JPH0440329B2 - - Google Patents

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JPH0440329B2
JPH0440329B2 JP56184342A JP18434281A JPH0440329B2 JP H0440329 B2 JPH0440329 B2 JP H0440329B2 JP 56184342 A JP56184342 A JP 56184342A JP 18434281 A JP18434281 A JP 18434281A JP H0440329 B2 JPH0440329 B2 JP H0440329B2
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polypeptide
glycolide
lactide
polymer
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Sukotsuto Kento Jon
Haabei Ruisu Danii
Merii Sandaazu Rinda
Robaato Taisu Toomasu
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Syntex USA LLC
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    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は生物学的に分解可能で、生物学的に適
合性を有するポリ（ラクタイド−コ−グリコライ
ド）共重合体を賦形剤として少くとも１種類の水
溶性でホルモン作用を有するポリペプタイドと、
必要に応じて、重合体水解調整剤を含む内容物を
カプセル化することより成るマイクロカプセル組
成物に関する。 この組成物は特効性を有している。更に具体的
には、内容物として、黄体形成ホルモン放出ホル
モン又はそのアナログ（類似体）のような哺乳動
物の生殖に影響を及ぼすために有用な、水溶性の
ポリペプタイドや必要に応じては、有機酸や酸
性、中性、又は塩基性の塩など、賦形剤として用
いる重合体の水解を調整する物質を含み相分離法
により、賦形剤であるポリ（ラクタイド−コ−グ
リコライド）共重合体によつてカプセル化するこ
とに関するものである。 このマイクロカプセルは時に非経口的に投与し
た時に薬剤の少なくとも１ケ月間にわたる時効性
を示す。 従来技術 薬剤に遅効性や特効性を付与するための重合体
と薬剤の組合せについては数多く報告されてい
る。 例えば、米国特許3773919は芯物質として水溶
性ポリペプタイド抗生物質などの薬剤をポリラク
タイド／グリコライド共重合体又は類縁の重合体
によつてカプセル化することより成る、薬剤の放
出を調整する組成物を開示している。酵素、ホル
モン、ワクチン、及びその他の生物学的物質の持
効性のためのマイクロカプセル化については、
Chang、Thomas、J.Bioeng.Vol1pp25−32、
1976で論じてある。ポリラクチツク酸による水溶
性蛋白質のカプセル化については、特に、アスパ
ラギナーゼやインシユリンを組成物とするいろい
ろな例が述べられている。 ポリラクチツク酸重合物、ポリラクタイド／グ
リコライド共重合物或いはポリグリコール酸重合
物及び関連物質は医薬品を包みこんで、特効性を
付与することによつて手術用エテメント又は類似
物を調製するために使用されている例としては米
国特許3991776；4118470；4076798を参照された
い。 発明の要約 本発明の組成物は、ホルモン作用を有するマイ
クロカプセルの処方で、少くとも１種類のホルモ
ン作用を有する水溶性ポリペプタイドと必要に応
じては、重合体水解調節物質を生物的に適合性を
有し、生物的に分解可能なポリ（ラクタイド−コ
−グリコライド）共重合体と十分に混合又はそれ
によつて被覆したもので哺乳動物に投与すると少
なくとも１ケ月の期間のホルモンの関与する状態
を保つ効果を有する量のポリペプタイドを毎日放
出するものである。該共重合体のラクタイドとグ
リコライドのモル比、該共重合体の分子量、およ
びマイクロカプセルの直径は、少なくとも１ケ月
間にわたつて有効量の該ポリペプタイドを持続的
に放出させるように調節されている。 ホルモン作用を有するポリペプタイドとして
は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH−RH）
ポリペプタイド及びそのアナログを示す。ホルモ
ンの関与する状態とは、生殖の調節とそれに関連
した生理的効果の調節である。 この組成物には必要に応じて１種類又は、それ
以上の重合体−水解調節剤が含まれる。そのよう
な薬剤は、存在する場合重合体の水解の速度を減
少又は増加させる。 その物質は、低分子量で毒性のない有機酸及び
中性又は塩基性塩である。 このような組成物を調製する方法も開示されて
いるが、この方法には相分離法が含まれて居り、
