JPH0441437A - 液体浮遊性中空材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品や診断剤、動物薬、魚病薬、飼料、食品
などの分野における製品の担体として有用な液体浮遊性
中空材料に関するものである。

従来技術ならびに解決課題 液体浮遊性材料は種々の分野において有用であり、その
開発は特に医薬品や診断剤、動物薬などの分野における
重要な課題を解決する。例えば、医薬品の分野について
いえば、胃において作用する薬物が胃の中に長く留り、
完全に利用されることが要請される。薬物が胃をすみや
かに通過し、騙に送られたのでは所期の目的は達成でき
ない。

薬物などを胃内に長期にわたり滞留させることは種々の
方法が検討されている。冑滞留性製剤としては胃液浮遊
性製剤と特開昭６３−１０１３３２に開示されているよ
うな消化粘膜付着性製剤とが知られている。

胃液浮遊性製剤は、■軽材質製剤■胃内中空形成性製剤
および■中空製剤に分類される。

軽材質製剤は、比重が１以下の材料でもって製剤化した
もので特公昭６３−８０８４、特開昭６１−２４６１２
０、同６３−２４３０３６、特開平１−７９１０９、同
１−１６７１５などの特許明細書に開示されている。

胃内中空形成性製剤は発泡剤ならびに泡を製剤内部に留
めるための膜成分とから基本的に構成され、胃液と接触
して発泡することにより初めて中空を形成し、浮力を獲
得するもので、特開昭５２−１８４１８、同６］−２８
６３２２、同８２−１９５３２３、同６２−２０７２０
８など多数の特許明細書に開示されている。しかし、こ
れらの胃内中空形成性製剤には、発泡剤の使用量の検討
、膜の胃液透過性の検討、発泡のコントロール、発泡剤
と薬物との遮断といった課題があり、製剤はいきおい複
雑な構造となる。また胃酸過多症や無酸症の患者では発
泡の強さを異にし、一定の浮力が得られない。この場合
にはクエン酸の如き発泡補助剤を用いなければならず、
構造は更に複雑となる。従って、到底、大量生産に向か
ないことが多い。なお、胃内中空形成性製剤は、最初か
ら製剤内部に空間を設けたものではない。

中空製剤は最初から中空材料を用い、その内部または表
面に薬物などを介在せしめたものである。

特公昭５５−１２４１１には、中空材料の外皮に薬物を
含有せしめた胃内浮遊型固形持続性製剤が開示されてい
る。ここにお９る中空材料としては硬カプセルや軟カプ
セル、あらかじめ発泡させたスチロールや米（ライス）
などが用いられている。しかし、これらの中空材料はも
ろ（、その表面に薬物を介在させることが容易でない。

また、いずれもよく知られた既存ものを転用しているに
すぎない。

特開昭６３−２２０口には、浮力をもたせるための空間
を残すように薬物を硬カプセルに充填した製剤が開示さ
れている。この製剤は先に挙げた特公昭５５−１２４１
１開示の硬カプセル製剤において、カプセル表面に薬物
を介在せしめる困難さを改善したものである。

特開昭６２−１４５０１４には、複数の空間を内包する
発泡せしめたエチルセルロースの小球物のａ面または内
部に薬物を配合させた製剤が開、示されている。この製
剤は剤形を小型化した点では評価されるが、ここで用い
られている中空剤は古くからよく知られた材料を転用し
ているにすぎない。

■特公平１−５７０８６には、ゲル化剤、油脂および薬
物の混合物を融解し、放冷することにより製造された微
細な空間を多数内包する製剤が開示されている。また、
■特開平１−２２４３）１には、キトサンと薬物の弱酸
性溶液を不活性溶媒に分散し、これに重炭酸ソーダを加
えて発泡せしめ顆粒となした製剤が開示されている。更
に■アドバ／ス　イ／）７−マシユテイクス　アンド　
ファーマシュチカル　テクノロジー（第１頁、１９８９
年）にはマイクロバルーンと呼ばれる中空製剤が開示さ
れている。このマイクロバルー７はオイドラギ・７トＲ
８の如きアクリル酸系共重合体と薬物とを有ｌ！溶媒に
溶解し、これを水に分散してエマルシヨンとなし、中空
粒子を析出せしめるもので、薬物は最初から外皮中に含
有されている。これら■、■および■の製剤は薬物と他
の成分とで中空製剤を一挙に製造するも”のであり、薬
物が他の成分から受ける影響について常に配慮しなけれ
ばならない。

