JPH04334350A - ２−フエニルシクロプロパンカルボン酸ブチルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、５−　フエニルブチロ
ラクトン（３）を塩化水素およびブチルアルコールと反
応せしめて式（４）で表される４−　クロロ　−４−　
フエニルブタン酸エステル（＝ＣＰＢＥ）を得、そして
次いでアルコラートを用いて式（１）で表される２−　
フエニルシクロプロパンカルボン酸ブチルエステル（＝
ＰＣＰＢ）へと環化し、更にアンモニアと反応せしめて
対応するアミド（２）を得ることにより、２−　フエニ
ルシクロプロパンカルボン酸ブチルエステル（１）およ
び対応するアミド（２）を製造する方法に関する。

【０００２】

【化１】

【０００３】

【従来の技術】アクリル酸とベンジルアルとの反応によ
って容易に得られる５−　フエニルブチロラクトンより
出発して４−　クロロ　−４−　フエニルブタン酸エス
テルおよび２−フエニルシクロプロパンカルボン酸エス
テルを合成することは、文献から公知になっている。

【０００４】すなわち、５−　フエニルブチロラクトン
から出発する４−クロロ　−４−　フエニルブタン酸エ
チルエステルおよび２−　フエニルシクロプロパンカル
ボン酸エチルエステルの２つの合成法は、すでにユーお
よびエス・ユリア（Ｕ．　ａｎｄ　Ｓ．　Ｊｕｌｉａ）
およびベー・ベモン（Ｂ．　Ｂｅｍｏｎｔ）　によって
記載されている〔ビュレタン・ド・ラ・ソシエテ・シミ
ック・ド・フランス、１９６０年第３０４−１２頁（Ｂ
ｕｌｌ．　Ｓｏｃ．　Ｃｈｉｍ．　Ｆｒａｎｃｅ，　１
９６０，３０４−１２）参照〕。方法Ａにおいては、上
記（３）の溶液がエタノール中に溶解され、塩化水素で
飽和され、４８時間放置され、氷水上で振盪され、エー
テルで抽出されそして蒸留によって仕上げられる。収率
は、６６％にすぎない。

【０００５】方法Ｂの場合には、まず塩化チオニルと反
応せしめられ、反応生成物は、エタノール中塩化水素の
溶液に添加され、そして蒸留により仕上げられる。収率
は、９７％で非常に高い。

【０００６】第２段階の環形成は、ナトリウム第三アミ
ラートを用いてベンゼン中で３５時間実施される。仕上
げは第１段階におけると類似方法で、氷水で処理し、エ
ーテル抽出しそしてエーテル溶液で洗滌することによっ
て行われる。蒸留によって仕上げすることにより、７７
％の収率で所望の生成物が得られる。

【０００７】これらの処理方法は、経費がかさみ、そし
て多くの廃副産物をもたらす。例えば、塩化チオニルの
使用は、塩化水素の使用に比較してコスト的に不利であ
る。

【０００８】ベンゼン中における固体のナトリウムアミ
ラートの使用は、この混合物の製造および反応後のその
仕上げの際に追加的な費用を必要とする。

【０００９】類似の環化反応のために、ランツ（Ｒ．　
Ｌａｎｔｚｓｃｈ）　により（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　　
１９８２，１１，９５５−９５６参照）、容易に取扱い
うる水酸化カリウム水溶液を用いて操作する環化方法が
提案された。しかしながら、この操作方法の場合には、
必要な溶剤による高すぎる希釈度および極めて多量の相
転移触媒−　しかも重量基準で出発生成物の重量の４分
の１以上のそれを使用するという欠点がある。それによ
って、廃水の問題および水酸化カリウム水溶液の利点を
はるかに超える高い出発物質の価格の問題が生ずる。

【００１０】公知の方法はすべて高価な薬剤を必要とし
、技術的に極めて経費がかかり、時間を要し、しかも廃
棄物処理の問題を生ずる。従って、５−　フエニルブチ
ロラクトンをワンポット法で塩化水素およびアルコール
によって４−　クロロ　−４−　フエニルブタン酸エス
テルに変換し、そしてこのものを通常の反応器内で加圧
せずに環化する方法が望ましい。生成する２−フエニル
シクロプロパンカルボン酸エステルは、例えば、アンモ
ニアで接触的にアミドへと変換されうる。