それによつてカプセル化用の重合体は、ペプチド
と水解調製剤を含む水滴上に沈澱し、カプセル化
用の重合体を溶解しないコアセルベーシヨン剤を
加えることによつてウオーター・イン・オイルエ
マルジヨンとして分散される。カプセルは次に固
化され、洗條され、乾燥される。 発明の詳細な記述 ホルモン作用を有するポリペプタイドと種々の
内分泌腺より分泌されるもの、及び内分泌腺より
分泌はされないが同様の作用を有する物質によつ
て示されるような一定の身体器官に対して特異的
な調節作用を有するペプチドである。 本発明のホルモン活性ポリペプタイドは、天然
に存在する黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH
−Ｒ）ポリペプタイド及びその合成アナログであ
る。 天然に存在するLH−RHペプチドは脳の視床
下部で産生され、下垂体前葉に作用して、黄体形
成ホルンモンと卵胞刺激ホルンモンを放出し、次
にそれ等が、生殖腺に作用してステロイドホルモ
ンの合成を促進し、配偶子の成熟を促進すること
によつて、哺乳動物の生殖周期を調節する。 このようにして、LH−RHが脈動的に放出さ
れて哺乳動物の生殖周期を調製する。更にLH−
RHは胎盤にも作用してHCG（絨毛性性腺刺激ポ
ルモン）を放出し、直接生殖腺にも作用する、
LH−RHの競合的アナログは、二種類の作用機
構で妊娠を調節する。低い投与量のLH−RHア
ナログは排卵を促進し、視床下部又は排卵に原因
する不妊症の治療に有効である。その他に、それ
は性腺機能低下やイポテンツに体し、男性の精子
形成やアンドロジエン産生の促進のために使用さ
れる。逆説的にことゝとして活性が高く、持続性
のあるLH−RHのアアログを多量に投与すると
反対の効果を示し、女性に於て排卵を阻止し、男
性に於ては精子形成を抑制する。これ等の効果に
関係して、生殖腺由来の性ステロイドの正常の流
通レベルの抑制や、男性及び女性の生殖器重量の
減少が起る家畜にの場合、この逆説的効果は給餌
場に於ける体重増加を促進、一般的に妊娠中の動
物の流産を促進し、化学避妊剤として作用する。
この逆説的な多量投与効果の全容は、1979年６月
11日出願の米国特許47661に示されて居り、参考
資料としてこゝに引用する。 LH−RHアナログには拮抗物質と呼ばれるグ
ループのものもある。これ等のポリペプタイドは
LH−RH競合物によつて示された逆説的効果を
天然に存在するLH−RHに比して低い投与水準
で有している。そのような化合物も、本発明の範
囲に含まれる。 天然のホルモン放出ホルモンであるLH−RH
は、10個の天然に存在するアミノ酸（非キラル的
なアミノ酸であるグリシンを除いてはＬ−配位）
より成るペプチドである。その配列は次の通りで
ある：（ピロ）Glu−His−Trp−Ser−Tyr−Gly
−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2この天然物の多
くのアナログが研究されている。それ等のアナロ
ウの好ましい効果は変化している。競合物に関す
る最も有意義な変換は、第６位のアミノ酸残基で
あるGlyをＤ−アミノ酸、例えばＤ−Ala、Ｄ−
Leu、Ｄ−Phe又はＤ−Trpに変えることである。
拮抗的な活性は、天然型の第２位のアミノ酸残基
であるHisをＤ−アミノ酸残基に変えることによ
つて最大のものが得られる。これ等のアナログ
は、LH−RHに比して増強した活性を示す。第
６位の変換に加えて増強された活性は次の変換に
よつて得られる。すなわち、第10位をアルキルア
ミン、シクロアルキルアミン、フルオロアルキル
アミンに変換してノナペプタイドとすることや、
Gly−NH2をα−アザグリシンアミドで置換する
こと、第７位のロイシンのＮ−メチル−ロイシン
による置換、第３位のトリプトフアンの３−（１
ナフチル）−Ｌ−アラニンによる置換、第５位の
チロシン残基のフエニルアラニン或いは、３−
（１−ペンタフルオロフエニル）−Ｌ−アラニンに
よる置換、及び第６位の２つ又はそれ以上の炭素
環（又はパーヒドロアリル環）又は高度にアルキ
ル基によつて置換されたフエニル（又はシクロヘ
キシル）環を含む非天然型のＤ−アミノ酸残基に
よる置換などである。これ等の各々の化合物は現
在までに開発されたより有用な、生殖に影響する
LH−RH型のポリペプタイドを代表するもので
ある。これ等は、これ迄に製造されたもの又はそ
の可能性のある総ての化合物を網羅したもので
も、限定するものでもない。 単に本発明の対象となる化合物のタイプの例と
して述べたものである。それ等のうちの何れか又
は総てのものは本発明の組成に相互に置換えて使
用することが可能である。 本発明に於て特に重要なものは、上述の化合物
のうち、天然に存在するLH−RH物質の第６位
が、親油性の炭素環式残基、特に２つ又はそれ以
上に高度にアルキル置換された炭素環式芳香環
（又は、パーヒドロアリル環）又はフエニル（又
は、シクロヘキシル）環を含む特定の非天然型Ｄ
−アミノ酸残基で置換されたものである。これ等
特定のポリペプタイドは、1979年７月11日出願の
