る酵素混合物と共にインキユベートする。 試験化合物（緩衝剤、又は必要により少量のエ
タノールに溶解したもの）をインキユベーシヨン
媒体に添加する。反応混合物を100ｍＭ
TrisHCl（PH7.5）中で30分間37℃にてインキユベ
ートし、PH３に酸性下し、そして酢酸エチルによ
り抽出する。抽出液を蒸発乾燥し、残渣をアセト
ンに溶解し、薄層板にスポツトし、そしてサン等
が記載した溶媒系を用いてクロマトグラフする。
スキャンナーにより放射性領域を決定する。６−
ケト−PGF1〓（プロスタサイクリンの生物的変形
の安定な最終生成物）及びPGE2に相当する領域
を液体シンチレーシヨンバイアルに入れ、そして
測定する。測定値の比率６−ケト−PGF1〓／
PGE2を、試験化合物の各濃度について計算する。
阻害のIC50値をグラフにより求める。この値は、
６−ケト−PGF1〓／PGE2の比を対照値の50％に
低下せしめる試験化合物の濃度である。 スロンボキサンの合成の阻害及び血漿レベルの
低下では、試験化合物をラツトに投与することに
より、次のようにして生体内試験により測定する
ことができる〔さらに、タイ等、Anal，
Biochem.87，343（1978）、及びサーモン
（Salmon）、Prostaglandins 15，383（1978）に記
載されている方法を参照〕。 ラツトに担体物質及び試験化合物を投与し、２
時間後イオノポーレ（lonophore）A23187（0.5
mg／Kg）を静脈内注射する。イオノポール注射の
２分間後に分析のための血液を採取する。各血漿
試料の１つのアリコートを用いてスロンボキサン
B2を、そして他のアリコートを用いてプロスタ
イサイクリン及びプロスタサイクリンの安定な代
謝産物、６−ケト−PGF1〓を、放射免疫測定によ
り分析する。 式（）の化合物は効果的且つ選択的なスロン
ボキサンシンセターゼ阻害剤である。スロンドキ
サンシンセターゼ阻害のための有効レベル及びそ
れ以上において、有益なプロスタサイクリンシン
セターゼ酵素系及びプロスタグランジンシクロオ
キシゲナーゼ酵素系のいずれをも実質上阻害しな
い。驚くべきことに、プロスタサイクリンのレベ
ルは実質上上昇する。 この発明の化合物は、ラツトに0.10mg／Kg又は
これにより少量経口投与した場合、スロンボキサ
ンB2の血漿中濃度を50％より大きく低下せしめ、
プロスタサイクリンの血漿中レベルを非常に大き
く上昇せしめることが観察される。 上記の有利な性質により、この発明の化合物は
ヒトを含む哺乳動物の特異的な療法剤として非常
に価値がある。 血栓塞栓症における有用性を示すものとして、
この発明の化合物は、種々に誘導された血小板凝
集及び血小板減少症を阻害する。実験的に、ラツ
トにおける出血時間の延長は有利な高血栓効果を
示すものである。この発明の化合物は、約10mg／
Kg又はこれより少量の投与量にいてラツトに経口
投与した場合、出血時間を延長する。 前記医薬として許容される塩のほかに、その任
意のプロドラツグ誘導体、例えば、加溶媒分解又
は生理的条件下で前記のカルボン酸に転換され得
る、この発明のカルボン酸の医薬として許容され
るエステル及びアミドもこの発明の対象である。 前記のプロドラツグエステルは、好ましくは例
えば非置換の又は適切に置換された直鎖又は分枝
鎖低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキ
シメチルエステル、２−ジエチルアミノエチルエ
ステル、ボロニルオキシカルボニルメチルエステ
ル、α−カルボキシエチルエステル、又は適当に
エステル化されたα−カルボキシエチルエステ
ル、並びにこれらに類するものであり、これらは
良く知られた方法により製造される。 前記のプロドラツグアミドは、好ましくは例え
ば、単純な第一及び第二アミド、並びにアミノ酸
又はその誘導体から誘導されるアミド、例えばア
ラニン、フエニルアラニン及びこれらに類するも
のから誘導されるアミドである。 この発明の好ましく具体例は、R1が水素又は
低級アルキルであり；Arが３−ピリジル、１−
イミダゾリル、低級アルキルにより置換された３
−ピリジル、又は低級アルキルにより置換された
１−イミダゾリルであり；R2及びR3が、それぞ
れ独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
又は低級アルキルチオであり；あるいはR2及び
R3が一緒に隣接炭素原子上で低級アルキレンジ
オキシを表わし；Ａが炭素原子数４〜12個のアル
キレン、又はそれぞれ炭素原子数７〜10個の低級
（アルキレン−フエニレン、アルキレン−チオ−
フエニレン、もしくはアルキレン−オキシ−フエ
ニレン）であり；そしてＢがカルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、ヒ
ドロキシカルバモイル、５−テトラゾリル、又は
ヒドロキシメチルである式（）の化合物、及び
その塩、特に医薬として許容される塩である。 R2がインドール核の５−位に結合しており、
そしてR3が水素である式（）の前記の化合物
が特に好ましい。 Ｂがカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
カルバモイル、５−テトラゾリル又はヒドロキシ
カルバモイルである式（）の前記の化合物が特
に好ましい。 Ａが炭素原子数４〜10個のアルキレン、炭素原
子数７〜10個の低級アルキレンフエニレン、炭素
原子数７〜10個の低級アルキレン−チオ−フエニ
レン、又は炭素原子数７〜10個の低級アルキレン
−オキシ−フエニレンであり；Ｂがカルボキシ、
又は低級アルコキシカルボニルであり；Arが３
−ピリジン、又は１−イミダゾリルであり；R2
及びR3が、それぞれ独立に水素、低級アルキル、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低
級アルキルチオ、又は低級アルコキシである式
（）の化合物、及びその塩、特に医薬として許
容される塩が非常に好ましい。 Ａが炭素原子数４〜８個のアルキレンである式
（）の前記の化合物が最も好ましい。 この発明の特に好ましい具体例は、次の式
（）、 （式中、R1′は水素、又は低級アルキルであり、
R2′及びR3′は、それぞれ独立に、水素、低級アル
キル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、低級アルキルチオ、又は低級アルコキシであ
り；あるいはR2′及びR3′は一緒に隣接炭素原子上
でメチレンジオキシを表わし；ｍが４〜12の整数
であり；R4がヒドロキシ、低級アルコキシ、又
はアミノである） で表わされる化合物、及びその塩、特に医薬とし
て許容される塩である。 R3′が水素である式（）の前記の化合物が好
ましい。 さらに、R1′がメチル、エチル、又はプロピル
であり、R2′が水素、メチル、塩素、弗素、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、メチルチオ、又は
メトキシであり；R3′が水素であり；ｍが４〜８
の整数であり；そしてR4が水素、エトキシ、メ
トキシ、又はアミノである式（）の化合物、そ
の塩、特に医薬として許容される塩が好ましい。 R1′が水素又は低級アルキルであり；R2′が水素
又はハロゲンであり；R3′が水素であり；ｍが４
〜８であり；そしてR4がヒドロキシ、低級アル
キコキシ又はアミノである式（）の化合物、及
びその塩、特に医薬として許容される塩が特に好
ましい。 R1′が水素又はメチルであり、R2′が水素又は塩
素であり、R3′が水素であり、ｍが５であり、R4
がヒドロキシである式（）の化合物、及びその
塩、特に医薬として許容される塩が最も好まし
い。 この発明の他の好ましい具体例は、次の式
（）、 （式中R1′は水素又は低級アルキルであり；R2′及
びR3′は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低
級アルキルチオ又は低級アルコキシであり；ある
いはR2′及びR3′は一緒に隣接炭素原子上でメチレ
ンジオキシを表わし；ｍは３〜12の整数であり；
そしてR4はヒドロキシ、低級アルコキシ又はア
ミノである、） で表わされる化合物、及びその塩、特に医薬とし
て許容される塩である。 R3′が水素である式（）の化合物が特に好ま
しい。 さらに、R1′がメチル、エチル、又はプロピル
であり；R2′が水素、メチル、塩素、弗素、トリ
フロオロメチル、ヒドロキシ、メチルチオ又はメ
トキシであり；R3′が水素であり；ｍが３〜８の
整数であり；そしてR4がヒドロキシ、エトキシ、
メトキシ、又はアミノである式（）の化合物、
及びその塩、特に医薬として許容される塩が好ま
しい。 R1′が水素又は低級アルキルであり；R2′が水素
又はハロゲンであり；R3′が水素であり；ｍが４
〜８であり；そしてR4がヒドロキシ、低級アル
コキシ又はアミノである式（）の化合物、及び
その塩、特に医薬として許容される塩が、特に好
ましい。 R1′が水素又はメチルであり、R2′が水素又は塩
素であり、R3′が水素であり、ｍが５であり、R4
がヒドロキシである式（）の化合物、及びその
塩、特に医薬として許容される塩が最も好まし
い。 例に記載する化合物、及びその医薬として許容
される塩が特に好ましい。 この発明の式（）の化合物は、例えば次の方
法により製造することができる。 (1) 次の式（）、 〔式中、R1、R2、R3、Ａ、及びＢは式（）
において定義した意味を有し、そしてＸはハロ
ゲンである〕 で表わされる化合物を、式ArH 〔式中、Arは式（）において定義した意味
を有する〕 で表わされる化合物、又はその反応性金属誘導
体と縮合せしめ、そして所望によりR1が水素
である得られた式（）の化合物をR1が低級
アルキルである式（）の化合物にアルキル化
し；あるいは、 (2) 次の式（）、 〔式中、R1R2、R3及びArは式（）において
定義した意味を有する、〕 で表わされる化合物をその反応性金属誘導体と
して、次の式（）、 HO−Ａ−Ｂ （） 〔式中、Ａ及びＢは式（）において定義した
意味を有する、〕 で表わされる化合物の反応性官能誘導体と縮合
せしめ、そして所望によりR1が水素である得
られた式（）の化合物をＲが低級アルキルで
ある式（）の化合物に転換し；あるいは、 (3) 次の式（） 〔式中、R1、R2、R3、Ａ、及びＢは式（）
において定義した意味を有し、そしてArは３
−ピリジル、又は式（）において定義したよ
うに置換された３−ピリジルである、〕 で表わされる化合物を閉環し；あるいは、 (4) 次の式（）、 〔式中、Ar、R1、R2、R3、Ａ、及びＢは式
（）におい定義して意味を有する、〕 で表わされる化合物を環化し、あるいは、 (5) 例えばＡがアルケニレンである式（）の化
合物を製造するために、ウイツテイツヒ反応条
件下において、式（）の化合物の３−ホルミ
ル誘導体である次の式（Va）、 で表わされる化合物を、次の式（XII） R5−A′−Ｂ （XII） 〔式中、Ｂは式（）において定義した意味を
有し；A′は、例えば式（）におけるＡにつ
いて定義したアルキルレンであるが、鎖長が炭
素原子１個短縮されており；そしてR5にジア
ルキルホスホノ基又はトリアリールホスホニウ
ム基である、〕 で表わされる化合物のイリドと縮合せしめ；あ
るいは、 (6) 例えばＡが低級アルキレン−（チオもしくは
オキシ）−低級アルキレン、又は低級アルキレ
ン−（チオもしくはオキシ）−フエニレンである
式（）の化合物を製造するために、式（）
の化合物の３−（ジ−置換アミノメチル）誘導
体である次の式（Vb）、 〔式中、Ar、R1、R2、及びR3は式（）におい
て定義した意味を有し、そしてR6及びR7はそれ
ぞれ低級アルキルである、〕 で表わされる化合物を、例えば次の式（）、 R5′−A″−Ｂ （） 〔式中、Ｂは式（）において定義した意味を有
し；R5′はヒドロキシ又はチオールであり；そし
てA″は例えば低級アルキヒン又はフエニレンで
ある、〕 で表わされる化合物又はその反応性アルカリ金属
もしくはアンモニウム誘導体と、あるいは例えば
R5′がヒドロキシ又はチオールであり、A″が低級
アルキレンであり、そしてＢがカルボキシである
式（）の化合物のランクトン又はチオラクト
ンと反応せしめ；あるいは、 (7) 次の式（ａ）、 〔式中、Ａ、Ar、R1、R2、及びR3は式（）
において定義した意味を有し、そしてＣはＢと
は異なり、そしてＢに転換され得る基である、〕 で表わされる化合物を、場合によつては鎖Ａを
その定義内において延長しながら、式（）の
化合物に転換し；あるいは式（*）又は（
a*）の化合物〔この化合物は、それぞれ式
（）又は（ａ）の化合物と同一であるが、
Ａは炭素原子数１又は２のアルキレンである〕
を、アルキレン鎖Ａを式（）において定義し
た炭素原子数を有するアルキレンに延長しなが
ら式（）の化合物に転換し；これらの方法に
おいて妨害する反応性基は場合によつては一時
的に保護しておき；そして／又は所望により、
得られた式（）の化合物を式（）の他の化
合物に転換し、そして又は所望により得られた
式（）の化合物を塩に、又は得られた塩を遊
離化合物もしくは他の塩に転換し、そして所望
により得られた異性体又はラセミ体の混合物を
単一の異性又はラセミ体に分割し、そして所望
により得られたラセミ体を光学対単体に分割す
る。 方法(1)の縮合のために、式（）の化合物は例
えば、次の式（ａ）、 （式中、R2、R3、Ａ、及び前記の意味を有す
る、） で表わされる化合物を、ハロゲン、好ましくは臭
素により、不活性溶剤、例えばジオキサン中で、
好ましくは室温にて処理することにより、その場