従って、使用できる薬物と他の成分の選択に制限を受け
る。

そこで、本発明者らは、液体に浮遊させるための新規な
中空材料を創製すべく種々検討し、大量生産が容易で、
かつ、種々の分野で利用できる本発明の中空材料を開発
した。

なお、特開昭５９−１９３９０１には、水相ｌモノマー
相／水相エマルジ９ンを重合せしめ、洗浄することによ
り製造される平均粒径が０．５〜５０μで、かつ、見掛
は比重が１以下であり、その内部に球状の空間を佇する
化粧品基剤として任用な球状重合体が開示されている。

この球状重合体は小さい粒子であることが特徴であり、
粒子径が５０μを越えると化粧料として塗布した時の異
物感（ザラザラ感）が強くなると指摘しており、液体浮
遊性材料としての利用を意図したものではない。

本発明の構成 本発明は次の０〜Φの諸性状からなる液体浮遊性中空材
料（以下、中空材料ということもある）およびその製造
方法ならびにこれを利用した液体浮遊性製品に関する。

本発明の中空材料の性吠 ０平均径が約０．１ｍｍ以上であり、 ［Ｆ］水不溶性物質からなる外皮と中空部から構成され
、全体がほぼ気球状であり、 ０中空部は単数のほぼ球形の空間であり、０外皮は多孔
性であり、 ■水中に投入し撹拌しないとき、少なくとも２４時間に
わたって浮遊しつづけ、 Φ平均径が４ｍｍ以下であるときは該中空材料を他の賦
形剤とともに打錠しても該中空材料の浮遊性が残存する
６ 本発明の中空材料は、通常、気球状であり、その平均径
は約０．１ｍｍ以上であり、平均径は極めて大きな幅を
とりつる。平均径の上限は特に限定できないが、約３０
ｍ　ｍであってもかまわない。しかし、実用面からすれ
ば、平均径は約１０ｍ　ｍ以下、好ましくは０．１〜４
ｍｍ１特に好ましくは０．５〜１．５ｍｍの範囲内にあ
る。本発明の中空材料は水不溶性物質からなる外皮と中
空部から構成され、全体は′ｉＦ通はぼ気球状である。

中空材料が大きいときには全体として錠剤吠の形態をと
ることもある。中空部は、通常、単数のほぼ球形の空間
であり、無定形の多数の空間を内包する発泡スチロール
や発泡ライスの如き材料とは明らかに区別される。外皮
は多孔性の水不溶性物質から構成され、そこには薬物の
如キを用物質を含まない。外皮の構成成分である水不溶
性物質としては、水、特に酸性の水に溶解しないか、低
い溶解度を持った膜形成性物質であれば、いずれでもよ
り、例えば薬学的に許容されるエチルセルロース、メチ
）ｋ　セ）ｋロースの如きセルロース類：オイドラギッ
ト（ロームファーム社）なる商品名で市販されているメ
タアクリル酸エチル−メタアクリル酸塩化トリメチルア
ノモニウム、メタアクリル酸−メタアクリル酸エチル、
メタアクリル酸−アクリル酸エチル、メタアクリル酸ジ
メチルアミノエチル−メタアクリル酸メチルの如きアク
リル酸系共重合体；ステアリン酸マグネシウム；ボリシ
ングワックス（フロイントＭ栗−）なる商品名で市販さ
れているカルナウバロウ、ラブリワックス−１０１（７
０インド産業■）なる商品名で市販されている硬化ヒマ
シ油、ラブリワックス−１０２８や同１０３　（フロイ
ント産業軸）なる商品名で市販されている硬化ナタネ油
の如きワックス類；す。−トーシュガーエステル（三菱
化成食品）なる商品名で市販されているシｚ＠脂肪酸エ
ステルの如き脂溶性物質；またはこれらの混合物などが
その例として挙げられ、特にエチルセルロースが好適で
ある。本発明の中空材料は、水中に投入し撹拌しないと
きは、少なくとも２４時間にわたって浮遊しつづけ、ま
た、その平均径が約４ｍｍ以下であるときは他の賦形剤
とともに通常の圧力下で打錠したとき、中空部が変形す
ることはあっても、その浮遊性は残存する。