米国特許出願No.47661の主題となつて居り、そこ
に示された方法に従つて調製することができる。 更に詳細に述べると、本発明に於て特に重要な
生殖に影響を及ぼすポリペプタイドは次の式で示
すノナペプタイド及びデカペプタイド及び、それ
等の医薬として許容される塩である： （pyro）Glu−His−Ｖ−Ser−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Arg
−Pro−Ｚ （） この式に於て、 Ｖはトリプトフイル、フエニルアラニル、又は
３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニルであり、Ｗは
チロシル、フエニルアルニル又は３−（１−ペン
タフルオロフエニル）−Ｌ−アラニルであり、 ＸはＤ−アミノ酸残基 であつて、Ｒは (a) ３個又はそれ以上の直鎖の低級アルキル基で
置換された、ナフチル、アンスリル、フルオレ
ニル、フエナンスリル、ビフエニル、ベンズヒ
ドリル及びフエニル等の基から選ばれる炭素環
式アリール含有基、或いは (b) ３個又はそれ以上の直鎖低級アルキル基で置
換されたシクロヘキシル基及びパーヒドロナフ
チル基、パーヒドロビフエニリル基、パーヒド
ロ−２，２−ジフエニルメチル基、アダマンチ
ル基から成る群から選ばれた飽和炭素環式基で
あり、 Ｙはロイシル、イソロイシル、ノルロイシル、
又はＮ−メチル−ロイシル； Ｚはグリシンアミド又は−NH−R1であり、 R1は低級アルキル、シクロアルキル、フルオ
ロ低級アルキル又は
【式】で、 R2は水素又は低級アルキルである。 本発明に於て好ましい化合物としては、Ｘが３
−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル又は３−（２，
４，６−トリメチルフエニル）−Ｄ−アラニル、
Ｚがグリシンアミン、Ｖがトリプトフイル又はフ
エニルアリニル、Ｗがチロシル、Ｙがロイシル又
はＮ−メチル−ロイシルのものである。 特に好ましい化合物は、 （pyro）Glu−His−Trp−Ser−Tyr−３−
（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−Leu−Arg−
Pro−Gly−NH2、 （pyro）Glu−His−Trp−Ser−Tyr−３−
（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−ｎ−メチル−
Leu−Arg−Pro−Gly−NH2、 （pyro）Glu−His−Phe−Ser−Tyr−３−
（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−Leu−Arg−
Pro−Gly−NH2、 （pyro）Glu−His−Trp−Ser−Tyr−３−
（２，４，６−トリメチルフエニル）−Ｄ−アラニ
ル−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2、 （pyro）Glu−His−Trp−Ser−Tyr−３−
（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−Leu−Arg−
Pro−NHEt、 （pyro）Glu−His−Trp−Ser−Tyr−３−
（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−
Leu−Arg−Pro−NHEt及びそれ等の医薬とし
て許容される塩である。 最も好ましいものは（pyro）Glu−His−Trp
−Ser−Tyr−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニ
ル−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2及びその薬学
的に許容される塩である。 以上の記載に於て、化合物の記載の便宜上各ア
ミノ酸の慣例的な略号を使用した。これは
Biochemistry、11、1726（1972）に於てIUPAC
−IUB生化学命名法委員会が勧告し、ペプタイド
の分野で使用されているものである。なお、アミ
ノ酸はＸで示された第６位の非キラル的なアミノ
酸を除き、Ｌ−アミノ酸を示す。こゝに示された
ペプチドの配列は、一般に認められた慣例に従つ
てＮ末端のアミノ酸を左側に、Ｃ末端のアミノ酸
を右側に示した。Etという略号は１価のエタン
を示す。 こゝに使用した「医薬として許容される塩」は
原化合物の望ましい生物活性を保持し、好ましく
ない毒作用を付与しない塩を示す。そのような塩
の例は、前述の米国特許出願047661に示されて居
り、こゝに引用されている。 こゝに使用した「低級アルキル」という語句は
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル及
び第３級ブチルのような炭素原子数１から４の直
鎖又は分岐飽和炭化水素基を示す。「シクロアル