で生成せしめる。 これに続く、化合物ArH又はその反応性金属
誘導体との縮合、例えばアルカリ金属誘導体によ
る縮合は、０℃〜100℃の温度、好ましくは室温
において行う。 方法(1)は、Arが１−イミダゾリル、又は低級
アルキルにより置換された１−イミダゾリルであ
る式（）の製造のために最も好ましく、この場
合ArHはイミダゾール、又は炭素上で低級アル
キルにより置換されたイミダゾールである。 式（ａ）の出発物質は公知であり、又に新
規である場合は公知の方法により製造することが
できる。 方法(2)の縮合においては、式（）の化合物
を、適当な金属化剤、例えばグリニヤード試薬、
アルカリ金属塩基又は第四アンモニウム塩基を用
いて、反応性有機金属誘導体、例えばアルカリ金
属誘導体、又はハロマグネシウム（グリニヤー
ド）誘導体に転換する。さらに詳しくは、式
（）の化合物を、好ましくはその場で、反応性
金属化剤、好ましくは１モル当量の例えば強アル
カリ金属塩基、例えばリチウムジイソプロピルア
ミド、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキ
シド、グリニヤード試薬、例えば低級アルキルマ
グネシウムハライド、例えばメチル又はエチルマ
グネシウムブロミドにより、不活性溶剤、例えば
ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又はテ
トラヒドロフラン中で、−50℃〜＋75℃、好まし
くは−25℃〜＋50℃において、反応性有機金属中
間体に転換する。式（）の生成した反応性有機
金属化合物と式（）の化合物の反応性エステル
化誘導体との縮合は、−25℃〜＋50℃、好ましく
は０℃〜30℃の範囲の温度において行う。Ｂがカ
ルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイ
ル、又はモノ低級アルキルカルバモイルである場
合には、追加の、例えば１モル量の金属化剤が必
要である。 式（）の中間体は公知であり（例えば、米国
特許第3468894号；J.Chem.Soc.1955，2865；
Bull.Soc.Chim.France 1969，4154）、又は同様
にして、対応する場合によつては置換されている
フエニルヒドラジン及び式ArCOCH3のケトンか
ら、縮合剤、例えばエタノール性HCl、又はポリ
燐酸の三像開で、公知のフイツシヤーのインドー
ル合成法により製造される。 式（）の出発物質は公知であり、あるいは新
規の場合は常法に従つて、例えば米国特許第
4256757号、及び英国特許出願第2016452A号に記
載されている方法に従つて製造される。 式（）の中間体の方法(3)による閉環は、よく
良られたフイツシヤーのインドール合成法〔例え
ば、“Heterocyclic Compounds，Indoles Part
”W.J.Honlihan編、262−317頁〕により、
加熱して、又は好ましくは酸縮合剤、好ましくは
ハロゲン化水素、例えばエタノール性塩化水素、
又はポリ燐酸の存在下で、場合によつては不活性
溶剤中で、好ましくは約50℃〜100℃において行
う。 式（）の中間体ヒドラゾンは、分離し、又は
好ましくは式ArCOCH2−Ａ−Ｂ〔式中、Ar、Ａ、
及びＢは式（）について前記した意味を有す
る、〕のケトンを、次の式（）、 〔式中、R1、R2、及びR3は式（）について前
記した意味を有する、〕 で表わされるヒドラジンと、好ましくは酸触媒の
存在下で縮合せしめることによりその場で生成せ
しめる。 式（）の出発ヒドラジンは公知であり、又は
好ましくは例えば、次の式（）、 〔式中、R1、R2及びR3は前記の意味を有する〕 で表わされる対応して置換されたアニリンをニト
ロソ化し、次にＮ−ニトロソ誘導体を、例えば酢
酸中亜鉛により、又は他の公知の方法により還元
することにより生成せしめる。 方法(4)の環化は、“Heterocyclic Compounds，
Indoles Part”W.J.Houlihan編、385−396頁
に記載されているマルデルク（Madelung）イン
ドール合成の条件下で行う。この分子内環下は、
好ましくは強塩基、例えばナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムアミド、又はカリウムtert−ブト
キシドの存在下で、好ましくは高温、例えば約
300℃いおいて、又は不活性高沸点溶剤、例えば
テトラヒドロキシナフタレン中で行う。 式（）の中間体（ここで、Arは好ましくは
３−ピリジル、又は前記のように置換された３−
ピリジルである）は、次の式（XI）、 （式中、Ａ、Ｂ、R1、R2及びR3は前記の意味を
有する、） で表わされる置換されたアニリンを、式
ArCOOH（ここで、Arは好ましくは３−ピリジ
ル、又は前記のように置換された３−ピリジルで
ある）の化合物、又はこれらの反応性官能誘導体
によりアシル化することにより製造する。 方法(5)における式（ａ）の出発物質は、例え
ば、式（）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジ−置換ホル
ムアミドと、ビルスマイヤー−ハーク
（Vilsmeier−Haack）反応の条件下で、例えば
ジメチルホルムアミドをオキシ塩化燐の存在下で
縮合せしめることにより製造することができる。 ジアルキルホスホノは、例えばジエチルホスホ
ノ、及びトリアリールホスホニウム基、例えばト
リフエニルホスホニウム基である。 方法(6)の式（ｂ）の出発物質は、例えば、式
（）の化合物を、マンニツヒ反応の件下で、例
えばホルムアルデヒド及び第二アミン、例えばジ
メチルアミンにより処理することにより得られ
る。 方法(7)における、ＣがＢではない式（ａ）の
化合物の式（）の化合物への転換、及び場合に
よつては行う式（）の得られた化合物のこの発
明の他の化合物への転換は、公知の化学的方法に
より、そして／又は例えばこの明細書に記載する
方法により行う。 転換可能な基Ｃは、好ましくはトリアルコキシ
メチル、エステル化ヒドロキシメチル、エーテル
化ヒドロキシメチル、ハロメチル、４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル以外の２−オキサゾリニ
ル、ジヒドロ−２−オキサゾリニル、低級アルカ
ノイルオキシメチル、アセチル、メチル、カルボ
キカルボニル、トリハロアセチル、ジ（低級）ア
ルコキシメチル、アルキレンジオキシメチル、ビ
ニル、アルキニル、エステル化カルボキシ、アミ
ド化カルボキシである。 式（ａ）の中間体は、方法(1)〜(6)及び／又は
この明細書に記載したのと類似の方法によつて、
常用のよく知られた化学的方法を用いて製造す
る。 前記の方法において使用した若干の用語は次の
意味を有する。 式（）のアルコールと反応性官能誘導体は、
例えば、強無機酸又は強有機酸、特にハロゲン化
水素酸、例えば塩酸、集化水素酸もしくはヨウ化
水素酸、又は脂肪族もしくは芳香族スルホン酸、
例えばメタンスルホン酸もしくはｐ−トリエンス
ルホン酸によりエステル化されたヒドロキシであ
り、このエステル化は公知の方法により行われ
る。 トリアルコキシメチルは、好ましくはトリ（低
級アルコキシ）−メチル、特にトリエトキシメチ
ル、又はトリメトキシメチルである。 エーテル化ヒドロキシメチルは、好ましくは
tert−低級アルコキシメチル、低級アルコキシア
ルコきシメチル、例えばメトキシメトキシメチ
ル、２−オキン−又は２−チア−シクロアルコキ
シメチル、特に２−テロラヒドロピラニルオキシ
メチルである。 エステル化ヒドロシメチルは、好ましくは低級
アルカノイルオキシメチル、好ましくはアセトキ
シメチル、低級アルキルスルホニルオキシメチ
ル、例えばメチルスルホニルオキシメチル、又は
アリールスルホニルオキシメチル、例えばｐ−ト
リスルホニルオキシメチルである。 ハロメチルは、特にクロロメチルであるが、さ
らにブロモメチル又はイオドメチルであつてもよ
い。 アルカリ金属は、好ましくはリチウムである
が、さらにカリウム又はナトリウムであつてもよ
い。 式（ａ）の化合物の式（）の化合物への転
換、及びこの発明の化合物の範囲内における転換
はよく知られた化学的方法により行う。 Ｃがハロメチルである式（ａ）の中間体と、
好ましくは金属シアニド、例えばシアン化カリウ
ムとを、常法に従つて反応せしめることにより、
鎖が炭素原子一個延長されており、そしてＢがシ
アノである式（）の化合物を得る。これらの化
合物は公知の方法を用いて、Ｂがカルボキシ、低
級アルコキシカルボニル又はカルバモイルである
式（）の化合物に転換する。 すなわち、Ｂがシアノである式（）の化合物
（ニトリル）は、無機酸、例えばハロゲン化水素
酸、例えば塩酸又は硫酸の水溶液を用いる加水分
解により、又ひ有利にはアルカリ金属水酸化物、
例えば水酸化カリウム水溶液を用いる還流温度で
の加水分解により、Ｂがカルボキシである式
（）の化合物に転換される。 前記のニトリルのＢが低級アルコキシカルボニ
ルである式（）の化合物への転換は有利には、
まず低級アルカノール、例えば無水エタノールに
より、強酸、例えば塩酸の存在下で、好ましくは
還流温度において処理し、次に水により注意深く
加水分解することにより行う。 さらに、前記のニトリルのＢがカルバモイルで
ある式（）の化合物への転換は好ましくは、ア
ルカリ金属化合物、例えば希水酸化ナトリウム、
及び過酸化水素により、好ましくは室温において
処理することにより行う。 さらに、Ｃがハロメチル、例えばクロロメチル
である式（ａ）の中間体は、まず例えばジー
（低級）アルキルマロネート、例えばマロン酸ジ
エチルにより、塩基、例えば炭酸カリウム又はナ
トリウムエトキシドの存在下で、溶剤、例えばジ
メチルホルムアミド中で、好ましくは50℃〜100
℃の温度において処理することにより、Ｂがカル
ボキシであり、そして鎖長が炭素原子２個延長さ
れている式（）の化合物に転換する。こうして
生成する置換されたジ（低級）アルキルマロネー
トを、好ましくは水性塩基、例えば希水酸化ナト
リウムで加水分解することにより対応するマロン
酸に加水分解し、これを標準条件下で、例えばキ
シレン溶液中で加熱することによりＢがカルボキ
シである式（）の化合物を得る。ジー（低級）
アルキルマロネートを低級アルキルアセテートで
置換することによりＢがシアノである式（）の
対応する化合物を得る。 Ａが末端二重結合を有する直鎖又は分枝鎖アル
ケニレンであるこの発明の化合物はまた、Ｃがハ
ロメチルである式（ａ）の中間体から製造する
こともできる。例えば、前記の中間体をまず、例
えばα−（アリール−又はアルキル−）チオ酢酸
の低級アルキルエステル、例えばα−（フエニル
チオ）−酢酸エチルにより、強塩基、例えばナト
リウムヒドリドの存在下で処理する。次に、生成
したα−アラールチオ−又はα−アルキルチオ−
置換エステルを、例えば過ヨウ素酸ナトリウムを
用いてαアリールスルフイニルエステル又はα−
アルキルスルフイニルエステルに酸化し、次に熱
誘導除去により、例えばキシレン中で還流するこ
とにより、ＡがアルケニレンでありそしてＢが例
えば低級アルコキシカルボニルでありそして鎖長
が炭素原子２個延長されている一般式（）の化
合物（α，β−不飽和エステル）を得る。同じ変
形はまた、例えば、J.Am.Chem.Soc.95，6137
（1973）に記載されているように、α−（フエニル
セレノ）酢酸エチルを用いて行うことができる。
同様に、Ｃがハロメチルである式（ａ）の化合
物は、例えばトリエチルアミン及び銀テトラフル
オロボレートの存在下でのジメチルスルホキシド
により、又は塩化メチレン中三酸化クロム及びピ
リジンにより、まず対応するカルボキシアルデヒ
ドに転換し、次にウイツテイツヒ縮合により、例
えばトリメチルホスホノアセテート又はエチル
（トリフエニルホスホラニリデン）−アセテートを
用いて、上記のα，β−不飽和エステルを得るこ
とができる。 Ｂが低級アルコキシカルボニルである式（）
の化合物は、アンモニア、又はモノ−もしくはジ
ー（低級）アルキルアミン、例えばメチルアミ
ン、又はジメチルアミにより、不活性溶剤、例え
ば低級アルカノール、例えばブタノール中で場合
によつては高温においてアミド化することによ
り、Ｂが非置換の、又はモノ−もしくはジー（低
級）アルキル−置換カルバモイルである式（）
の化合物を得ることができる。 Ａが末端二重結合を有する直鎖又は分枝鎖アル
ケニレンである式（）の化合物、例えばα，β
−不飽和エステルはまた、対応するα，β−飽和
化合物から、J.Am.Chem.Soc.95，6137（1973）
に記載されている方法に従つて、強塩基の存在下
で例えば、フエニルセレニルクロリドで処理する
ことによつても製造することができる。 Ｂが低級アルコキシカルボニル；シアノ；非置
換の、又はモノ−もしくはジー（低級アルキル）
−置換カルバモイル；又は場合によつては低級ア
ルキルにより置換されている４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリルである式（）の化合物の、Ｂ
がカルボキシである式（）の化合物への転換
は、好ましくは、無機酸、例えばハロゲン化水素
酸もしくは硫酸により、又は水性アルカリ、好ま
しくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチ
ウムもしくは水酸化ナトリウムにより、加水分解
することによつて行う。 Ｂがカルボキシ又は低級アルコキシカルボニル
である式（）の化合物は、簡単な又は複雑な軽
金属ヒドリド、例えばリチウムアルミニウムヒド
リド、アレン又はジボランを用いて、Ｂがヒドロ
キシメチルである式（）の化合物に還元するこ