本発明の中空材料の表面にワックス類などのコーチング
層を設ければ、その機械的強度は更に大きくなる。

本発明の中空材料は、水可溶性物質からなる芯物質の表
面に水不溶性物質の膜を被覆し、ついで水にて内部の芯
物質を溶出せしめることにより容易に製造できる。従っ
て、芯物質の形状ならびにその寸法に応じた形状と大き
さの中空材料が形成されることになる。水可溶性物質と
しては、水に溶解するものであればいずれもが用いられ
、ショ糖、乳糖、７７ニフト、ソルビット、キシリット
、デキストロース、製菓用砂糖などの糖類が特に好まし
く用いられ、このほかアカシア；アスコルビン酸やクエ
／＠、リンゴ酸、安息香酸、ＥＤＴ＾のような有機酸お
よびその塩：塩化ナトリウムや重曹、メタ重亜ｉ酸ナト
リウムのような無機塩類；カボマー；クロロブタノール
；サッカリンおよびその塩；ジェタノールアミン；セト
リミド；ゼラチノ：チメロサール；デキストリン；ヒド
ロキシエチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムのようなセルロスｉ導体；
プロピルパラベン；プロピレングリコールアルギネート
：ボピドン；ポリエチレングリコール；ポリオキシエチ
レンステアレート；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル；ホリビニルアルコール；ボロクサマー：ラ
ウリル硫酸ナトリウムなどが用いられる。芯物質は水可
溶性物質を結合剤の如き補助成分とともに造粒したり、
火剤や錠剤の製法と同様な方法により製造できる。

フロインド産業柚から市販されているノンバレル１０３
と呼ばれるシｇ糖のみからなる球形顆粒や７ノバレル１
０１　点呼ばれるシミ糖とトウモロコシデンプンの混合
物からなる球形顆粒を用いるのが便利である。水不溶性
物質は先に挙げたものが用いられ、多孔性で連続層とな
るように芯物質の表面に被覆される。被覆は、粉末コー
チング法や溶液コーチング法などの方法によりなされ、
特に前者が好適である。粉末コーチング法は、芯物質に
結合剤溶液をスプレーしながら水不溶性物質の粉末を散
布する方法であり、溶液コーチング法は水不溶性物質や
結合剤などを含むコーチング液を芯物質にスプレーする
方法である。ここにおける結合剤としては白糖のような
糖類やヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロス、ヒドロキシプロピルセルロース、エ
チルセルロース、メチルセルロースのようなセルロース
誘導体のほかプルランやでんぷん、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン、アラビアゴムなどが挙げられる。内部の
芯物質は水で、通常は十分量の熱湯で溶出される。溶出
は完全に行う必要はなく、目的に応じて加減することが
できる。次に材料を乾燥することにより、先に説明した
性状を存する本発明の中空材料が製造できる。

このように本発明の中空材料の製造方法は、材料の選択
の幅が広く、有用物質の性状と関係なく、しかも厳格で
ない操作条件下に工業的規模で実施できる。

なお、本発明の中空材料の浮力は、芯物質の大きさの調
節や芯物質の溶出の程度の調節（すなわち中空部の大き
さの調節）、外皮材料の選択とその厚さの調節、外皮に
おける孔の大きさと数の調節などにより容易に制御でき
る。孔の大きさとその数は、例えば中空材料の表面、に
更に水不溶性物質でコーチングするとか、粉末コーチン
グ条件を変えることにより制御できる。