【００１１】

【発明の解決すべき課題】低減された技術的費用でしか
も高価な試薬を使用することなく、５−　フエニルブチ
ロラクトンから２−　フエニルシクロプロパンカルボン
酸ブチルエステルが製造され、そしてこのものから、場
合によっては、医薬品のための重要な原料である２−　
フエニルシクロプロパンカルボン酸アミドが製造されう
るような方法に大いに興味がもたれている。

【００１２】このことによって生じた課題は、本発明に
よれば、特許請求の範囲の記載に従うことによって解決
される。

【００１３】

【課題を解決するための手段】従って、本発明の対象は
、５−　フエニルブチロラクトンをアルコールおよびガ
ス状塩化水素と反応せしめて４−　クロロ　−４−　フ
エニルブタン酸ブチルエステルを得、そしてそれをアル
カリアルコラートを用いて２−　フエニルシクロプロパ
ンカルボン酸ブチルエステルへと環化することにより２
−　フエニルシクロプロパンカルボン酸ブチルエステル
を製造する方法において、アルコール成分としてブタノ
ール類を２段階において使用して、まず第１段階におい
てモル比１：１ないし１：５の５−　フエニルブチロラ
クトンおよびブタノールそして塩化水素を、触媒の不存
在で０ないし５０℃の温度で反応せしめ、塔を介してブ
タノールおよび水を留去し、そして粗４−　クロロ　−
４−　フエニルブタン酸ブチルエステルを精製すること
なく第２段階において使用し、その際このエステルを対
応するブタノール中ナトリウムブチラートの溶液を用い
て５０ないし１５０℃の温度およびアルコラート対塩素
化合物のモル比１：１ないし３：１において環化するこ
とを特徴とする上記２−　フエニルシクロプロパンカル
ボン酸ブチルエステルの製造方法である。

【００１４】驚くべきことには、室温において操作し、
反応熱を速やかに搬出し、そして次に過剰のブタノール
を低い温度において留去することによって、５−　フエ
ニルブチロラクトンと塩化水素およびブタノールとの反
応である第１の反応段階を極めて短時間にしかも最も簡
単な方法で実施することができる。適当なブタノールは
、ｎ−　ブタノールおよびイソブタノールである。反応
は、触媒の不存在において０ないし５０℃、好ましくは
１０ないし２０℃において行われる。

【００１５】第２の反応段階における４−　クロロ　−
４−　フエニルブタン酸イソブチルエステルの環化は、
比較的高い温度において塩素化合物をナトリウムアルコ
ラートを対応する４個またはそれ以上のＣ原子を有する
アルコール中に溶解した溶液に添加することによって、
常圧においてしかも９５％以上の極めて良好な収率をも
って驚くべきほど順調に達成される。その場合、例えば
１時間という異例に短い反応時間で十分である。より長
い反応時間は、収率を低下させる。

【００１６】高い温度および短い時間が好ましいという
この知見は、環化を比較的低い温度において実施しそし
てその際比較的長い反応時間を必要とするという前記の
文献と対立するものである。すなわち、ランツ（Ｒ．　
Ｌａｎｔｚｓｃｈ）　は、３５ないし４０℃の反応温度
を選択しそして反応には３時間を要した。明らかにラン
ツは、副反応として塩化水素の排出の危険を指摘してお
り、なかんずく、強塩基を使用しそして第２級および第
１級化合物に比較して周知のとおり特に不安定である第
３級塩素化合物が重要であるその実験化合物の場合には
、殊に首肯される。

【００１７】本発明による塩素化合物４は、特に不安定
である。何故ならば、それはベンゼン環によって付加的
に活性化されており、塩化水素が排出された場合には安
定なスチレン誘導体が生ずるからである：

【００１８】

【化２】

【００１９】従って、上記の知見は、殊に驚くべきこと
でありそして新規なことである。

【００２０】アルコラートおよび／またはアルコールと
しては、ブタノール類、特にｎ−　ブタノールおよびイ
ソブタノールが使用される。５ないし２０個のＣ原子を
有するアルコールないし対応するアルコラートもなる程
使用されうるが、本発明による利点はもたらさない。