とができる。このアルコールは又、Ｃがハロメチ
ルである式（ａ）の化合物を、例えばアルカリ
金属酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナ
トリウムで処理することによつて適切な加水分解
することによつても得られる。 前記のアルコールは、常用の酸化剤、有利には
ジメチルホルムアミド中ピリジニウムジクロメー
トにより、室温にて、Ｂがカルボキシである式
（）の化合物に転換することができる。 遊離カルボン酸は、低級アルカノール、例えば
エタノールにより、強酸、例えば硫酸の存在下
で、好ましくは上昇せしめた温度において、ある
いはジアゾ（低級）アルカン、例えばジアゾメタ
ンにより、溶剤、例えばジエチルエーテル中で、
好ましくは室温においてエステル化することによ
り、対応するエステル、すなわちＢが低級アルコ
キシカルボニルである式（）の化合物に転換す
ることができる。 さらに、遊離カルボン酸は、その反応性中間
体、例えばアシルハライド、例えば酸クロリド、
又は混合無水物、例えば低級アルキルカルボネー
ト、例えばクロロ蟻酸エチルから誘導された混合
無水物を、アンモニア、又はモノ−もしくはジ−
（低級）アルキルアミンにより、不活性溶剤、例
えば塩化メチレン中で、塩基性触媒、例えばピリ
ジンの存在下で処理することにより、Ｂが非置換
の、又はモノ−もしくはジ−（低級）−アルキル−
置換カルバモイルである式（）の化合物に転換
することができる。 Ｂがモノ（低級）−アルキルカルバモイルであ
る式（）の化合物は、これを強塩基、例えばナ
トリウムヒドリドで処理し、次にアルキル化剤、
例えば低級アルキルハライドにより、不活性溶
剤、例えばジメチルホルムアミド中で処理するこ
とにより、Ｂがジ−（低級）アルキル−カルバモ
イルである式（）の化合物に転換される。 さらに、Ａが直鎖又は分枝鎖のアルキニレン又
はアルケニレンである式（）の化合物は、触媒
的水素化により、好ましくは中性条件下で、例え
ばパラジウム触媒を用いて、大気圧において、不
活性溶剤、例えばエタノール中で、Ａが直鎖又は
分枝鎖アルキレンである式（）の化合物に転換
することができる。 カルボキシアルデヒド、すなわちＢがホルミル
である式（）の化合物は、Ｃ又はＢがそれぞれ
ハロメチル又はヒドロキシメチルである式（
ａ）又は（）の化合物を、例えばジメチルスル
ホキシド及び触媒、例えばトリエチルアミンと銀
テトラフルオロボレートとの混合物により、又は
三酸化クロム及びピリジン又は他の公知の酸化剤
により酸化することによつて、製造することがで
きる。このカルボキシアルデヒドは、アルコー
ル、例えばメタノールとの酸触媒縮合により、対
応するアセタール、すなわちＣがジ（低級）−ア
ルコキシメチル又はアルキレンジオキシメチルで
ある式（ａ）の化合物、例えばジメチルアセタ
ールに転換される。 Ｂがカルボキシである式（）の化合物は、良
く知られたアルント−アイステルト（Arndt−
Eistert）合成により、Ｂがカルボキシでありそ
して鎖が炭素原子１個延長された式（）の記号
物に転換することができる。さらに具体的には、
出発カルボン酸の反応性官能誘導体、例えば酸塩
化物を、ジアゾメタンにより、例えばジエチルエ
ーテル中で処理することにより、Ｃがジアゾアセ
チルである式（ａ）の化合物が得られる。例え
ば酸化銀を用いる転位により、鎖が炭素原子１個
延長された式（）の前記のカルボン酸が得られ
る。 方法(7)の特定の態様はＢがカルボキシである式
（）の化合物の製造に関し、この方法Ｃがカル
ボキシ基に転換され得る基である式（ａ）の化
合物において基Ｃをカルボキシに転換し、この際
場合によつては鎖Ａをその定義内において延長す
ることを含んで成る。 カルボキシ基に転換され得る基は例えば、エス
テル化カルボキシ基、無水物の形のカルボキシ
基、例えば非対称無水物及び内部無水物の対応す
る基、アミド化カルボキシ基、シアノ、アミジノ
基、例えば環状アミジノ基、例えば５−テトラゾ
リル、イミノエーテル基、例えば環状イミノエー
テル基、例えば、場合によつては低級アルキルに
より置換されている２−オキサゾリニル基もしく
は場合によつては低級アルキルにより置換されて
いるジヒドロ−２−オキサゾリニル基、そしてさ
らにメチル、ヒドロキシメチル、エーテル化ヒド
ロキシメチル、低級アルカノイルオキシメチル、
トリアルコキシメチル、アセチル、トリハロアセ
チル、ハロメチル、カルボキシカルボニル（−
COCOOH）、ホルミル、ジ（低級）アルコキシ
メチル、アルキレンジオキシメチル、ビニル、エ
チニル、又はジアゾアセチルである。 Ｃのカレボキシ基への転換と同時に、鎖Ａをそ
の定義内において延長することができる。 エステル化カルボキシ基は好ましくは、低級ア
ルキルエステル、例えばメチルエステル、エチル
エステル、ｎ−もしくはiso−（プロピルもしくは
ブチル）エステル；置換低級アルキルエステル、
例えばω−アミノ、ω−モノ−もしくはジ−メチ
ルアミノ、α−カルボキシもしくはα−エトキシ
カルボニル−（エチル、プロピルもしくはブチル）
エステル；アリール（低級）アルキルエステル、
例えばベンジルエステル、（メチル、メトキシ−、
クロロ−）置換ベンジルエステル、及びピリジル
メチルエステル：低級アルカノイルオキシ−（低
級）アルキルエステル、例えばピバロイルオキシ
メチルエステル；３−フタリジルエステル、及び
（メチル−、メトキシ−、クロロ−）置換３−フ
タリジルエステル（対応する３−ジヒドロシフタ
リドから導かれる）、（ヒドロキシ−、低級アルカ
ノイルオキシ−、低級アルコキシ−、）置換低級
アルコキシメチルエステル、例えばβ−（ヒドロ
キシ−、アセトキシ−、メトキシ−）エトキシメ
チルエステル；ビシクロアルキルオキシ−カルボ
ニル−（低級）アルキルエステル、例えば二環式
モノテルペノイドアルコールから誘導されたも
の、例えば非置換の、又は低級アルキル置換ビシ
クロ〔２，２，１〕ヘプチルオキシカルボニル−
（低級）アルキルエステル、有利にはボロニルオ
キシカルボメチルエステル；又はハロ置換低級ア
ルキルエステル、例えばトルクロロエステル又は
ヨウドエチルエステルの形のカルボキシ基であ
る。 アミド化カルボキシ基は好ましくは、これらの
非置換アミド；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−
低級アルキルアミド、例えばモノ−もしくはジ−
メチルアミド：例えばピロリジン、ピペリジンも
しくはモルホリンから誘導される第三アミド；α
−（低級）アルコキシカルボニル−もしくはα−
カルボキシ−置換低級アルキルアミド、例えばモ
ノＮ−（エトキシカルボニルメチル）−アミド、及
びモノＮ−（カルボキシメチル）アミド；α−（低
級）アルコキシカルボニルもしくはα−カルボキ
シ−置換アリール（低級）アルキルアミド、例え
ば（エトキシカルボニルもしくはカルボキシ）置
換フエネチルアミド；アミノ（低級）−アルキル
アミド、例えばβ−アミノエチルアミド及びβ−
（ベンジル−オキシカルボニル−アミノ）エチル
アミドの形のカルボキシ基である。 カルボキシ基への転換は、それ自体公知の方法
により、そしてこの明細書、特に例に記載した方
法により、例えば加溶媒分解、例えば前記の加水
分解又は酸分解により、あるいは還元により（エ
ステル化カルボキシ基）行う。例えば２，２，２
−トリクロロエチルエステル又は２−ヨウドエチ
ルエステルは還元により、例えば水の存在下での
亜鉛及びカルボン酸により、カルボン酸に転換す
ることができる。ベンジルエステル又はニトロベ
ンジルエステルは、触媒的水素化によりカルボキ
シ基に転換することができ、後者はまた、化学還
元剤、例えばナトリウムジチオニト、又は亜鉛と
カルボン酸、例えば酢酸によつても転換すること
ができる。さらに、tert−ブチルエステルはま
た、トリフルオロ酢酸によつても開裂せしめるこ
とができる。基Ｃの還元中に、アルケニレン又は
アルキニレン基Ａは対応するアルキレン鎖に転換
されるであろう。 さらに、Ｃがアセチルである式（ａ）の化合
物は、まず例えば次亜臭素酸ナトリウムで処理す
ることによりＣがトリハロアセチル、例えばトリ
ブロモー又はトリヨウドアセチルである式（
ａ）の化合物に転換し、次に例えば水性塩基、例
えば水酸化ナトリウムで開裂せしめることによ
り、Ｂがカルボキシである式（）の対応する化
合物に酸化的に開裂せしめることができる。 Ｃがアセチルである式（ａ）の出発物質は、
Ｃがハロメチルである式（ａ）の化合物から、
アセ酢酸のアルキルエステル、例えばアセト酢酸
エチルにより、塩基、例えばナトリウムヒドリド
の存在下で処理し、次に強塩基、例えば水酸化ナ
トリウム水溶液で処理することにより製造され
る。 前記の化合物はまた、Ｃがシアノである式（
ａ）の化合物を、例えばグリニヤード試薬又は他
の有機金属試薬、例えばメチルマグネシウムブロ
ミドと、標準的条件下で縮合せしめることによつ
ても製造される。 Ｃがカルボキシカルボニル（−COCOOH）で
ある式（ａ）の化合物は、熱的に、又は酸化に
より、例えばガラス粉末の存在下で高温、例えば
約200℃に加熱することにより、又は塩基性剤、
例えば水酸化ナトリウムの存在下で例えば過酸化
水素により処理することにより、Ｂがカルボキシ
である式（）の化合物に転換することができ
る。 Ｃがカルボキシカルボニルである式（ａ）の
出発物質は、例えば、Ｃがハロメチルである式
（ａ）の化合物を、例えば２−エトキシカルボ
ニル−１，３−ジチアンと縮合せしめ、そして次
に例えば水性アセトン中Ｎ−ブロモ−サクシンイ
ミドで処理し次に例えば水酸化ナトリウム水溶液
で処理することにより酸化的加水分解を行うこと
により製造される。 Ｃがホルミル、ジ（低級）−アルコキシメチル
又はアルキレンジオキシメチル（アセタールの形
で保護されたホルミル）、例えばジメチルアセタ
ールである式（ａ）の化合物は、例えば硝酸
銀、ピリジニウムジクロメート又はオゾンによ
り、Ｂがカルボキシである対応する式（）の化
合物に酸化される。 Ｃがビニルである式（ａ）の化合物は、まず
Ｂがホルミルである式（）の化合物にオゾン分
解しこれを次にＢがカルボキシである式（）の
化合物に酸化することにより、Ｂがカルボキシで
ある式（）の化合物に転換することができる。 Ｃがビニルである式（ａ）の化合物ははま
た、高圧条件下でニツケルカルボニル及び一酸化
炭素で処理することによつて、Ｂがカルボキシで
あり、そして鎖Ａがカルボキシ基に隣接して二重
結合を含有する式（）の化合物に転換すること
ができる。 Ｃがエチニルである式（ａ）の化合物を、強
塩基、例えばブチルリチウムにより−70℃〜＋50
℃の範囲の温度において処理し、次に二酸化炭素
と縮合せしめ、又は低級アルキルハロホルメー
ト、例えばクロロ蟻酸エチルと縮合せしめ次に加
水分解することにより、Ｂがカルボキシであり、
そして鎖Ａがカルボキシ基に隣接した三重縮合を
含有する式（）の化合物を生成せしめることが
できる。 Ｃがハロメチルである式（ａ）の化合物は、
よく知られている条件下で、対応する有機金属中
間体、例えば第一銅誘導体又はマグネシウム誘導
体に転換することができる。 例えば得られた有機マグネシウム（グリニヤー
ド）試薬、例えばＣがCH2MgClに転換された式
（ａ）の化合物と二酸化炭素との縮合により、
Ｂがカルボキシであり、そして鎖が炭素原子１個
延長されている式（）の化合物を得ることがで
きる。 前記のグリニヤード試薬を低級アルキルハロア
セテート、例えばブロモ酢酸エチルと縮合せし
め、そして次に加水分解することにより、Ｂがカ
ルボキシであり、そして鎖が炭素原子２個延長さ
れている式（）の化合物が得られる。 前記のクリニヤード試薬を、ハロゲン化第一
銅、例えば塩化第一銅の存在下で、α，β−不飽
和酸、例えばプロピオリン酸（propiolic acid）
又はアクリル酸と縮合せしめることにより、Ｂが
カルボキシであり、そして鎖が炭素原子３個延長
されている式（）の化合物が得られる。 さらに、Ｃがハロメチルである式（ａ）の化
合物を、例えばプロピオリン酸（propiolic
acid）の３−リチオ誘導体（例えば、リチウムイ
ソプロピルアミドを用いて製造する）と縮合せし
めることにより、Ａが末端アルキニレンを含有
し、そしてＢがカルボキシでありそして鎖長が炭
素原子３個延長されている式（）の化合物が得
られる。 Ａが低級アルキレンであり、そしてＢがヒドロ
キシメチルである式（）の化合物は、その反応
性官能誘導体と同様、低級アルカノール（もしく
はチオール）、又はＢにより適当に置換されたフ
エノール（もしくはチオフエノール）と、好まし
くは強塩基の存在下で縮合せしめることにより、
Ａが低級アルキレン−（チオもしくはオキシ）−フ
エニレン、低級アルキレン−（チオもしくはオキ
シ）−低級アルキレンである式（）の化合物が
得られる。 この明細書に記載するいずれかの中間体が、妨
害する反応性基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ
又はアミノ基を含有する場合、これらの基は任意
の段階において、容易に除去され得る保護基によ
り一時的に保護するのが好ましい。保護基を導入
する目的は、官能基を反応成分との不所望の反応
から保護し、そしてこれらが除去され又は誘導体
に転換されるのを回避することである。他方、反
応成分は、保護されていない官能基と反応するこ
とにより、好ましくない態様で消費され又は結合
され、そしてもはや実際の反応に使用されない場
合がある。特定の反応のための保護基の選択は、
保護される官能基の種類、保護基の構造及び安定
性、並びに反応条件に依存して選択する。これら
の条件に合致する保護基、その導入及び除去は当
業界において公知であり、そして例えばJ.F.W.