キル基」という語句は、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキ
シルのような炭素原子数３から６の環状飽和炭化
水素基を示す。「フルオロ低級アルキル」という
語句は、低級アルキル基に於て１個又はそれ以上
の水素原子が弗素で置換されたもので、例えば、
トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、
２，，２−トリフルオロエチルのようなものを示
す。 こゝに使用した「ナフチル」は１−及び２−ナ
フチルを、「アンスリル」は１−、２−及び９−
アンスリルを、「フルオロエチル」は２−、３−、
４−及び９−フルオロエチルを、「フエナンスリ
ル」は２−、３−及び９−フエナンスリルを、
「アダマンチル」は１−及び２−アダマンチルを
それぞれ示す。 こゝに使用した「生殖に影響を及ぼすポリペプ
タイド」という語句は天然に存在するLH−RH
ポリペプタイド、合成で得られた同一の物質、合
成的に得られた天然のLH−RHポリペプタイド
のアナログで、垂下体前葉に何等かの作用を及ぼ
して黄体形成ホルモン（LH）及び卵胞刺激ホル
モン（FSH）の放出効果を有するもの、及び特
にそのようなポリペプタイドで排卵を抑制するも
の又はメスの哺乳類に於てエンドメトリオーシス
（endometriosis）の治療に有効なもの、又は良性
の前立腺肥大症の治療に有効なもの及び、オスの
哺乳類に於て精子形成を阻害するもの等を意味す
ると理解すべきである。 本発明の組成はホルモン作用を有するポリペプ
タイドを期待する効果に応じてさまざまな量で含
むものである。不妊症の治療は低レベルの薬剤を
必要とするが、避妊やそれに関連した効果のため
には天然に生ずるLH−RHに比して高い投与量
を必要とする。拮抗物質による生殖の調節には、
被験者が１日当り約0.01から100μｇ／Kg体重、よ
り好ましくは、0.1から5.0μｇ／Kg体重の薬剤投
与を受けるようにマイクロカプセルを調製するこ
とが好都合である。 本発明の組成物は、ポリペプタイドが、カプセ
ル化に使用する重合体の0.01から40.0重量％の範
囲の量を含むように処方されるが、ペプタイドは
0.1から10.0重量％の間の量であることがより好
ましい。 それぞれの処方に加える薬剤の量は、所要の１
日投与量のみならず、投与水準が保たれるべき日
数にも依つて定められる。薬剤の量は経験的に計
算することができるが実際に薬剤が放出される量
は、カプセル化に使用する重合体の分解性に応じ
て定まるものである。従つてこゝに示された薬剤
の重量％は、それぞれの重合体と共に投与される
と望ましい薬剤の放出状況が得られる量となつて
いる。 必要に応じて重合体の分解速度に影響を及ぼす
化学物質をポリペプタイドを含む水溶液中に、重
合体賦形剤によつてカプセル化される前に溶解し
てもよい。そのような化学物質は重合体水解調整
剤と呼ばれる。その物質が存在すると、マイクロ
カプセルから薬剤の放出される速度は増加又は減
少する。このような作用は、重合体の組成や大き
さとは関係がない。 このような効果を実現させるためには４つのタ
イプを化学物質を使用することができる。例えば
有機酸、及び酸性、中性、塩基性の塩である。 低分子量のモノ及びジカルボン酸としては、酢
酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、修酸、アス
コルビン酸、コハク酸及びそれ等の塩その他の類
似した物質を使用することができる。 塩基性塩としては例えば、硫酸アンモニウム、
塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、重硫酸ナ
トリウム、その他がある。有効な中性塩として
は、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭
化ナトリウム、臭化カリウム、塩化カルシウム、
塩化マグネシウムその他のような金属なハロゲン
化物がある。塩基性塩には、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、第３リン酸ナトリウム、第３リン酸
カリウムその他も含まれる。これ等の化合物のう
ちでは、クエン酸、塩化ナトリウム、或いは炭酸
ナトリウムの何れかが最も好んで用いられる。 これ等の化合物の組合せによつても目的とする
効果は得られるであろうが、こゝに記載する組成
に於てはそれぞれの組成に於て１種類の物質が使
用される。 水解調節剤を使用する場合には、重合体の量の
0.1から20重量％のものが加えられるが好ましい
は、５から10％である。 本発明の実施に際して効果的に用いられるカプ
セル化の賦形剤の種類と数は、その素材が、生物
的適合性を有し、生物的に分解可能であるという
要求によつてみ制約される。即ち、重合体は投与
対象に対して毒性がなく、体内に於て、有害又
は、好ましくない作用を持たない代謝物質に分解
されることが必要である。これ等の重合体はま
た、水溶性の薬剤を含むマイクロカプセルを形成
することができることが必要である。 このような基準に合致する重合体は数多く開発