かくして得られる本発明の中空材料は各分野の製品の担
体として有用である。これらの製品は、本発明の中空材
料の表面に有用物質層を設けることにより製造できる。

例えば、このような製品は本発明の中空材料の表面を種
々の有用物質でコーチングすることにより製造できる。

コーチングは、先に述べた粉末コーチング法や溶液コー
チング法によりなされる。コーチングされた有用物質層
の表面には、必要に応じて、更に造膜成分でコーチング
してもよい。例えば、有用物質の液体への放出を遅らせ
たいときや「用物質の苦味を遮蔽したいときは、とドル
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、エチルセルロース、メチルセルロース、硬化とマシ油
、硬化ナタネ油、カルナウバａつ、アクリル酸系共重合
体、ステアリン酸マグネシウム、シｇ轄脂肪酸エステル
、タルクなどの徐放性造膜成分でコーチングされる。

また、シロップで糖衣を施すこともできる。

有用物質としては、如何なるものでもよいが、例えばイ
ツトメタシンやイブプロフェン　アセトアミ／フェアな
どの鎮痛剤、α−キモトリプシ／のような消炎酵素、マ
レイン酸クロルフェニラミンや塩酸ンフェ７ヒドラミン
などの抗ヒスタミン剤、ニフェジピンや硝酸インソルビ
ド　プロプラフ０−ルなどの循環器用剤、ジギタリスや
ジゴキシンなどの強心剤、ニトログリセリンや塩酸ババ
ベリンなどの血管拡張剤、パルプロ酸ナトリウムのよう
な抗てんかん剤、テオフィリンのような抗喘息剤、エリ
スロマイシンのような抗生物質等の薬物をはじめとして
ピマリンのような魚病薬、シ□糖、デンプン、ヨーグル
トコート／、チョコレート等の食品用基剤などが挙げら
れる。

具体例 次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

実施例　１ 芯物質たる１０００ｇのノンバレル１０３（２０〜２４
メツシュ；粒径０．７〜０．８ｍｍ）を遠心流動型コー
チング造粒装Ｒ（ＣＦ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ　；　７
　Ｃｌインド産業）で転勤させ、これに４．５５％エチ
ルセルロース（ＥＣＣＯ２／エタノール溶液（結合剤）
を約１５ｍ　Ｉ　／分の速度でスプレーしながら２００
ｇの粉末エチルセルロース（Ｅ　Ｃ１０，８０メツシユ
パス）を７ｇ１分の速度でホフバーより散布して被覆を
行なう。

被覆材料をＩＯＫ　ｇの熱湯中に入れ３０分間撹拌する
。

この操作を３回繰り返した後、７０℃で２４時間乾燥し
て本発明の中空材料２３６ｇを得る。本品の性吠は次の
とおりである。

外　　観　　白色球吠顆粒 平均粒径　　０．８〜０．９ｍｍ 浮 力 本品１ｇを１００　ｍ　ｌの水中に入れて放置したとこ
ろ２４時間以上にわって 浮遊しつづけた。また、油性カラ スプレーで赤色に色付けをした本品 １０ｇを４０ｇの微結晶セルロース（アビセル）と混合
し、これを圧力１５００ｋｇ／　ｃ　ｄで打錠し、その
１個を　１００ｍ１の水中に投入したところ、浮遊 しながら直ちに崩壊が始まり、はと んどの赤色材料（本品）が浮遊した。

実施例　２ 粒径が０．８〜１．２　ｍ　ｍのノンバレル１０３（１
４〜２０メツシユ）を用いるほかは実施例１と同様に処
理して平均粒子径が約０．９〜１．３ｍｍの中空材料を
得る。

実施例３ 粒径が０．４〜０．５ｍｍのノンバレル１０３（３２〜
４２メツシユ）を用いるほかは実施例１と同様に処理し
て平均粒子径約が０．５〜０．６ｍｍの中空材料を得る
。