McOmie，“Protective Groups in Organic
Chemistry”、プレナムプレス、ロンドン、ニユ
ーヨークに記載されてる。すなわち、カルボキシ
基は例えばエステル化形で、例えば非置換の又は
置換された低級アルキルエステル、例えばメチル
エステル又はベンジルエステルとして保護され、
そしてこれらのエステル基は、穏和な条件下、特
に塩基性条件下で容易に除去される。穏和な条件
下で除去され得るアミノ保護基及びヒドロキシ保
護基は、例えばアシル基、例えば場合によつては
ハロゲンにより置換されている低級アルカノイ
ル、例えばホルミルもしくはトリクロロアセチ
ル、又は有機シリル、例えばトリ−低級アルキル
シリル、例えばトリメチルシリルである。１個又
は複数の官能基が保護されている式（）の得ら
れた化合物、又はいずれかの中間体において、こ
れら、例えば保護されたカルボキシ、アミノ及
び／又はヒドロキシは、それ自体公知の方法によ
り、例えば加溶媒分解、例えば加水分解により、
遊離せしめることができる。 前記の反応は、標準的方法に従つて、好ましく
は反応体に不活性であり且つ反応体の溶剤である
稀釈剤、縮合剤、又は前記の他の薬剤の存在下又
は不在下で、そして／又は不活性雰囲気中で、低
温、室温又は高温、好ましくは使用する溶剤の沸
点温度において、常圧又は高圧において行う。好
ましい溶剤、触媒、及び反応条件は例に記載す
る。 この発明はさらに、この方法の任意の段階にお
いて得られる中間体生成物を出発物質として使用
して残りの段階を行い、あるいは方法をその任意
の段階で中止し、あるいは出発物質を反応条件下
で生成せしめ、あるいは反応成分をその塩の形で
又は光学的に純粋な対掌体の形で使用する変法を
含む。 主として、特に好ましいとして記載した化合物
を生成せしめる出発物質を前記の反応において使
用すべきである。 この発明はさらに、新規な出発物質、及びその
製造方法に関する。 出発物質及び方法の選択に依存して、この発明
の新規化合物は、可能な異性体の１つ又はその混
合物の形で存在することができ、例えば、二重結
合、及び不斉炭素原子の数に依存して、純粋な光
学異性体、例えば対掌体として、又は異性体混合
物、例えばラセミ体、ジアステレオマー混合物、
ラセミ体の混合物又は幾何異性体の混合物として
存在することができる。前記の可能性のある異性
体、又はその混合物はこの発明の範囲内である。
ある特定の異性体が好ましいであろう。 得られたジアステレオマーの混合物、ラセミ体
の混合物、及び幾何異性体の混合物は、成分の物
理化学的相違に基いて、公知の方法により、例え
ばクロマトグラフイー及び／又は分別蒸留により
純粋な異性体、ジアステレオマー、ラセミ体又は
幾何異性体に分離することができる。 得られたラセミ体はさらに、公知の方法によ
り、例えば酸性の最終生成物をラセミ体と共に塩
を形成する光学活性塩基と反応せしめ、そしてこ
のようにして得られた塩を、その溶解度の相違に
基いてジアステレオマーに分離し、これから、適
当な薬剤の使用により対掌体を遊離せしめること
により、光学対掌に分割することができる。塩基
性ラセミ性生成物は、同様にして、例えば、光学
活性酸とのジアステレオマー塩を分離し、そして
標準塩基で処理することにより光学活性塩基性化
合物を遊離せしめることにより光学対掌体に分割
することができる。すなわち、この発明のラセミ
体生成物は、ｄ−又はｌ−（酒石酸塩、マンデル
酸塩、カンフアースルホン酸塩）の分別結晶化に
より、あるいはｄ−又はｌ−（α−メチルベンジ
ルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、
キニジン、エフエドリン、デヒドロアビエチルア
ミン、ブルシン又はストリキニン）塩の分別結晶
化による光学対掌体に分割することができる。好
ましくは２種類の光学対掌体の内より活性の高い
ものを分離する。 最終に、この発明の化合物は遊離の形で、又は
その塩として得られる。得られた任意の塩基は、
好ましくは医薬として有用な酸又は陰イオン交換
体により対応する酸付加塩に転換することがで
き、あるいは得られた塩を、例えばさらに強い塩
基、例えば金属水酸化物もしくは水酸化アンモニ
ウム、又は塩基性塩、例えばアルカリ金属の水酸
化物もしくは炭酸塩、又は陽イオン交換体により
対応する遊離塩基に転換することができる。Ｂが
カルボキシである式（）の化合物は、対応する
金属塩又はアンモニウム塩い転換することができ
る。これらの塩又は他の塩、例えばピクリン酸塩
は得られた塩基の精製のために使用することがで
きる。すなわち、塩基を塩に転換し、そしてこの
塩から塩基を遊離せしめる。 遊離化合物とその塩の形の化合物は密接な関連
を有するから、その状況のもとで可能であり又は
適当である限り、化合物に言及した場合はいつで
も対応する塩をも意図する。化合物及びその塩は
その水和物の形、又は結晶化に使用した他の溶剤
を含む形でも得られる。 式（）の医薬として活性な化合物の有効量を
単独で、又は１種もしくは複数種の医薬として許
容される担体と組合わせて含んで成るこの発明の
医薬組成物は、スエロンボキサンシンセターゼの
阻害に反応する疾患、例えば末梢血管疾患の治療
又は予防のために哺乳動物、例えばヒトに経腸投
与、例えば経口投与又は直腸投与、及び非経口投
与するのに適する。 この発明の薬理学的に活性な化合物は、その有
効量を経腸投与又は非経腸投与に適する賦形剤又
は担体と組合わせて又は混合して含んで成る医薬
組成物の製造に有用である。錠剤又はカプセルが
好ましく、これらは活性成分と共に、(a)稀釈剤、
例えばラクトース、グルコース、シユークロー
ス、マンニトール、ソルビトール、セルロース及
び／又はグリジン；(b)滑剤、例えばシリカ、タル
ク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩及び／又
はポリエチレングリコール；錠剤はさらに(c)結合
剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニウム、澱粉
糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及
び／又はポリビニルピロリドン；所望により(d)崩
壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそ
のナトリウム塩、又は起泡混合物及び／又は(e)吸
収剤、着色剤、香味料、及び甘味剤を含有する。
注射剤は好ましくは水性等張溶液又は懸濁液であ
り、そして坐薬は好ましくは脂肪乳剤又は懸濁物
である。これらの組成物は除菌されそして／又は
助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤又は乳化
剤、溶解促進剤、浸透圧調整塩及び／又は緩衝剤
を含有する。さらに、これらは他の医薬として価
値ある物質を含有することができる。これらの組
成物は常用の約0.1％〜約75％、好ましくは約１
％〜約50％の活性成分を含有する。約50〜70Kgの
体重を有する哺乳動物の単位投与量は約10〜100
mgの活性成分を含有する。 次に、例によりこの発明をさらに詳細に説明す
る。但し、これによりこの発明の範囲を限定する
ものではない。温度は℃で表わす。すべての部は
重量部である。特にことわらない限りすべての蒸
発は減圧下、好ましくは約20〜130ミリバールに
おいて行う。 例 １ 750mlのエタノール中10.32ｇのフエニルヒドラ
ジンヒドロクロリド及び16.8ｇの７−ニコチノイ
ルヘプタン酸の混合物を、６時間還流加熱する。
氷水で冷却した後、250mlの約2Nのエタノール性
塩化水素を加え、そして混合物を16時間還流加熱
する。混合物を過し、そして液を減圧濃縮す
る。粗生成物を石油エーテルと共にすりつぶし、
そしてエタノール／エーテルから再結晶化するこ
とにより３−〔５−（エトキシカルボニル）−ペン
チル〕−２−（３−ピリジル）インドールヒドロク
ロリドを得る。融点145℃〜150℃。 出発物質は次のようにして製造する。 450mlのエーテル中50％水酸化ナトリウム16ｇ
の懸濁液に、窒素のもとで室温にて、92.2ｇのジ
エチルスベレート（diethyl suberate）及び27.3
ml（30.2ｇ）のニコチン酸エチルを滴加する。反
応混合物を一夜還流加熱し、そして冷却後、400
mlの氷水を加える。エーテル相を分離（廃棄）
し、そして水相を、1N塩酸によりPH５に調整し、
そしてエーテル（３×250ml）により抽出する。
エーテル相を乾燥し、そして濃縮することにより
７−エトキシカルボニル−７−ニコチオニルヘプ
タン酸エチルを油状物として得る。300mlの1M硫
酸中このエステルの溶液を12時間還流温度にて加
熱する。反応溶液を氷浴により冷却し、そして飽
和炭酸水素ナトリウム溶液によりPH4.5〜5.0に調
整する。白色固体を集め、そして水で洗浄しそし
て空気乾燥した後、エタノールから再結晶化し７
−ニコチノイルヘプタン酸を得る。113℃〜115
℃。 例 ２ 2N塩酸水溶液（275ml）中7.46ｇの３−〔５−
（エトキシカルボニル）−ペンチル〕−２−（３−ピ
リジル）インドールの溶液を20時間還流加熱す
る。熱反応混合物を過し、そして液を冷却す
ることにより黄色結晶を生成せしめ、これを過
により集め、そして乾燥することにより３−（５
−カルボキシペンチル）−２−（３−ピリジル）イ
ンドールヒドロクロリドを得る。融点220℃〜222
℃。 10.5ｇの３−（５−カルボキシペンチル）−２−
（３−ピリジル）インドールヒドロクロリドの水
溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でPH７に調
整し、そしてエーテルで抽出する。エーテル抽出
液を乾燥し、そして真空濃縮することにより３−
（５−カルボキシペンチル）−２−（３−ピリジル）
インドールを得る。 例 ３ 50mlのDMF中1.2ｇのナトリウムヒドリド（鉱
油中60％）の懸濁液に、窒素のもと室温におい
て、50mlのジメチルホルムアミド（DMF）中8.8
ｇの３−（５−カルボキシペンチル）−２−（３−
ピリジル）インドールの溶液を滴加する。添加
後、混合物を0.5時間撹拌し、０℃〜５℃に冷却
し、そして1.62mlのヨウ化メチルで処理する。混
合物を一夜撹拌し、氷水に注入し、そして1N塩
酸で酸性化する。エーテルで抽出した後、水相を
飽和炭酸水素ナトリウムによりPH９〜10に調整
し、そして３mlのエーテルにより２回抽出する。
エーテル相を塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、
そして濃縮して油状にする。 300mlの2N塩酸中残渣の溶液を、還流温度にて
２時間加熱する。真空濃縮した後、炭酸水素ナト
リウムを加えてPHを5.5〜6.5に調整する。生成す
るガム状固形物を塩化メチレンで２回抽出する。
有機相を乾燥し、そして蒸発せしめ、そして残渣