されている。 本発明で使用する共重合体は、乳酸とグリコー
ル酸の縮合によつて誘導される。賦形剤を調整す
る酸単位は光学活性型（Ｄ−及びＬ−）、光学不
活性型（DL−、ラセミ）の何れであつもよい。
例えば乳酸は重合体主成分は共単量体成分として
Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、又はDL−乳酸の何れであ
つてもよい。最も好ましいのは、乳酸を主たる単
量体、グリコール酸を共単量体として使用するこ
とである。 ポリラクタイドという語句は、上述の好ましい
単量体の一つ又はそれ以上のものから調製された
重合体全般を意味し、重合体に於て、単一のアル
フアヒドロキシ酸又はラクトンが唯一の単量体で
あるものも含む。最も好ましい重合体として、賦
形剤が乳酸単量体のみから成るか、乳酸が主単量
体でグリコール酸が共単量体であるものは、ポリ
（ラクタイド−コ−グリコライド）共重合体と称
する。使用される単量体と共単量体の組合せは、
数多くあるが最も効果的な賦形剤は、乳酸のみか
ら調製された重合体又は、乳酸とグリコール酸か
ら成り、グリコール酸は共単量体としてモル比で
100：０から40：60％含まれているおもである。
ポリ（ラクタイド−コ−グリコライド）共重合体
としてモル比が約75：25％と50：50％の間のもの
は最も使用に適している。 ポリ（ラクタイド−コ−グリコライド）重合体
は、分子量が平均で約20000から約100000の範囲
にある。 共重合体の分子量は、単量体の構成には関係が
ない。例えば、50：50％の共重合体の分子量は、
この範囲に含まれる。従つて重合体については、
その単量体の構成並びに、分子量を変更しても本
発明の目的と範囲に合致させることができる。 本発明の目的のために、重合体の相対的な分子
量を特定の溶媒中で特定の温度に於ける固有粘度
によつて表わすことにする。重合体の粘度は、ク
ロロホルム或いは、ヘキサフルオロイソプロパノ
ールを用いて30℃に於てキヤピラリー粘度計によ
つて測定する、その結果はデシリツター／ｇ
（dl／ｇ）で表わす。固有粘度と分子量は直線関
係づけられている。 ポリクロライド重合体の調製法は米国特許
3773919に記してあり、そのような重合体の製造
のための参考となるのでこゝに参考文献とし引用
する。上述の種々のペプタイド、重合体水解調整
剤、カプセル作用の重合体賦形剤の如何なる組合
せによるマイクロカプセルの調製も、米国特許
3773919に記された基本技術に準じて行うことが
できる。その際に使用される方法の詳細な記述も
のその資料に記されている。 方法を簡潔に述べると、重合体をハロゲン化炭
化水素溶剤に溶解し、薬剤の水溶液をこの重合体
の溶剤溶液中に分散させる、次に、ハロゲン化炭
化水素溶剤に溶解するが、カプセル化賦形剤を溶
解しない物質を加える。このコアセルベーシヨン
剤と呼ばれる物質の添加によつて、賦形剤はハロ
ゲン化炭化水素溶剤より分散している小さな水滴
の表面に析出し、ポリペプタイドをカプセル化す
る。例えば、ポリ（ラクタイド−コ−グリコライ
ド）をメチレンクロライド溶解する。ポリペプタ
イドの水溶液を溶剤−重合体溶液中に撹拌しつゝ
添加し、油中水型エマルジヨンを形成させる。こ
れに、シリコン油のような溶剤に混和する物質を
撹拌しつゝ、ゆつくりと加え、賦形剤を析出させ
て分散した小水滴を被覆し、マイクロカプセルを
調製する。 ハロゲン化有機溶剤としては例えばメチレンク
ロライド、エチレンジクロライド、エチレンクロ
ライド、２，２，２−トリクロロエタン、その他
のようなC1からC4までのハロゲン化アルカンの
大部分のものを使用することができる。 コアセルベーシヨン剤としては、溶剤に混和す
る高分子系、鉱物油系又は植物油系の系化合物で
カプセル化用重合体を溶解しないものは使用でき
る。例えばシリコン油、ピーナツ油、大豆油、コ
ーン油、綿実油、ココナツ油、アマニ油、鉱物油
その他の関連した油は使用できる。マイクロカプ
セルは形成された後、アルカン系の有機溶剤で洗
條、固化し、水洗し、非イオン性界面活性剤で洗
條し、真空で室温に於て乾燥される。 マイクロカプセルの径は使用した方法によつて
約１から500ミクロンの範囲となる。本発明に於
てはマイクロカプセルの径は、５から500ミクロ
ンであることが好ましい。調製されたマイクロカ
プセルは、望ましい経路、又は方法によつて被験
者に投与される。最も有効な経路は注射による非
経口投与で皮下又は筋肉注射が最も望ましい。 カプセルを注射によつて投与する場合には先ず
毒性のない懸濁剤に懸濁する。注射用のマイクロ
カプセル懸濁液の精度な組成は、薬剤の投与量、
懸濁剤の懸濁能力、特定の部位、又は特定の被験
者に注射する溶液の量などによつて定められる。 本発明の組成物は、カプセル化された化合物を
長期間持続的に放出する、その期間はカプセル化
賦形剤の組成、分子量、カプセルの径、重合体水
解調整剤の存在等によつて１ケ月から３年に及
ぶ。望ましい、放出期間は約１ケ月から24ケ月で
ある。 次の例は本発明の組成と方法を示すものであ