【００２１】対応するブタノール中のナトリウムｎ−　
または−　イソ−　ブチラート溶液の使用は、特に費用
的に有利である。何故ならば、それらは水酸化ナトリウ
ム溶液およびｎ−　ブタノールから、あるいはナトリウ
ムメチラートから空気に敏感な固形物を処理する必要も
なく簡単に製造されうるからである。

【００２２】更に、驚くべきことには、使用される４−
　クロロ　−４−　フエニルブタン酸ブチルエステルは
、蒸留によって精製される必要はなく、粗生成物として
使用されうる。このことは、その熱的安定性が低いゆえ
に収量および生産費に関して大きな利点である。

【００２３】個々の段階の実際上の実施は、例えば下記
のように行われる。

【００２４】４−　クロロ　−４−　フエニルブタン酸
ブチルエステルの製造の際には、触媒を用いず操作され
る。５−　フエニルブチロラクトンおよびｎ−　または
イソ−　ブタノールは、１：１ないし１：５、好ましく
は１：２ないし１：３のモル比で仕込まれ、そして室温
において塩化水素が導入され、その際熱が発生しそして
除去される。 塩化水素は、このガスが吸収されるに従って飽和に達す
るまで急速に導入される。ガスの吸収が終った時に、ブ
タノールの主要量が留去され、そして蒸留残渣が精製さ
れることなく更に処理される。

【００２５】４−　クロロ　−４−　フエニルブタン酸
ブチルエステルの環化は、例えばイソブタノール中ナト
リウムイソブチラート溶液を仕込み、４−　クロロ　−
４−　フエニルブタン酸ブチルエステルを添加しそして
混合物を加熱することによって、５０ないし１５０℃、
好ましくは９０ないし１１０℃において行われる。

【００２６】反応時間は、副生成物の形成を増加させな
いように、できうる限り短くしなければならない。

【００２７】アルコラート対４−　クロロ　−４−　フ
エニルブタン酸ブチルエステルのモル比は、１：１ない
し３：１、好ましくは１．８：１ないし１．１：１であ
る。

【００２８】得られた２−　フエニルシクロプロパンカ
ルボン酸ブチルエステルは、例えばそれ自体公知の方法
でアンモニアと反応せしめられて、薬剤製造用の重要な
中間生成物であるアミドが得られる。アミド製造のため
には、同様に触媒としてのブタノール中のナトリウムｎ
−　またはイソ−　ブチラートの溶液、溶剤としてのブ
タノールおよび例えば１２０℃の反応温度において例え
ば１２バールのアンモニア圧において使用される。この
実施態様は、反応後に冷却の際にアミドが結晶質として
沈殿しそして最も簡単な方法で濾過により純粋な形で得
られるので有利である。

【００２９】

【実施例】以下の例は、本発明による方法を更に詳細に
説明するものである。 例１ａ：４−　クロロ　−４−　フエニルブタン酸イソ
ブチルエステル（＝ＣＰＢＥ）（第一段階） ガス導入管、撹拌機、温度計、滴下漏斗および還流冷却
器を備えた四つ首フラスコよりなるガラス製装置を使用
する。

【００３０】５−　フエニルブチロラクトン（９１．１
％）７１１ｇ（３．９９モル）およびイソブタノール７
４１ｇ（１０モル）を使用する。

【００３１】出発生成物を仕込み、そして氷浴で冷却し
ながら、ガスが溶液に吸収されるにつれて塩化水素を急
速に導入する。温度は、１０ないし２０℃の間で変動す
る。３時間後に吸収が終る。目的生成物の含量は、ＧＣ
分析によれば、溶媒を含まないものと計算して８２．８
％である。

【００３２】１３０ないし５０ｍｂａｒの減圧下におい
て、過剰の塩化水素およびイソブタノールの主要量５３
６．５ｇが留去される。蒸留残渣１，０７９ｇは、イソ
ブタノール１．３％のほかに、ＣＰＢＥ８８．２％を含
有し、これはＣＰＢＥ９５２ｇに相当し、原料に対して
理論論の９３．６％である。この生成物は、精製するこ
となく、更に処理される。 例１ｂ、２−　フエニルシクロプロパンカルボン酸イソ
ブチルエステル（＝ＰＣＰＢ）（第２段階）撹拌機、温
度計および滴下漏斗を備えた３つ首フラスコおよびガラ
ス製ラシッヒリングを充填した０．５ｍの長さの蒸留管
を有するガラス製カラムよりなるガラス製装置を用いる
。