をアセトニトリルから結晶化して３−（５−カル
ボキシペンチル）−１−メチル−２−（３−ピリジ
ル）インドールを得た。融点128〜130℃。 例 ４ (a) 例１の方法と同様にして、ｐ−メトキシフエ
ニルヒドラジンと７−ニコチノイルヘプタン酸
を縮合せしめることにより２−（３−ピリジル）
−３−〔５−（エトキシカルボニル）ペンチル〕
−５−メトキシインドールヒドロクロリドを得
る。融点152℃〜154℃。 (b) 次に、例２の方法に従つて加水分解し２−
（３−ピリジル）−３−（５−カルボキシペンチ
ル）−５−メトキシインドールを得る。融点185
℃〜187℃。 例 ５ 15mlの48％臭化水素酸中1.5ｇの２−（３−ピリ
ジル）３−〔５−（エトキシカルボニル）−ペンチ
ル〕−５メトキシインドールの溶液を、還流温度
で2.5時間処理する。反応溶液を冷却し、そして
炭酸水素ナトリウムにより、PH６〜７に中和し、
次に酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を乾燥し
（MgSO4）、過し、そして濃縮して固形物を得、
これをアセトニトリルから再結晶化して５−ヒド
ロキシ−２（３−ピリジン）−３−（５−カルボキ
シペンチル）−インドールを得る。融点185℃〜
187℃。 例 ６ 100mlのエタノール中9.60ｇの７−ニコチノイ
ルヘプタン酸及び7.34ｇの４−クロロフエニルヒ
ドラジンの混合物を撹拌し、そして窒素のもとで
一夜還流する。反応混合物を真空濃縮してガム状
物を得、これを100mlのエタノールに懸濁し、40
mlの6Nエタノール性塩化水素で処理し、そして
窒素のもとで22時間還流する。懸濁液を冷却し、
そしてさらに50mlの6Nエタノール性塩化水素を
加える。還流を再開し、そして20時間継続する。
懸濁液を氷水浴中で冷却し、そして過する。
液を真空濃縮し、部分的固形残渣を得、これをエ
タノール／エーテル（１：10）と共にすりつぶ
し、そして生成した黄色固形物を集めて５−クロ
ロ−３−〔５−（エトキシカルボニル）ペンチル〕
−２−（３−ピリジル）インドールヒドロクロリ
ドを得る。融点141℃〜145℃。 例２に記載した方法により2N塩酸水溶液で加
水分解して３−（５−カルボキシペンチル）−５−
クロロ−２−（３−ピリジル）インドールヒドロ
クロリドを得る。融点255℃〜257℃。 例 ７ 10mlの乾燥DMF中のナトリウムヒドリドの懸
濁液に、窒素のもとで０℃にて撹拌しながら、
DMF中2.12ｇの５−クロロ−３−〔５−（エトキ
シカルボニル）−ペンチル〕−２−（３−ピリジル）
インドールの溶液を滴加する。添加が完了した
後、オレンジ色の懸濁液を０℃にて0.5時間撹拌
する。懸濁液に0.42mlのヨウドメタンを加える。
この懸濁液を室温まで自然加温する。室温にて一
夜撹拌した後、反応混合物を水（80ml）に注入
し、そしてエーテル（３×50ml）により抽出す
る。エーテル抽出液を水、及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、過し、そ
して真空濃縮して５−クロロ−３−〔５−（エトキ
シカルボニル）−ペンチル〕−１−メチル−２−
（３−ピリジル）インドールを得る。 例 ８ 20mlの2N塩酸水溶液中1.0ｇの５−クロロ−３
−〔５−（エトキシカルボニル）−ペンチル〕−１−
メチル−２−（３−ピリジル）インドールの混合
物を還流しながら一夜撹拌及び加熱を行う。混合
物を冷却し、そして生成した固形物を集め、そし
て真空乾燥して３−（５−カルボキシペンチル）−
５−クロロ−１−メチル−２−（−ピリジル）イ
ンドールヒドロクロリドを得る。融点186℃〜189
℃。 例 ９ 20％塩酸水溶液と氷酢酸との１：１混合物100
ml中３−（４−シアノベンジル）−２−（３−ピリ
ジル）インドール（5.8ｇ）の溶液を20時間還流
加熱する。冷却後、溶液を氷水（100ml）に注入
し、そして飽和炭酸水素ナトリウムによりPHを
4.5〜５に調整する。生成した沈澱を酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、そし
て蒸発乾燥して３−（４−カルボキシベンジル）−
２−（３−ピリジル）インドールを得る。 出発ニトリルは次のようにして製造する。 テトラヒドロフラン（THF）中2Mエチルマグ
ネシウムブロミド溶液30mlに、窒素のもと０℃〜
５℃において、60mlのテトラヒドロフラン中10.0
ｇの２−（３−ピリジル）インドールの溶液を20
分間にわたつて滴加する。反応混合物を０℃〜５
℃にて0.5時間撹拌し、次に50mlのテロラヒドロ
フラン中9.8ｇのｐ−シアノベンジルブロミドを
滴加する。０℃〜10℃において１時間、室温にお
いて0.5時間撹拌した後、反応混合物を氷水（600
ml）に注入する。生成した固形物を集め、乾燥
し、石油エーテルで洗浄し、そしてエーテル
（500ml）に再溶解する。エーテル溶液をまず水で
洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、木炭で処理し、そして
過する。エーテル抽出液を蒸発乾燥して精製した
後３−（４−シアノベンジル）−２−（３−ピリジ
ル）インドールを得る。 同様にして３−（４−カルボキシベンジル）−５
−クロロ−２−（３−ピリジル）インドールを製
造する。 例 10 (a) 50mlの無水テトラヒドロフラン中0.49ｇのリ
チウムアルミニウムヒドリドの懸濁液に、窒素
のもとで室温にて、30mlの無水テトラヒドロフ
ラン中4.09ｇの５−クロロ−３−〔５−（エトキ
シカルボニル）−ペンチル〕−１−メチル−２−
（３−ピリジル）インドールの溶液を滴加する。
添加が完了した後、懸濁液を室温にて１時間撹
拌し、そして50mlの飽和塩化アンモニウム溶液
を加える。反応混合物を室温にて一夜放置し、
そして有機相を分離する。水相を過して塩を
除去し、そして酢酸エチル（２×50ml）で抽出
する。一緒にした有機飽和塩溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空乾燥する。粗生
成物をヘキサン／エーテルと共にすりつぶすこ
とによつて精製し、そしてエタノールに溶解す
る。エタノール性塩酸を加えて酸性にし、溶液
を無水エーテルで稀釈して生成物を結晶化する
ことにより５−クロロ−３−（６−ヒドロキシ
ヘキシル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）
インドールヒドロクロリドを得る。 (b) 同様にして、３−（６−ヒドロキシヘキシル）
−１−メチル−２−（３−ピリジル）インドー
ルを得る。 例 11 50mlのトルエン中1.52ｇの３−（５−カルボキ
シペンチル）−５−クロロ−１−メチル−２−（３
−ピリジル）インドールの懸濁液に、窒素のもと
室温にて、0.31mlの塩化チオニルを加える。得ら
れた混合物を１時間還流する。さらに0.10mlの塩
化チオニルを加え、そして溶液を室温にて一夜撹
拌する。生成した懸濁液を蒸発乾燥することによ
つて３−（５−クロロカルボニルペンチル）−５−
クロロ−１−メチル−２−（３−ピリジル）イン
ドールを得る。20mlの濃水酸化アンモニウム中酸
塩化物の懸濁液を室温にて一夜撹拌する。生成し
た固形物を過し３−（５−カルバモイルペンチ
ル）−５−クロロ−１−メチル−２−（３−ピリジ
ル）インドールを得る。 例 12 40mlのｎ−ブタノール中４ｇの３−（５−エト
キシカルボニルペンチル）−１−メチル−２−（３
−ピリジル）インドールの溶液をメチルアミンで
飽和し、そして圧力ビン中蒸気浴上で３日間加熱
する。反応混合物を蒸発乾燥し、そして生成物を
ジエチルエーテルから結晶化することにより３−
〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）ペンチル〕−１
−メチル−２−（３−ピリジル）インドールを得
る。 例 13 １mlの6N HCl中50mgの３−（５−カルバモイ
ルペンチル）−５−クロロ−１−メチル−２−（３
−ピリジル）インドールの溶液を還流温度にて３
時間加熱する。冷却後、塩酸塩が沈澱する。懸濁
液を濃縮乾燥し、そして残渣を、飽和NaHCO3
溶液を用いて塩基性にする。この溶液をエーテル
で洗浄し、そして2N HClを用いてPH６〜７に中
和する。塩化メチレンで抽出して３−（５−カル
ボキシペチル）−５−クロロ−１−メチル−２−
（３−ピリジル）インドールを得、これを、2N塩
酸で処理することにより対応する塩酸塩に転換す
る。融点186℃〜189℃。 例 14 テトラヒドロフラン中2Mエチルマグネシウム
ブロミド溶液30mlに60mlのテトラヒドロフラン中
10.0ｇの２−（３−ピリジル）インドールの溶液
を30分間にわたつて滴加する。混合物を０℃〜５
℃にて0.5時間撹拌し、次に50mlのテトラヒドロ
フラン中17.6ｇの１−テトラヒドロピラニルオキ
シ−８−ブロモオクタンを滴加する。０℃〜10℃
にて１時間、及び室温にて0.5時間撹拌した後、
反応混合物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そ
して蒸発する。残渣を100mlの3N塩酸に溶解し、
得られた混合物を室温に0.5時間保持し、エーテ
ルで洗浄し、3N水酸化ナトリウム水溶液で塩基
性にし、そして塩化メチレンで抽出する。塩化メ
チレン溶液を蒸発乾燥することにより３−（８−
ヒドロキシオクチル）−２−（ピリジル）インドー
ルを得る。 例 15 テトラヒドロフラン中エチルマグネシウムブロ
ミド2M溶液12.0mlに、窒素のもと０℃〜５℃に
て、20mlのテトラヒドロフラン中4.0ｇの２−（３
−ピリジル）インドールの溶液を20分間にわたつ
て滴加する。混合物を０℃〜５℃にて0.5時間撹
拌し、そして30mlのテトラヒドロフラン中5.06ｇ
のｐ−（２−ブロモエトキシ）−安息香産エチル
〔製造については、米国特許第2790825号（1957）
を参照のこと〕の溶液を加える。懸濁液を０℃〜
10時間にて１時間、及び室温にて0.5時間撹拌し、
氷水に注入し、そしてエーテルで抽出する。エー
テル抽出液を分離し、MgSO4で乾燥し、そして
濃縮することによつて３−〔２−（４−エトキシカ
ルボニルフエノキシ）−エチル〕−２−（３−ピリ
ジル）インドールを得る。 例 16 220mlの2N塩酸中4.5ｇの３−〔２−（４−エト
キシカルボニルフエノキシ）−エチル〕−２−（３
−ピリジル）インドールの混合物を６時間還加熱
する。冷却後、溶液を3N NaOHにて塩基性に
し、そして酢酸エチルにより抽出する。塩基性溶
液を渦し、そして3N HClにてPH６〜７に酸性
化する。固形物を集め、そして乾燥することによ
り３−〔２−（４−カルボキシフエノキシ）−エチ
ル〕−２−（３−ピリジル）インドールを得る。 例 17 30mlのジメチルホルムアミド中5.9ｇのｐ−メ
ルカプト安息香酸エチルエステル（J.Chem.Soc.