る。 例 １ 本例は、ポリペプタイドが、（pyro）Glu−His
−Trp−Ser−Tyr−３−（２−ナフチル）−Ｄ−
アラニル−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2（Ｄ−
Nal（２）6LH−RH）で1.4重量％含有し、重合体
水解調整剤は含まず、賦形剤は50：50％モル比の
ポリ（ラクタイド−コ−グリコライド）共重合体
で、ヘキサフルオロイソプロパノール中での固有
粘度が30℃で0.38dl／ｇのものであるマイクロカ
プセルの調製方法について述べたものである。 ４ｇの賦形剤を196ｇのメチレンクロライドに
溶解した。この溶液は2.5インチのテフロン製タ
ービン型撹拌子を有してフイツシヤー社の“ステ
デイシピード”モーターで駆動される撹拌機
（true−borestirrer）を備えた300ml容の樹脂製容
器に収めた。0.0571ｇのポリペプタイドを１ドラ
ム容のガラスバイアル中にて1.34ｇの脱イオン水
中に溶解し、この溶液を樹脂製容器中に加えた。
この溶液を添加する際に、うすい重合体溶液は
3200rpmで、油中水型エマルジヨンを形成するよ
うに撹拌した。この速度で撹拌を続け、80mlのシ
リコン油をペリスタルテイツクポンプを用いて
4.0ml／分の速度で添加した。シリコン油は重合
体の相分離を起させ、溶剤によつて膨潤した重合
体を小滴として、水とポリペプチドの微小滴の表
面に沈澱させたその溶剤で膨潤した重合体の小滴
は連続した薄層を形成し水とポリペプタイドの微
小滴に癒着したマイクロカプセルは、樹脂製の容
器の内容物を2000mlのペプタンを満したビーカー
中に注ぐことによつて固化させた。この混合物
は、1000rpmで30分間、ステンレススチールの撹
拌子で撹拌した。ヘプタン−メチレンクロライド
−シリコン油の混液は、ブフナ−ロートを用いて
ワツトマンβ41紙ですことによつて除去し
た。マイクロカプセルは100mlのヘプタンによつ
て繰返し洗條し、シリコン油の完全な除去を確認
した。マイクロカプセルは、脱イオン水で洗條し
た後ツイーン20の１％水溶液で洗條し、室温で真
空乾燥した。この方法で調製したマイクロカプセ
ルは直径が10〜40ミクロンに分布していた。上記
の方法で調製したポリペプチドを包含するマイク
ロカプセルは、懸濁剤に懸濁し、メスのSprague
−Dawleyラツトとメスのベンガルザルに１回皮
下注射を行つた。発情抑制の長さは、抑制を示し
た動物の比率に対して計算された。サルによる実
験結果は第１表に示した。各データの列は１つの
被験体を示す、注射した量は表に示した。マイク
ロカプセルはLH−RHアナログと、30℃に於て
ヘキサフルオロイソプロパノール中に於ける固有
粘度0.38dl／ｇでモル比50：50％の共重合体
（PLA：PGA）を用いて重合体に対するペプタイ
ドの比率を1.4％として例１の方法で調製した。
マイクロカプセルの粒径は10〜40μｍの範囲であ
つた。
【表】 50：50％モル比のポリ（ラクタイド−コ−グリ
コライド）に対し、1.4％のポリペプタイドをマ
イクロカプセル化し粒径が10−40μｍ（ヘキサプ
ロピルイソプロパノール中の固有粘度0.38dl／
ｇ）で懸濁剤（組成は例に示されている）に懸
濁したＤ−Nal（２）6LH−RHの一回投与量300μ
ｇを10匹の成熟したメスのSprague−Dawleyラ
ツトに皮下注射した。発情は毎日膣のスミアー
（Smear）分析によつて判定した。すべてのラツ
トは投与後第24日まで発情の抑制を示した。25日
目に40％が発情を示し、27日目までにすべての動
物に発情が認められた。 例 ２ 第２表は、ポリペプタイドを含むマイクロカプ
セルの種々の例で、固有粘度で示した分子量、撹
拌速度、シリコン油の添加速度、シリコン油の添
加量、などのパラメーターを変化させたものであ
る。カプセル化したポリペプタイドは例１で述べ
たものと同じである。この試料の調製には、撹拌
速度やシリコン油添加速度などを除いて例１で述
べた調製法を用いた。
【表】 例 ３ 次に記するのは本発明の方法によつて調製され
た、ポリペプタイドを包含するマイクロカプセル
の非経口的な投与のための処方である。（pyro）
Glu−His−Trp−Ser−Tyr−３−（ナフチル）−
Ｄ−アラニル−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2を
１％（重量）の濃度で含み、賦形剤の重合体がポ
リ（ラクタイド−コ−グリコライド）でモル比が
50：50％でヘキサフルオロイソプロパノール中
で、30℃に於ける固有粘度が0.38dl／ｇであるマ
イクロカプセルを次に示す組成の溶液に懸濁し
た。 NaCMC 0.5％ NoCl 0.8％ ベンジルアルコール 0.9％ ツイーン80 0.1％ 純水を加えて 100％とする 例えば330mgのマイクロカプセルを5.5mlの溶液
に懸濁すると、0.5mlの注射用懸濁液当り、300μ
ｇを注射投与することができる。 例 ４ 例１の方法を反覆して、ポリペプタイドがロイ