実施例　４ 乳［６０ｇ、　１８ｇの微結晶セルロース（アビセルＰ
ＨＩＯＩ）　、　２０ｇの低ｆ換度ヒドロキシプロピル
セルロース（Ｌ−ＲＰＣ’Ｉおよび結合剤たる１ｇのヒ
ドロキンプロピルセルロース（）ＩＰＣ−Ｌ）を用いて
常法により打錠用顆粒を調製し、１ｇのス・テアリン酸
マグネンウム（滑沢剤）とともに打錠（１，５）ｙ／ｃ
ｍ’）Ｌ、径が４ｍｍの錠剤となす。この錠剤１０００
ｇ　−ｔ−ＣＦ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ上で転勤させ、
４．５５％エチルセルロース／エタ／−ル溶液をスプレ
ーしなから、８０メツシユ　パスのエチルセルロース粉
末２００ｇを散布する。この被櫟錠剤を実施例１と同様
に熱湯処理をして径が約５〜ｔ３ｍｍの中空材料を得る
。

実施例　５ ８０ｇの乳糖、１８ｇのアビセルＰ）１１０１および２
ｇのヒドロキンプロピルセルロース１ＰＣ−Ｌ）からな
る混合物を用い日本薬局方（１１版）に従って直径的４
ｍｍの火剤を調製し、これを芯物質として実施例４と同
様に処理して直径が５〜６ｍｍの中空材料を得る。

実施例　６ ７ノバレルの代わりに０．１〜０．２ｍｍ（８０〜＋０
０メツシユ）のグラニュ糖１０００ｇを用いるほかは実
施例１と同様に処理して平均粒子径が０２〜０３ｍｍの
中空材料を得る。

実施例　７ ノンバレルの代わりにタブレットーズ（乳糖からなる打
錠用顆粒：太陽化学、３２〜４８メソシユ）を用いるほ
かは実施例１と同様に処理して平均粒子径か０５〜０．
６ｍｍの中空材料を得る。

実施例　８ ７ノバレルの代わりに湿式球形造粒法により製造した２
０〜２４メツシユのマンニットの球形粒子を用いるほか
は実施例１と同様に処理して平均粒子径が０．８〜０．
９ｍｍの中空材料を得る。

実施例　９ エチルセルロース粉末の代わりにメチルセルロース粉末
ヲ、＊た、エチルセルロース／エタノール溶液の代わり
にメチルセルロース／、エタノール溶液を用いるほかは
実施例１と同様に処理して平均粒子径が０．８〜０．９
ｍｍの中空材料を得る。

実施例　１０ １０００　ｇの７ンパレル１０３（３２〜４２メツシユ
）をＣＦＧｒａｎｕ　Ｉａｔｏｒ上で転動させ、これに
４．５５％エチルセルロース（Ｅ　Ｃ１０）’／エタノ
ール溶液（結合剤）を約１５ｍ　ｌ　／分の速度でスプ
レーしながら２００ｇのラブリワックス１０１（硬化ヒ
マシ油）を散布して被覆を行なう。被覆物を熱湯中に入
れ、ゆっくりと撹拌する。この操作を３回繰り返した後
、７０℃で２４時間乾燥して、平均粒子径が０．５〜０
．６ｍｍの中空材料を得る。

実施例　１１ ノンバレル１０３（３２〜４２メツシユ）の代わりにノ
ンバレル１０３（１４〜２０メツシユ）を、ラブリワッ
クスｌｏｔの代わりにステアリン酸マグネシウムをそれ
ぞれ用いるほかは実施例１０と同様にして平均粒子径が
０．９〜１．５ｍｍの中空材料を得る。

実施例　１２ ノンバレル＋０３（３２〜４２メツシユ）の代わりにノ
アバレル＋０３（１４〜２０メツシユ）を、ラプリワフ
クスの代わりにリョートーシュガーエステルＳ−３７０
（シマ糖脂肪酸エステル二三菱化成食品）をそれぞれ用
いるほかは実施例１Ｏと同様にして平均粒子径が０．９
〜１．５ｍｍの中空材料を得る。

実施例　１３ エチルセルロース粉末の代わりにオイドラギットＲ８粉
末ヲ、また、エチルセルロース／エタノール溶液の代わ
りに５．０％オイドラギフト／ジクロルメタン溶液を用
いるほかは実施例１と同様に処理して平均粒子径が０．
８〜０．９ｍｍの中空材料を得る。