1963，1947−1954中に記載されている方法に従つ
て製造する）の溶液を、30mlのジメチホルムルア
ミド中1.55ｇの50％ナトリウムヒドリド（鉱油中
分散体）のスラリーに滴加する。この反応混合物
を、窒素雰囲気下で室温にて0.5時間撹拌し、そ
して60mlのジメチルホルムアミド中9.78ｇの３−
（２−メチルスルホニルオキシエチル）−２−（３
−ピリジル）インドールの滴液に、−10℃にて滴
加する。この混合物を窒素にて一夜撹拌し、そし
て１の氷水に注入する。次にこれをエーテルに
より数回抽出する。エーテル抽出液を水で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、そして真空蒸発せしめる
ことにより３−〔２−４−エトキシカルボニルフ
エニルチオ）−エチル〕−２−（３−ピリジル）イ
ンドールを得る。 出発物質は次のようにして製造することができ
る。 400mlの乾燥テトラヒドロフラン中10.0ｇの３
−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−（３−
ピリジル）インドールに、テトラヒドロフラン中
リチウムアルミニウムヒドリド1M溶液60mlを０
℃にて加える。次に室温にて１時間撹拌し、次に
氷浴で冷却し、そして2.26mlの水、2.26mlの15％
水酸化ナトリウム溶液、及び6.78mlの水を次々に
加える。混合物を過し、真空濃縮し、そして残
渣をエーテルに溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗
浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮するこ
とにより３−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３
−ピリジル）インドールを得る。 メタンスルホニルクロリド（2.50ml）を、150
mlの塩化メチレン中7.5ｇの３−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−（３−ピリジル）インドール及び
10.0mlのトリエチルアミンの溶液に、０℃にて滴
加する。この混合物を室温にて0.5時間撹拌し、
そして600mlの氷水に注入する。生成したスラリ
ーの塩化メチレン抽出し、そして抽出液を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、そして真空蒸発せしめることにより３−（２
−メチルスルホニルオキシエチル）−２−（３−ピ
リジル）インドールを得る。 例 18 250mlの2N HCl中6.0ｇの３−〔２−（４−エト
キシカルボニルフエニルチオ）−エチル〕−２−
（３−ピリジル）インドールの混合物を還流温度
にて６時間加熱する。冷却後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（約500ml）によりPHを６〜７に調
整する。生じた生成物を集め、まず水で洗浄し、
次にエーテルで洗浄し、そして次に100mlの熱純
エタノールに溶解する。溶液を過し、まだ熱い
内に1.68mlの6.5Mエタノール性HClで処理する。
溶液を冷却し、そして約100mlのエーテルにより
稀釈する。生成する３−〔２−（４−カルボシフエ
ニルチオ）エチル〕−２−（３−ピリジル）インド
ールヒドロクロリドを集める。 例 19 テトラヒドロフラン（THF，12ml）中ジイソ
プロピル（7.6ml）の溶液に−20℃においてｎ−
ブチルリチウム（7.66ミリモル、ヘキサン中
1.6M）を加えることにより、リチウムジイソプ
ロピルアミド（LDA）の溶液を調製する。LDA
溶液を−78℃に冷却し、そしてTHF（24ml）中３
−（５−エトキシカルボニルペンチル）−１−メチ
ル−２−（３−ピリジル）インドール（2.48ｇ）
を５分間にわたつて滴加する。混合物を−78℃に
て20分間撹拌し、次にTHF（12ml）中フエニルセ
レニルクロリド（1.5ｇ）を加える。５分間後冷
却浴を取り去り、そして混合物を０℃に自然加熱
する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（60ml）を
加え、次にエーテル（３×50ml）で抽出する。一
緒にした有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、及び塩水で洗浄し、そして次に無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。真空濃縮して粗３−（５−
エトキシカルボニル−５−フエニルセレニルペン
チル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）インド
ールを得る。粗セレニドをジクロロメタン（40
ml）に溶解し、そして水（1.8ml）中30％過酸化
水素（1.8ｇ，16ミリモル）を滴加する。約10％
の過酸化水素を添加した後発熱が始まる。添加が
完了するまでに温度が30℃に上昇する。さらに30
分間撹拌を継続し、そして５％炭酸ナトリウム水
溶液を加える。ジクロロメタン相を分離する。水
相をジクロロメタン（25ml）により抽出する。一
緒にした有機相を５％炭酸ナトリウム水溶液、
水、塩水により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウ
ムにより乾燥する。真空濃縮することにより３−
（５−エトキシカルボニルペンタ−４−エニル）−
１−メチル−２−（３−ピリジル）インドールを
得る。 例 20 メタノール（１ml）中３−（５−エトキシカル
ボニルペンタ−４−エニル）−１−メチル−２−
（３−ピリジル）インドールα、β−不飽和エス
テル（84mg）の溶液に、1N水酸化リチウム水溶
液（１ml）を加える。混合物を室温にて一夜撹拌
し、次に真空蒸発乾燥する。残渣を水（２ml）に
溶解し、そしてジエチルエーテル（５ml）により
洗浄する。水相をPH6.6〜7.0に酸性化し、そして
ジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を塩水で
洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、次に
真空濃縮することにより３−（５−カルボキシペ
ンタ−４−エニル）−１−メチル−２−（３−ピリ
ジル）インドールを得る。 例 21 ジクロロメタン（150ml）中三酸化クロム（5.6
ｇ）及びピリジン（8.86ｇ，112ミルモル）によ
り調製したコリンズ（Collins）試薬の溶液に、
窒素雰囲気下０℃〜５℃において、ジクロロメタ
ン（15ml）中1.8ｇの３−（６−ヒドロキシヘキシ
ル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）インドー
ルを一度にすべて加える。混合物をさらに30分間
撹拌し、次にセライトを通して過する。次に
液をシリカゲルカラムに通す。酢酸エチル／ジク
ロロメタン混合物（500ml）を用いてシリカゲル
から生成物を溶出する。真空濃縮して３−（５−
ホルミルペンチル）−１−メチル−２−（３−ピリ
ジル）インドールを得る。 例 22 トリメチルホスホノアセテート（328mg）を、
THF（５ml）中カリウムtert−ブトキシド（220
mg）の溶液に、窒素雰囲気下０℃にて滴加する。
溶液を０℃にて20分間撹拌し、そして−78℃に冷
却する。THF（５ml）中３−（５−ホルミルペン
チル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）インド
ール（450ml）の溶液を15分間にわたつて滴加す
る。混合物を−78℃にて15分間保持し、そして冷
却浴を除去する。混合物を室温にて一夜撹拌し、
次に水（250ml）で稀釈し、そしてジエチルエー
テル（３×25ml）で抽出する。一緒にした抽出液
を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次に円錐で
洗浄し、そして、出水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。真空濃縮することによりα、β−不飽和エス
テル、３−（７−メトキシカルボニルヘプタ−６
−エニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）イ
ンドールを得る。 例 23 50mgの３−（７−メトキシカルボニルヘプタ−
６−エニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）
インドールを1N水酸化リチウム水溶液で加水分
解することにより３−（７−カルボキシヘプタ−
６−エニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）
インドールを得る。 例 24 ３−（７−カルボキシヘプタ−６−エニル）−１
−メチル−２−（３−ピリジル）インドール（100
mg）を10mlの純エタノールに溶解し、そして触媒
量の木炭上10％のパラジウムを用いて１バールの
圧力にて水素化する。１モルの水素が消費された
後、触媒を去し、そして数mlのエタノールで洗
浄する。一緒にした液を真空濃縮して３−（７
−カルボキシヘプチル）−１−メチル−２−（３−
ピリジル）インドールを得る。 例 25 ３−（４−シアノブチル）−２−（３−ピリジル）
インドール（540mg）を185℃にて0.5時間、450mg
の粉末NaCH及び５mlのエチレングリコールと共
に加熱する。反応溶合物を50mlの水で稀釈し、エ
ーテルで洗浄し、そして2N HClによりPH６に調
整することにより３−（４−カルボキシブチル）−
２（３−ピリジル）インドールを得る。 出発物質は次のようにして製造する。 テトラヒドロフラン中6.0mlの2Mエチルマグネ
シウムブロミド溶液に、窒素のもとで０℃にて、
12mlのテロラヒドロフラン中２−（３−ピリジル）
インドール（1.9ｇ）の溶液を、20分にわたつて
滴加する。混合物を０℃にて0.5時間撹拌し、そ
して４mlのテトラヒドロフラン中1.78ｇの５−ブ
ロモバレロニトリルの溶液で処理する。この混合
物を０℃にて１時間、そして次に室温にて１時間
撹拌し、次に125mlの氷水に注入する。これを２
×50mlのエーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、蒸発乾燥し、そして精製することに
より３−（４−シアノブチル）−２−（３−ピリジ
ル）インドールを得る。 例 26 ２mlのDMF中540mgの３−（４−シアノブチル）
−２−（３−ピリジル）インドール、173mgのナト
リウムアジド、142mgの塩化アンモニウム及５mg
の塩化リチウムの混合物を、120℃にて一夜加熱
する。冷却した後混合物を過し、そして液を
約25mlの水で稀釈する。PHを、3N NaCHにより
10〜11に調整した後、溶液をエーテルで抽出する
ことにより未反応ニトリルを除去する。2N HCl
を用いて水相をPH５〜６に調整し、そしてエーテ
ルで抽出する。エーテル抽出液を水で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣を
精製することにより３−〔４−（５−テトラゾリ
ル）−ブチル〕−２−（３−ピリジル）インドール
を得る。 例 27 (a) テトラヒドロフラン中2Mエチルマグネシウ
ムブロミド溶液6.0mlに、窒素のもと０℃にお
いて、テトラヒドロフラン中２−（３−ピリジ
ル）インドール（19ｇ）の溶液を20分間にわた
つて滴加する。添加が完了した後、混合物を０
℃にて0.5時間撹拌し、そして５mlのテトラヒ
ドロフラン中2.39ｇの３−（ｐ−クロロメチル
フエニル）−２−メチルアクリル酸エチルの滴
液を滴加して処理する。得られた混合物を０℃
にて１時間撹拌し、そして室温にて１時間撹拌
し、そして100ml氷水に注入する。得られた混
合物をエーテル（２×50ml）で抽出し、そして
有機相を100mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして蒸発せしめることにより
３−〔ｐ−（２−エトキシカルボニルプロペン−
１−イル）ベンジル〕−２−（３−ピリジル）イ
ンドールを得る。 (b) 2N塩酸水溶液で加水分解することにより３
−〔ｐ−（２−カルボキシ−プロペン−１−イ
ル）ベンジル〕−２−（３−ピリジル）インドー
ルを得る。 出発物質は次のようにして製造する。 新しく蒸留したジメトキシエタン（DME、350
ml）中10.0中の50％ナトリウムヒドリド（鉱油中
分散体）の懸濁液に、窒素のもと10℃にて撹拌し
ながら、53.6mlのトリエチル２−ホスホノプロピ
オネートを約40分間にわたつて加える。混合ピオ
ネートを約40分間にわたつて加える。 混合物を10℃にて0.5時間、そしてさらに温度を
室温まで自然上昇せしめながら1.5時間撹拌する。
この溶液を、窒素のもとカニユーレにより500ml
の添加漏斗に移し、そして乾燥DME（475ml）中
テレフタルアルデヒド（33.53ｇ）の溶液に、22
℃〜34℃にて１時間わたつて滴加する。添加が完
了した後、反応混合物を室温にて２時間、機械的
に撹拌し、１の水中に注入し、そして、４×
500mlのエーテルで抽出する。抽出液を飽和塩化
ナトリウム溶液（700ml）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、そして真空乾燥するこ
とにより黄色油状物を得る。このものは放置中に
部分的に結晶化する。この粗生成物を、石油エー
テル及び酢酸エチル（93：７）に懸濁することに
より精製する。未反応のジアルデヒドを除去した
後、液を真空濃縮することにより混合物を得、
これを高圧液体クロマトグラフイー〔石油エーテ
ル／酢酸エチル（93：７）を使用〕によりさらに
精製する。こうして純粋な４−ホルミル−α−メ
チル桂皮酸エチルを得る。820mlの純エタノール
中アルデヒド（34.80ｇ）の溶液を、窒素のもと
室温にて、12.11ｇの顆粒状ナトリウムボロヒド
リドで処理する。得られた混合物を室温にて３時
間（すべてのボロヒドリドが溶解するまで）撹拌
し、そして状に約200mlの容積まで濃縮し、40ml
の水で稀釈し、そして、３×200mlのエーテルで
抽出する。エーテル抽出液を100mlの水及び塩水
（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、そして液を真空濃縮することにより３
−（ｐ−ヒドロキシメチルフエニル）−２−メチル
−アクリル酸エチルを得る。350mlの塩化メチレ
ン中この生成物の溶液に、11.53mlの塩化チオニ
ルを室温にて25分間にわたり滴加する。無色透明
の溶液を２時間撹拌する。溶液を100mlの水、200
mlの飽和炭酸水素ナトリウム、100mlの水、及び
100mlの塩水で洗浄する。有機相を乾燥し、そし
て溶剤を除去し３−（ｐ−クロロメチルフエニル）
−２−メチルアクリル酸エチルを得、これをさら
に精製することなく使用することができる。 例 28 ３−（５−ホルミルペンチル）−１−メチル−２
−（３−ピリジル）インドール（127mg）をDMF
（0.66ml）に溶解し、そしてピリジニウムジクロ
メート（298mg）をすべて一度に加える。混合物
を室温にて一夜撹拌し、次にエーテルで稀釈し、
そして過する。固形物を塩化メチレンで洗浄
し、そして一緒にした液を真空濃縮することに
より生成物を得、これを0.1N水酸化ナトリウム
水溶液（２ml）中に抽出する。水抽出液をPH5.5
〜6.0に酸性化し、そしてクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム抽出液を精製し、そして真空乾
燥し、クロマトグラフイーにより精製し、例３の
３−（５−カルボキシペンチル）−１−メチル−２
−（３−ピリジル）インドールを得る。 例 29 ７mlのテトラヒドロフラン中３−（５−カルボ
キシペンチル）−５−クロロ−１−メチル−２−
（３−ピリジル）インドールヒドロクロリド（400
mg）の溶液を加温し、そして200mg（0.27ml）の
トリエチルアミンで処理する。この溶液を、１ml
のテトラヒドロフラン中108mg（0.096ml）のクロ
ロ蟻酸エチルの溶液に滴加し、０℃〜５℃に冷却
する。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、そ
してトリエチルアミンヒドロクロリドを去す
る。液を、10mlのメタノール中ヒドロキシアミ
ンヒドロクロリド（69mg）及び水酸化ナトリウム
（40mg）の溶液で処理する。混合物を0.5時間撹拌
し、そして真空濃縮する。残渣を25mlのエーテ
ル／メタノール（10：１）で処理し、そして過
する。液を真空蒸発せしめ、残渣をアセトンに
溶解し、そして6.5Nのエタノール性HClで処理
し３−（５−ヒドロキシカルボモイルペンチル）−
５−クロロ−１−メチル−２−（３−ピリジル）
インドールヒドロクロリドを得る。 例 30 ３−〔７，７−（ビス−メトキシカルボニル）ヘ
プチル〕−１−メチル−２−（３−ピリジル）イン
ドール（273mg）をメタノール（0.5mg）に溶解
し、そして1N水酸化リチウム水溶液（1.95ml）
を加える。混合物を室温にて１時間撹拌し、そし
て2.5時間還流する。溶液を濃縮乾燥し、そして
残渣を水に溶解し、そしてPHを６〜6.2に調整す
る。混合物を塩化メチレン中に抽出する。抽出液
を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮す
ることにより３−〔７，７−（ビス−カルボキシ）
ヘプチル〕−１−メチル−２−（３−ピリジル）イ
ンドールを得る。 粗ジカルボン酸（30mg）のサンプルを、0.1N
HCl（0.1ml）を含有するｐ−キシレン（３ml）と
共に0.5時間加熱する。反応混合物を室温まで放
冷し、そして水酸化ナトリウム水溶液中に抽出す
る。水相を分離し、そしてPHを６〜6.2に調整し
た後、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして濃縮することによ
り３−（７−カルボキシヘプチル）−１−メチル−
２−（３−ピリジル）インドールを得る。 出発物質は次のようにして製造する。 塩化チオニル（0.36ml）を、０℃において、３
−（６−ヒドロキシヘキシル（−１−メチル−２
−（３−ピリジル）インドール（1.37ｇ）と混合
する。次に混合物を室温にて１時間撹拌する。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そして混合
物をジクロロメタンで抽出する。抽出液を塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
真空濃縮することにより粗塩化物、３−（６−ク
ロロヘキシル）−１−メチル−２−（３−ピリジ
ル）インドールを得る。 ３−（６−クロロヘキシル）−１−メチル−２−
（３−ピリジル）インドール（0.5ｇ）をマロン酸
ジメチル（792mg）、炭酸カリウム（790mg）及び
ジメチルホルムアミド（116ml）と混合し、そし
て混合物を80℃〜90℃にて18時間窒素のもとで加
熱する。混合物を氷水（80ml）に注入し、そして
1N HClにより酸性にし、そしてエーテルで洗浄
する。水相をPH６に調整し、エーテルで抽出し、
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
濃縮することにより３−〔７，７−（ビス−メトキ
シカルボニル）ヘプチル〕−１−メチル−２−（３
−ピリジル）インドールを得る。 例 31 THF（２ml）中３−（６−クロロヘキシル）−１
メチル２−（３−ピリジル）インドール（165mg）
を、窒素雰囲気下で、乾燥THF（２ml）中マグネ
シウム片（12mg）に滴加する。この添加中にヨウ
素の結晶を加えて反応を開始せしめる。添加が完
了した後、混合物を４時間還流し、そして０℃に
冷却し、そして撹拌しながら15分間にわたつて乾
燥二酸化炭素ガスをフラスコ中に泡立てる。混合
物を５mlの1N NaOH中に注入し、そしてエーテ
ルで抽出する。水相をPH６〜6.2に調整し、そし
て酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして真空濃縮することによ
り３−（６−カルボキシヘキシル）−１−メチル−
２−（３−ピリジル）インドールを得る。 例 32 テトラヒドロフラン中2Mエチルマグネシウム
ブロミド溶液30mlに、窒素のもと０℃〜５℃にお
いて、60mlのテトロヒドロフラン中10.0ｇの２−
（３−ピリジル）インドールの溶液を30分間にわ
たつて滴加する。混合物を０℃〜５℃にて0.5時
間撹拌し、次に50mlのテトラヒドロフラン中10.6
ｇのメチルブロモテトロレート（J.Chem.