プロライド（leuprolide）であるマイクロカプセ
ルを製造した。ロイプロライドは0.8重量％の量
で存在させ、トリフルオロ酢酸塩の形で使用し
た。賦形剤は50：50％モル比のポリ（ラクタイド
−コ−グリコライド）共重合体で、そのヘキサフ
ルオロイソプロパノール中で30℃の粘度は0.61
dl／ｇであつた。ポリペプタイド0.026ｇと賦形
剤２ｇを用いて、例１記載の方法によつて製造し
た。 上記のようにして製造されたポリペプタイドの
マイクロカプセルを懸濁媒体中に懸濁し、１回の
皮下注射（0.5ml容量、ポリペプタイド量300μｇ）
として、10匹の成熟したメスのSprague−
Dawley種ラツトに投与した。発情を毎日の膣分
泌物分析で測定した。投与後26日まで、全てのラ
ツトは発情抑制を示した。 ロイプロライドは市場で入手可能の
（SIGMA、Cat.No.L5009）標準的LH−RH合成ア
ナログである。ロイプロライドは、LH−RHの
６−位の残基がGlyからＤ−アミノ酸のＤ−Leu
に変つており、10−位は変性されてアルキルアミ
ンとしてノナペプタイドを与えている（本願明細
書第12頁第10〜13行および同頁第19行〜第13頁第
１行の記載参照、アルキルアミン−NHEt）。そ
の構造は便宜的に〔Ｄ−Leu6、Pro9NHEt〕
LHRH、またはdes−Gly10−〔Ｄ−Leu6〕−LH−
RHエチルアミドで表わされ、その製造について
はBiochem.Biophys.Res.Comm.Vol.60、No.１、
p.406〜413、1974に報告されている。 上述の記述や具体的な実施態様は、本発明の範
囲と実施について具体的に示したもので本発明の
実施を限定するものではない。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 通常の一回投与量より多い有効量の少なくと
    も一種類の、黄体形成ホルモン放出ホルモン
    （LH−RH）又はその類似体である水溶性ポリペ
    プタイド；および生物的に適合性を有し、生物的
    に分解可能なカプセル化のためのポリ（ラクタイ
    ド−コ−グリコライド）共重合体である重合体；
    よりなるマイクロカプセルで、該共重合体のラク
    タイドとグリコライドのモル比、該共重合体の分
    子量、およびマイクロカプセルの直径が、少なく
    とも１ケ月間にわたつて有効量の該ポリペプタイ
    ドを持続的に放出させるように調節されているマ
    イクロカプセルとして調整された医薬組成物。 ２ 少なくとも一種類の重合体水解調整剤を更に
    含有する特許請求の範囲第１項の組成物。 ３ ポリペプタイドが下記の式で示されるLH−
    RHのノナペプタイド又はデカペプタイドの類似
    体およびその医薬として許容される塩であり、 （pyro）Glu−His−Ｖ−Ser−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Arg
    −Pro−Ｚ この式において Ｖはトリプトフイル、フエニルアラニル又は３
    −（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル、 Ｗはチロシル、フエニルアラニル又は、３−
    （１−ペンタフルオロフエニル）−Ｌ−アラニル、 ＸはＤ−アミノ酸残基 で、 Ｒは、 (a) ３個又はそれ以上の直鎖の低級アルキル基で
    置換された、ナフチル、アンスリル、フルオレ
    ニル、フエニルアンスリル、ビフエニリル、ベ
    ンズヒドリル及び、フエニルから成る群から選
    ばれる炭素環式アリール含有基、または (b) ３個又はそれ以上の直鎖低級アルキル基で置
    換されたシクロヘキシル基及びパーヒドロナフ
    チル基、パーヒドロビフエニリル基、パーヒド
    ロ−２，２−ジフエニルメチル基、及びアダマ
    ンチル基から成る群から選ばれた飽和炭素環式
    基であり、 Ｙはロイシル、イソロイシル、ノルーロイシル
    またはＮ−メチル−ロイシルであり、 Ｚはグリシンアミド又は−NH−R1で、 R1は低級アルキル、シクロアルキル、フルオ
    ロ低級アルキル又は 【式】で、 R2は水素又は低級アルキルである特許請求の
    範囲第１又は２項の組成物。 ４ 重合体としてのポリ（ラクタイド−コ−グリ
    コライド）共重合体のラクタイド−グリコライド
    のモル比が100：０と40：60％の間にあり、共重
    合体の平均分子量が、ほぼ20000と100000の間に
    ある特許請求の範囲第１又は２項の組成物。 ５ ポリペプタイドの量が、重合体の0.01と40.0
    重量％の間にあり、水解調整剤の量が重合体の１
    から15重量％の間にある特許請求の範囲第２項の
    組成物。 ６ ポリペプタイドに於て Ｖがトリプトフイル又はフエニルアラニル、 Ｗがチロシル、 Ｘが３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル又は３