実施例　１４ 実施例１で得た中空材料２２ｇをＣＦ−Ｇｒａｎｕｌａ
ｔｏｒで動転させ４．５５％エチルセルロースＥＣ−１
０／エタノル溶液（結合剤）を約１５ｍ　ｌ　／分の速
度でスプしながら１０７ｇの粉末パルプロ酸ナトリウム
を８ｇ１分の速度でホッパーより落下させてコーチング
を行い、６０℃で２４時間乾燥して顆粒を得る。

この顆粒に２６ｇのラブリワックス１０１およびステア
リン酸マグネシウム１０２ｇを前記と同様にして粉末コ
ーチングし、次いで同様にして乾燥し中空徐放性パルプ
ロ酸ナトリウム粒剤を得る。この粒剤は日本薬局方（１
１版）のパドル法（５０ｒ　ｐ　ｍ　ｓ水９００　ｍｌ
）による溶出テストにおいて、パルプロ酸ナトリムの溶
出に約１０時間かかり、その間、はぼゼロ次の溶出バタ
ー７を示した。

実施例　１５ 実施例１４で製造した徐放性パルプロ酸ナトリウム粒剤
２００ｇと７９０ｇのアビセルＰＨＩＯＩをよく混合し
、１０ｇのステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を用い
て打錠（約１５トン／ｃｍ’）Ｌ、胃液浮遊性パルプロ
酸ナトリウム徐放錠を得る。

実施例　１６ 実施例１で得た中空材料５０ｇをＣＦ−Ｇｒａｎｕ　１
ａｔｏｒで転動させ、単シロップを結合剤としてグラニ
ュ糖（粉糖）　２００　ｇおよびヨーグルフート７０．
５ｇ　。

食用青色１号染料０．２ｇからなる混合物を散布しフー
チングをする。本品はコーヒーや紅茶、スープなどに加
えて浮遊させ、視覚や味、香気を楽しむものである。

実施例　１７ 実施例１で得た中空材料５０ｇをＣＰ−Ｇｒａｎｕｌａ
ｔｏｒで転動させ、５％ヒドロキシプロピルセルロース
（ＲＰＣ−Ｌ　、　２０ｇ相当量）を結合剤としてトウ
モロコシデ／ブ：／１８０ｇおよび水産用ピマリノ２０
ｇからなる粉末混合物を散布しコーチ７グをする。本品
は魚病桑であり、水面上に浮遊する。

特許出願人　　　大日本製薬株式会社

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の諸性状からなる液体浮遊性中空材料：［ａ］
   平均径が約０．１ｍｍ以上であり、 ［ｂ］水不溶性物質からなる外皮と中空部から構成され
   、全体がほぼ気球状であり、 ［ｃ］中空部は単数のほぼ球形の空間であり、［ｄ］外
   皮は多孔性であり、 ［ｅ］水中に投入し撹拌しないとき、少なくとも２４時
   間にわたって浮遊しつづけ、 ［ｆ］平均径が４ｍｍ以下であるときは該中空材料を他
   の賦形剤とともに打錠しても該中 空材料の浮遊性が残存する。
2. （２）平均径が４ｍｍ以下である請求項１記載の液体浮
   遊性中空材料。
3. （３）水不溶性物質がエチルセルロース、メチルセルロ
   ース、アクリル酸系共重合体、ステアリン酸マグネシウ
   ム、ワックス類、ショ糖脂肪酸エステル類またはこれら
   の混合物である請求項１または２記載の液体浮遊性中空
   材料。
4. （４）水可溶性物質からなる芯物質の表面に水不溶性物
   質の膜を被覆し、ついで水にて内部の芯物質を溶出せし
   めることを特徴とする請求項１記載の液体浮遊性中空材
   料の製造方法。
5. （５）水可溶性物質が主として糖類である請求項４記載
   の液体浮遊性中空材料の製造方法。
6. （６）請求項１記載の液体浮遊性中空材料の表面に有用
   物質層を設けた液体浮遊性製品。