Soc.1950，3646）を滴加する。混合物をさらに２
時間、０℃にて撹拌し、氷水に注入し、そしてエ
ーテルで抽出する。水相をエーテルで抽出する。
エーテル抽出液を水、及び塩水で洗浄し、そして
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。真空濃縮する
ことにより３−（３−メトキシカルボニル−プロ
プ−２−イル）−２−（３−ピリジン）インドール
を得る。 例 33 10mlのメタノール中330mgの３−（３−メトキシ
カルボニルプロプ−２−イニル）−２−（３−ピリ
ジル）インドールを室温にて3.0mlの1N水酸化リ
チウム水溶液で処理することにより３−（３−カ
ルボキシプロプ−２−イニル）−２−（３−ピリジ
ル）インドールを得る。 例 34 (a) ジオキサン（75ml）中４−（３−インドリル）
酪酸エチル（3.00ｇ）の溶液に、ジオキサン
（25ml）中臭素（0.65ml）の溶液を、撹拌しな
がら2.5時間にわたつて滴加する。臭素を添加
した直後に、反応混合物は粘稠な懸濁液とな
る。追加のジオキサン（30ml）を加えることに
より反応混合物をさらに可動性に保持する。添
加が完了した後、冷却浴を取り去り、そして反
応混合物を室温にて一夜撹拌する。懸濁固形物
を真空過により除去し、そして過を真空濃
縮してオレンジ色の油状物を得る。この油状物
をエーテル（100ml）中に懸濁し、そして1N塩
酸（（１×50ml）で抽出する。水相をエーテル
（１×100ml）で洗浄し、3N水酸化ナトリウム
（12ml）により塩基性にし、そしてエーテル
（２×100ml）で抽出する。このエーテル抽出液
を塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、過し、
そして真空濃縮することによりオレンジ色の油
状物を得る。このものは部分的に結晶化する。
この物質（1.38ｇ）を20mlのエーテルに溶解
し、そしてこの溶液に0.65mlの7.1Mエタノー
ル性塩化水素を加える。塩を油状物として分離
し、これを、数mlエタノールを加えた後結晶化
せしめることにより２−（１−イミダゾリル）−
３−（３−エトキシカルボニルプロピル）イン
ドールヒドロクロリドを得る。融点152℃〜155
℃。 (b) 同様にして、２−（１−イミダゾリル）−３−
（５−エトキシカルボニルペンチル）インドー
ルを得る。NMR（CDCl3：4.07（ｑ、2H）、1.23
（ｔ、3H）、7.0〜7.8（ｍ、7H）。 例 35 (a) ５mlの3N NaOH中の0.20ｇの２−（１−イ
ミダゾリル）−３−エトキシカルボニルプロピ
ル）インドールヒドロクロリドの懸濁液を室温
にて２時間撹拌する。次に純エタノール（５
ml）を加え、そして得られた溶液を室温にてさ
らに2.5時間撹拌する。溶液を真空濃縮し、エ
タノールを除去する。得られた溶液を1N HCl
によりPH3.5に酸性化する。沈澱を集め、そし
て乾燥（50℃／33ｍバール）して２−（１−イ
ミダゾリル）３−（３−カルボキシプロピル）
インドールを得る。融点205℃〜207℃。 (b) 同様にして、２−（１−イミダゾリル）−３−
（５−エトキシペンチル）インドールを得る。
融点146℃〜148℃。 例 36 トルエン（50ml）中（４−カルボキシブチル）
トリフエニルホニウムブロミド（4.17ｇ）の懸濁
液に、窒素のもとで室温にて撹拌しながら、カリ
ウムtert−ブトキシド（2.11ｇ）を加える。懸濁
液を90℃に加熱し、そして40分間保持する。得ら
れた懸濁液を室温に冷却しながら、そしてトルエ
ン（20ml）及びジメチルスルホキシド（４ml）中
１−メチル−２−（３−ピリジル）インドール−
３−カルボキシアルデヒド（2.00ｇ）の溶液を滴
加する。添加が完了した後、懸濁液を室温にて一
夜懸濁する。 反応混合物を60℃にて３時間撹拌し、室温に冷
却し、そして水（100ml）で稀釈する。有機相を
分離し、そして除去する。水相をトルエン（１×
100ml）、及びエーテル（１×100ml）でまず抽出
し、1N HClによりPH１に酸性化し、そしてエー
テル（２×100ml）で抽出する。後のエーテル抽
出液を乾燥し（MgSO4）過し、そして真空濃
縮して油状物を得る。塩化メチレン／MeOH
（97：３）を用いるシリカゲル上でのフラツシユ
クロマトグラフイーにより精製し、本質上純粋な
３−（５−カルボキシペンタ−１−エニル）−１−
メチル−２−（３−ピリジル）インドールを得、
これを塩酸塩に転換する。これをエタノール／エ
ーテルから結晶化することにより３−（５−カル
ボキシペンタ−１−エニル）−１−メチル−２−
（３−ピリジル）インドールヒドロクロリドを得
る。融点163℃〜165℃。 出発物質は次のようにして製造する。 氷酢酸（100ml）中19.7mlのフエニルヒドラジ
ン（23.63ｇ）及び22mlの３−アセチルピリジン
（24.23ｇ）の溶液を4.5時間撹拌還流する。溶液
を氷水浴中で冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（180ml）で中和する。沈澱を集め、洗
浄し、そして３−アセチルピリジンフエニルヒド
リゾンを得る。 ヒドラゾン（8.0ｇ）とポリ燐酸（74.0ｇ）と
混合物を撹拌し、そして蒸気浴上で加熱する。混
合物を135℃〜140℃に10分間加熱する。反応混合
物を840mlの水に注加し、そして沈澱を集め、そ
して水で洗浄しり。生成物を再度100mlの氷水に
懸濁し、そして50％水酸化ナトリウムによりPHを
８に調整する。沈澱を集め、冷水で洗浄し、そし
て乾燥することにより２−（３−ピリジル）イン
ドールを得る。融点176℃〜177℃。〔Bull.Soc.
Chim.France1969，4154。〕 オキシ塩化燐（3.36ml）を、０℃〜３℃に保持
されたジメチルホルムアミド（10.6ｇ）に20分間
にわたつて滴加する。添加が完了した後、ジメチ
ルホルムアミド（20ml）中２−（３−ピリジル）
インドール（6.50ｇ）の溶液を、30分間にわたつ
て、反応温度が10℃を超えない速度で滴加する。
次に冷却浴を取りはずし、そして粘稠な溶液を35
℃〜40℃に加熱し、そして１時間保持する。反応
混合物を砕氷（50ｇ）で処理する。65mlの水中酸
化ナトリウム（24.4ｇ）の溶液をゆつくり加え
る。添加後、得られた赤燈色溶液を急速に還流温
度まで加熱し、そして約２分間還流を保持する。
溶液を室温まで放冷し、そして２日間フリーザー
に入れる。生成した沈澱を集め、そして水でよく
洗浄することによりオレンジ色の固形物を得、こ
れをメタノール（240ml）から再結晶化すること
により２−（３−ピリジル）インドール−３−カ
ルボキシアルデヒドを得る。融点236℃〜238℃。 ジメチルホルムアミド（20ml）中２−（３−ピ
リジル）インドール−３−カルボキシアルデヒド
（2.22ｇ）の溶液に、窒素のもと室温にて、炭酸
カリウム（3.97ｇ）を加える。懸濁液を室温にて
５分間撹拌する。ヨウドメタン（1.56ｇ）を一度
に加え、そして得なれた懸濁液を室温にて一夜撹
拌する。次に、懸濁液を水（100ml）で稀釈し、
そして固形物を集め、水で洗浄し、そして乾燥す
ることにより１−メチル−２−（３−ピリジル）
インドール−３−カルボキシアルデヒドを得る。
融点148℃〜150℃。 例 37 純エタノール（20ml）中３−（５−カルボキシ
ペンタ−１−エニル）−１−メェチル−２−（３−
ピリジル）インドール（0.51ｇ）の溶液に10％
Pd／Ｃ（0.05ｇ）を加え、３バールの圧力にて２
時間水素化する。触媒を去し、そして液を濃
縮乾燥する。残渣を純エタノールと共にすりつぶ
すことにより白色固形物を得る。融点117℃〜120
℃。アセトニルから再結晶化することにより３−
（５−カルボキシペンチル）−１−メチル−２−
（３−ピリジル）インドール（例３の化合物）を
得る。融点128℃〜130℃。 例 38 先行する例に記載したのと同様にして、R1′が
CH3であり、そしてR4がOHである式（）及び
（）の前記以外の化合物を得る。 【表】 例 39 先行する例に記載した方法と同様にして、R1
がCH3であり、Arが３−ピリジル又は１−イミ
ダゾリルであり、そしてＢがCOOHである式
（）の前記以外の化合物を得る。 【表】 例 40 10mgの活性成分を含有する10000個の錠剤を製
造する。 組 成 ３−（５−カルボキシペンチル）−１−メチル−２
−（３−ピリジル）インドール 100.00ｇ ラクトース 1157.00ｇ コーンスターチ 75.00ｇ ポリエチレングリコール６，000 75.00ｇ タルク粉末 75.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 18.00ｇ 精製水 適当量 方 法 すべての粉末を開口0.6mmの篩に通す。次に薬
剤物質、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、及び沈澱の半分を適当な混合器中で混
合する。澱粉の残り半分を40mlの水に懸濁し、そ
してこの懸濁液を、150mlの水中ポリエチレング
リコールの沸騰溶液に加える。生成したペースト
を粉末に加え、これを、必要があれば水を追加し
て造粒する。顆粒を35℃にて一夜乾燥し、開口
1.2mmの篩を通して破砕し、そして上面に２分溝
を有する直径6.4mmのポンチを用いて錠剤に圧縮
する。 例 41 25mgの活性成分を含有する10000のカプセル剤
を製造する。 組 成 ３−（５−カルボキシペンチル）−１−メチル−２
−（３−ピリジル）インドール 250.00ｇ ラクトース 1650.00ｇ タルク粉末 100.00ｇ 方 法 すべての粉末を開口0.6mmの篩に通す。次に、
薬剤成分を適当な混合機に入れ、まずタルクと混
合し、次に均一になるまでラクトースと混合す
る。カプセル拾て機を用いてNo.３カプセルに充填
する。 約10〜100mgのこの発明の他の化合物、例えば
例に記載した他の任意の化合物を含有する錠剤及
びカプセル剤を、同様にして製造する。 例 42 (a) ジメチルホルムアミド（３ml）中ナトリウム
ヒドリド（50％、0.106ｇ）の懸濁液に、窒素
のもと室温にて撹拌しながら、ジメチルホルム
アミド（１ml）中ｐ−メルカプト安息香酸エチ
ル（0.40ｇ）の溶液を滴加する。混合物を0.5
時間撹拌し、次にジメチルホルムアミド（６
ml）中３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−
２−（３−ピリジル）インドール（0.5ｇ）の溶
液に、窒素のもと−10℃にて撹拌しながら滴加
する、反応混合物を室温にて18時間撹拌する。
混合物を氷水に注入し、そしてエーテルで抽出
する。エーテル抽出液を、水で反復して洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、そし
て濃縮して３〔−ｐ−エトキシカルボニルフエ
ニルチオ）−メチル〕２−（３−ピリジル）イン
ドールを得る。 出発物質は次のようにして製造する。 40％のジメチルアミン（4.5ml）、37％のホル
ムアルデヒド水溶液（26ml）及び氷酢酸（6.4
ml）の混合物に、10℃にて撹拌しながら、２−
（３−ピリジル）インドール（5.0ｇ）を少しず
つ加える。添加が完了した後、反応混合物を室
温にて３時間撹拌する。反応混合物を濃水酸化
アンモニウムにより塩基性にし、生成物を集め
て３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−
（３−ピリジル）インドールを得る。 (b) ３−〔（ｐ−エトキシカルボニルフエニルチ
オ）−メチル〕−２−（３−ピリジル）インドー
ルを2N塩酸で加水分解することにより３−
〔（ｐ−カルボキシフエニルチオ）−メチル〕−２
−（３−ピリジル）インドールを得る。 例 43 50mlのテトラヒドロフタレン中0.01モルの７−
〔ｏ−（Ｎ−ニコチノイル−Ｎ−メチル−アミノ）
−フエニル〕−ヘプタン酸、及び２モル当量のカ
リウムtert−ブトキシドの混合物を、窒素のもと
で一夜還流加熱する。反応混合物に水を加え、そ
して減圧下で蒸発乾燥する。水及び塩化メチレン
を得られた混合物に加え、そして2N塩酸を用い
てPHを５に調整する。塩化メチレン相を分し、水
で洗浄し、そして蒸発乾燥する。残渣をアセトニ
トリルから再結晶気せしめることにより例３の３
−（５−カルボキシペンチル）−１−メチル−２−
（３−ピリジル）インドールを得る。融点128℃〜
130℃。 出発物質は次のようにして製造する。 １−アザ−２，３−ベンゾシクロデカ−２−エ
ン−10−オンは、１，２−ベンゾシクロノン−１
−エン−３−オンオキシム〔Chem.Ber.90，1946
（1957）〕のベツクマン転位により得られる。 無水ジメチルホルムアミド（20ml）中50％ナト
リウムヒドリド（0.50ｇ）の懸濁液に、窒素のも
と室温にて撹拌しながら、ジメチルホルムアミド
（10ml）中１−アザ−２，３−ベンゾシクロデカ
−２−エン−10−オン（2.03ｇ）の溶液を滴加す
る。混合物を室温にて0.5時間撹拌し、そしてヨ
ウ化メチル（1.56ｇ）を滴加する。添加が完了し
た後、反応混合物を室温にて３時間撹拌する。混
合物を氷水に注入し、そしてエーテルで反復して
油出する。エーテル抽出液を水、及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、そして真空乾燥することによりＮ−
メチル−１−アザ−２，３−ベンゾシクロデカ−