【００３３】ナトリウムメチラート溶液（３０％）１４
３ｇ（０．７９ｍｏｌ）、イソブタノール１９６ｇ（２
．６ｍｏｌ）および段階１よりの８８．２％のＣＰＢＥ
２００．５ｇ（０．６９ｍｏｌ）を使用する。

【００３４】イソブタノールおよびナトリウムメチラー
ト溶液を仕込み、そしてメタノールおよび小量のイソブ
タノールを留去することによりイソブタノール中ナトリ
ウムイソブチラートの溶液２０４ｇが製造される。次に
１００℃において０．５時間の間にＣＰＢＥを滴加し、
そしてこの温度において更に１時間撹拌する。冷却した
後、７．５％のリン酸を含有する水１７５ｇで洗滌し、
そして食塩水溶液１３０ｇで後洗滌する。有機相２５１
．５ｇ、（水含有相＝２３６ｇ）のＧＣ分析は、水を含
まないものとして計算して下記の組成を示した：　　　
　　　イソブタノール　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３３．１％　　　　　　未知の成分　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４
％　　　　　　シス−　ＰＣＰＢ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２．７％　　　　　　　　　
　　　　　トランストランス−　ＰＣＰＢ　　　　　　
　　　　５９．０％　　　　　　｝６１．７％　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　９６．２％上記から、
出発物質に関して形成されたシス−　およびトランス−
　ＰＣＰＢ１４６ｇ（＝理論量の９６．７％）が算出さ
れる。蒸留による精製によって、３０ｍｂａｒにおいて
１５７ないし１５８℃の沸騰範囲において９０％以上の
トランス−　含有量を有するＰＣＰＢが得られた。 例２〜５：（第２段階）１ｂにおいて記載された装置を
使用し、そしてそこに記載された出発物質量を使用する
。反応時間は、１時間に限定され、そして５０，７０，
８０，１００および１２０℃の反応温度が選択される。 その際、反応温度（ＲＴ）と収率との間に下記の関係が
明らかになった： 　　本発明は、特許請求の範囲に記載された２−　フエ
ニルシクロプロパンカルボン酸ブチルエステルの製造方
法を発明の要旨とするものであるが、実施の態様として
下記事項をも包含するものである。 （１）第１段階において５−　フエニルブチロラクトン
およびブタノールを１：２ないし１：３のモル比におい
て使用する請求項１に記載の方法。 （２）第１段階の反応を１０ないし２０℃において実施
する請求項１または上記（１）に記載の方法。 （３）第２段階において１．８：１ないし１．１：１の
アルコラート対４−　クロロ　−４−　フエニルブタン
酸ブチルエステルのモル比において環化する請求項１に
記載の方法。 （４）第２段階において９０ないし１１０℃の温度にお
いて環化する請求項１、上記（１）〜（３）のうちのい
ずれかに記載の方法。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　５−　フエニルブチロラクトンをアル
   コールおよびガス状塩化水素と反応せしめて４−　クロ
   ロ　−４−　フエニルブタン酸ブチルエステルを得、そ
   してそれをアルカリアルコラートを用いて２−　フエニ
   ルシクロプロパンカルボン酸ブチルエステルへと環化す
   ることにより２−　フエニルシクロプロパンカルボン酸
   ブチルエステルを製造する方法において、アルコール成
   分としてブタノール類を２段階において使用して、まず
   第１段階においてモル比１：１ないし１：５の５−　フ
   エニルブチロラクトンおよびブタノールそして塩化水素
   を触媒の不存在で０ないし５０℃の温度で反応せしめ、
   塔を介してブタノールおよび水を留去し、そして粗４−
   　クロロ　−４−　フエニルブタン酸ブチルエステルを
   精製することなく第２段階において使用し、その際この
   エステルを対応するブタノール中ナトリウムブチラート
   の溶液を用いて５０ないし１５０℃の温度およびアルコ
   ラート対塩素化合物のモル比１：１ないし３：１におい
   て環化することを特徴とする上記２−　フエニルシクロ
   プロパンカルボン酸ブチルエステルの製造方法。
2. 【請求項２】　　請求項１による２−　フエニルシクロ
   プロパンカルボン酸ブチルエステルを対応するアミドの
   製造に使用する方法。