    −（２，４，６−トリメチル−フエニル）−Ｄ−ア
    ラニル、 Ｙがロイシル又はＮ−メチル−ロイシル、そし
    てＺがグリシンアミド又はNHEtであり、重合体
    としてのラクタイド−コ−グリコライドのモル比
    が75：25と50：50％の間にある特許請求の範囲第
    ３項の組成物。 ７ 水解調整剤がクエン酸、塩化アンモニウム、
    塩化ナトリウム又は炭酸ナトリウムである特許請
    求の範囲第２項の組成物。 ８ ポリペプタイドの量が0.1から10.0重量％で
    あり、水解調整剤の量が５から10重量％であり、
    重合体のラクタイド−グリコライドのモル比が
    50：50％である特許請求の範囲第２項の組成物。 ９ ポリペプタイドが、（pyro）Glu−His−Trp
    −Ser−Tyr−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニ
    ル−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2またはその医
    薬として許容される酸性塩である特許請求の範囲
    第１又は２項の組成物。 １０ ポリペプタイドが天然LH−RHの類似体
    であり、その第６位の残基がGlyからＤ−アミノ
    酸へ変換された態様である特許請求の範囲第１又
    は２項の組成物。 １１ Ｄ−アミノ酸がＤ−Ala、Ｄ−Leu、Ｄ−
    Phe、又はＤ−Trpである特許請求の範囲第１０
    項の組成物。 １２ Ｄ−アミノ酸がＤ−Leuである特許請求の
    範囲第１１項の組成物。 １３ Ｄ−アミノ酸がＤ−Trpである特許請求の
    範囲第１１項の組成物。 １４ ポリペプタイドの第10位の残基が変換され
    てアルキル−、シクロアルキル−またはフルオロ
    アルキル−アミンとしてノナペプタイドとなつて
    いる特許請求の範囲第１０項より第１３項までの
    いずれか一つの組成物。 １５ Gly−NH2がα−アザグリシンアミドに置
    換されている特許請求の範囲第１０項より第１３
    項までのいずれか一つの組成物。 １６ ポリペプタイドの第７位においてＮ−メチ
    ル−ロイシンがロイシンの代りに置換されている
    特許請求の範囲第１０項より第１３項までのいず
    れか一つの組成物。 １７ 共重合体が100：０と40：60の間のモル比
    を有するラクタイド−グリコライドから成る特許
    請求の範囲第９項より第１６項までのいずれか一
    つの組成物。 １８ ポリペプタイドが重合体の0.01と40.0重量
    ％の間の量で存在する特許請求の範囲第９項より
    第１７項までのいずれか一つの組成物。 １９ 水解調整剤が0.1と20重量％の間の量で存
    在する特許請求の範囲第２項の組成物。 ２０ ポリペプタイドが0.1から10.0重量％の量
    で存在する特許請求の範囲第９項より第１９項ま
    でのいずれか一つの組成物。 ２１ 重合体が75：25から40：60までのモル比を
    有するラクタイド−グリコライドから成る特許請
    求の範囲第９項より第２０項までのいずれか一つ
    の組成物。 ２２ 共重合体が約50：50のモル比を有するラク
    タイド−グリコライドから成る特許請求の範囲第
    １項より第２１項までのいずれか一つの組成物。 ２３ 注射可能な粒子の径が、約0.1から500ミク
    ロンである特許請求の範囲第１又は２項の組成
    物。 ２４ 非経口投与に適した医薬として許容される
    担体に分散された特許請求の範囲第１又は２項の
    組成物。 ２５ 通常の一回投与量より多い有効量の少なく
    とも一種類の、黄体形成ホルモン放出ホルモン
    （LH−RH）又はその類似体である水溶性ポリペ
    プタイド；および生物的に適合性を有し、生物的
    に分解可能なカプセル化のためのポリ（ラクタイ
    ド−コ−グリコライド）共重合体である重合体；
    よりなるマイクロカプセルで、該共重合体のラク
    タイドとグリコライドのモル比、該共重合体の分
    子量、およびマイクロカプセルの直径が、少なく
    とも１ケ月間にわたつて有効量の該ポリペプタイ
    ドを持続的に放出させるように調節されているマ
    イクロカプセルとして調整された医薬組成物の製
    造方法であつて；カプセル化に使用する前記重合
    体を含むハロゲン化有機溶媒中に前記ポリペプタ
    イドを含む水溶液を分散させ、この分散液にコア
    セルベーシヨン剤を加え、その分散液よりマイク
    ロカプセルを採取することを特徴とする前記製造
    方法。 ２６ 少なくとも一種類の重合体水解調整剤を更
    に含む前記水溶液を使用して該調整剤を更に含む
    マイクロカプセルを形成する特許請求の範囲第２
    ５項の方法。
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