２−エン−10−オンを得る。 Ｎ−メチル−１−アザ−２，３−ベンゾシクロ
デカ−２−エン−10−オン（1.09ｇ）及び3N
NaOH（20ml）の混合物を、18時間撹拌還流す
る。溶液を冷却し、そして4N塩酸によりPH４に
酸性化する。生成物を塩化メチレン中に抽出す
る。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、過し、そして濃縮して７−〔ｏ−（Ｎ−メ
チルアミノ）−フエニル〕−ヘプタン酸を得る。 50mlのトルエン中７−〔ｏ−（Ｎ−メチルアミ
ノ）−フエニル〕−ヘプタン酸（1.18ｇ）の混合物
に、室温にて撹拌しながら、ニコチノイルクロリ
ドヒドロクロリド（0.89ｇ）を少しずつ加える。
添加が完了した後、混合物を６時間還流する。懸
濁液を氷水浴中で冷却し、そして沈澱を集める。
生成物をクロロホルムに懸濁し、そして集めるこ
とにより７−〔ｏ−（Ｎ−ニコチノイル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−フエニル〕−ペプタン酸を得る。 ヒト−血小板由来のスロンボキサンシンセター
ゼに対するこの発明の化合物の効果 前記の方法を実施し、スロンボキサンシンセタ
ーゼ酵素の試験管内阻害についてIC50を測定す
る。 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（） 〔式中、R1は、水素又は低級アルキルであり；
    Arは、３−ピリジル又は１−イミダゾリルであ
    つて、それぞれが置換されておらず、又は低級ア
    ルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
    又はカルバモイルにより置換されており；R2及
    びR3は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、
    ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、カルボキシ低級アルキル、低級ア
    ルコキシカルボニル低級アルキル、カルボキシ、
    低級アルコキシカルボニル、又は低級アルキル−
    （チオ、スルフイニルもしくはスルホニル）であ
    り；あるいはR2及びR3は一緒に隣接炭素原子上
    で低級アルキレンジオキシを表わし；Ａは、炭素
    原子数３〜12個のアルキレン（ここで、インドー
    ル核を基Ｂから分離する炭素原子数は３〜12個で
    ある）、炭素原子数２〜12個のアルケニレン、炭
    素原子数２〜12個のアルキニレン、低級アルキレ
    ンフエニレン−低級（アルキレンもしくはアルケ
    ニレン）、低級アルキレンフエニレン、低級アル
    キレン−（チオもしくはオキシ）−低級アルキレ
    ン、低級アルキレン−（チオもしくはオキシ）−フ
    エニレン、又は低級アルキレン−フエニレン−
    （チオもしくはオキシ）−低級アルキレンであり；
    Ｂはカルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバ
    モイル、モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバ
    モイル、ヒドロキシメチル、シアノ、ヒドロキシ
    カルバモイル、５−テトラゾリル又はホルミルで
    ある、〕 で表わされる２−（ピリジル及びイミダゾリル）
    インドール、そのイミダゾリル及びピリジルＮ−
    オキシド、並びにその塩。 ２ R1が水素又は低級アルキルであり；Arが３
    −ピリジル、１−イミダゾリル、低級アルキルに
    より置換された３−ピリジル、又は低級アルキル
    により置換された１−イミダゾリルであり；R2
    及びR3が、それぞれ独立に、水素、低級アルキ
    ル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、低級アルコキシ、又は低級アルキルチオであ
    り；あるいはR2及びR3が一緒に隣接炭素原子上
    で低級アルキレンジオキシを表わし；Ａが炭素原
    子数４〜12個のアルキレン、又はそれぞれ炭素原
    子数７〜10個の低級（アルキレン−フエニレン、
    アルキレン−チオ−フエニレン、もしくはアルキ
    レン−オキシ−フエニレン）であり；そしてＢが
    カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバ
    モイル、シアノ、ヒドロキシカルバモイル、５−
    テトラゾリル、又はヒドロキシメチルである特許
    請求の範囲第１項記載の式（）の化合物、及び
    その塩。 ３ 次の式（） （式中、R1′は水素、又は低級アルキルであり；
    R2′及びR3′は、それぞれ独立に、水素、低級アル
    キル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、低級アルキルチオ、又は低級アルコキシであ
    り；あるいはR2′及びR3′は一緒に隣接炭素原子上
    でメチレンジオキシを表わし；ｍが４〜12の整数
    であり；R4がヒドロキシ、低級アルコキシ、又
    はアミノである、） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
    物、及びその医薬として許容される塩。 ４ R1′が水素又は低級アルキルであり；R2′が水
    素又はハロゲンであり；R3′が水素であり；ｍが
    ４〜８であり；そしてR4がヒドロキシ、低級ア
    ルコキシ又はアミノである特許請求の範囲第３項
    記載の式（）の化合物、及びその医薬として許
    容される塩。 ５ 次の式（） （式中、R1′は水素又は低級アルキルであり；
    R2′及びR3′は、それぞれ独立に、水素、低級アル
    キル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、低級アルキルチオ又は低級アルコキシであ
    り；あるいはR2′及びR3′は一緒に隣接炭素原子上
    でメチレンジオキシを表わし；ｍは３〜12の整数
    であり；そしてR4はヒドロキシ、低級アルコキ
    シ又はアミノである、） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
    物、及びその医薬として許容される塩。 ６ R1′が水素又は低級アルキルであり；R2′が水
    素又はハロゲンであり；R3′が水素であり；ｍが
    ４〜８であり；そしてR4がヒドロキシ、低級ア
    ルコキシ又はアミノである特許請求の範囲第５項
    記載の式（）の化合物、及びその医薬として許
    容される塩。 ７ ３−〔５−（エトキシカルボニル）ペンチル〕
    −２−（３−ピリジル）インドールである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬とし
    て許容される塩。 ８ ３−（５−カルボキシペンチル）−２−（３−
    ピリジル）インドールである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物、又はその医薬として許容される
    塩。 ９ ３−（５−カルボキシペンチル）−１−メチル
    −２−（３−ピリジル）インドールである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬とし
    て許容される塩。 １０ ２−（３−ピリジル）−３−〔５−（エトキシ
    カルボニル）ペンチル〕−５−メトキシインドー
    ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物、又
    はその医薬として許容される塩。 １１ ２−（３−ピリジル）−３−〔５−カルボキ
    シペンチル）−５−メトキシインドールである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬
    として許容される塩。 １２ ５−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）−３
    −（５−カルボキシペンチル）インドールである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医
    薬として許容される塩。 １３ ５−クロロ−３−〔５−（エトキシカルボニ
    ル）ペンチル〕−２（３−ピリジル）インドールで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物、又はそ
    の医薬として許容される塩。 １４ ３−（５−カルボキシペンチル）−５−クロ
    ロ−２−（３−ピリジル）インドールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬と
    して許容される塩。 １５ ５−クロロ−３−〔５−（エトキシカルボニ
    ル）ペンチル〕−１−メチル−２−（３−ピリジ
    ル）インドールである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物、又はその医薬として許容される塩。 １６ ３−（５−カルボキシペンチル）−５−クロ
    ロ−１−メチル−２−（３−ピリジル）インドー
    ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物、又
    はその医薬として許容される塩。 １７ ２−（１−イミダゾリル）−３−（３−エト
    キシカルボニルプロピル）インドールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬と
    して許容される塩。 １８ ２−（１−イミダゾリル）−３−（５−エト
    キシカルボニルペンチル）インドールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬と
    して許容される塩。 １９ ２−（１−イミダゾリル）−３−（３−カル
    ボキシプロピル）インドールである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物、又はその医薬として許容
    される塩。 ２０ ２−（１−イミダゾリル）−３−（５−カル
    ボキシペンチル）インドールである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物、又はその医薬として許容
    される塩。 ２１ ３−（５−カルボキシペンタ−１−エニル）
    −１−メチル−２−（３−ピリジル）インドール
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物、又は
    その医薬として許容される塩。 ２２ 次の式（） 〔式中、R1は、水素又は低級アルキルであり；
    Arは、３−ピリジル又は１−イミダゾリルであ
    つて、それぞれが置換されておらず、又は低級ア
    ルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
    又はカルバモイルにより置換されており；R2及
    びR3は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、
    ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、カルボキシ低級アルキル、低級ア
    ルコキシカルボニル低級アルキル、カルボキシ、
    低級アルコキシカルボニル、又は低級アルキル−
    （チオ、スルフイニルもしくはスルホニル）であ
    り；あるいはR2及びR3は一緒に隣接炭素原子上
    で低級アルキレンジオキシを表わし；Ａは、炭素
    原子数３〜12個のアルキレン（ここで、インドー
    ル核を基Ｂから分離する炭素原子数は３〜12個で
    ある）、炭素原子数２〜12個のアルケニレン、炭
    素原子数２〜12個のアルキニレン、低級アルキレ
    ンフエニレン−低級（アルキレンもしくはアルケ
    ニレン）、低級アルキレンフエニレン、低級アル
    キレン−（チオもしくはオキシ）−低級アルキレ
    ン、低級アルキレン−（チオもしくはオキシ）−フ
    エニレン、又は低級アルキレン−フエニレン−
    （チオもしくはオキシ）−低級アルキレンであり；
    Ｂはカルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバ
    モイル、モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバ
    モイル、ヒドロキシメチル、シアノ、ヒドロキシ
    カルバモイル、５−テトラゾリル又はホルミルで
    ある、〕 で表わされる２−（ピリジル及びイミダゾリル）
    インドール、そのイミダゾリルもしくはピリジル
    Ｎ−オキシド、又はその医薬として許容される塩
    を含んで成るスロンボキサンシンセターゼ阻害医
    薬。
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