JPH04330090A - 新規白金化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規白金化合物に関す
るもので、抗腫瘍活性の有する白金（ＩＩ）錯体に関す
るものである。

【０００２】

【従来技術とその問題点】従来、シスジクロロジアミン
白金（ＩＩ）錯体（一般名シスプラチン）やカルボプラ
チンが睾丸癌を中心に使用されているが、睾丸以外他の
臓器癌にも活性のある白金製剤の開発が望まれている。 また、睾丸癌で治ゆされた患者が再発した際、再度シス
プラチンやカルボプラチンを投与しても、交叉耐性の問
題が新たに生じ、効力が低下してしまうという問題も起
きている。また、一回の投与量を増やすことによって、
効力を期待しようと思っても、副作用等の問題で多大な
効力が期待できない。

【０００３】

【発明の目的】本発明は、上記従来の問題点を解決する
ために成されたもので、それ単独だけでも抗腫瘍活性の
有するナイトロジェンマスタード（ＮＭ）やＬ−フェニ
ルアラニンマスタード（以下「ＰＡＭ」という。）を有
する白金（ＩＩ）錯体を合成し、相乗効果を期待した新
規の白金化合物を提供することを目的とする。

【０００４】

【問題点を解決するための手段】本発明は、それ単独だ
けでも抗腫瘍活性の有するナイトロジェンマスタード（
ＮＭ）やＰＡＭを有する白金（ＩＩ）錯体を合成した。 その方法は、ビス（２−クロロエチル）アミンをＮ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）カルバモイルクロライドに
変え、さらにジエチルアミノマロネートと縮合反応によ
りα−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ウレイド］
ジエチルマロネートとした後、脱エステル化・白金（Ｉ
Ｉ）錯体として合成した。同様にして、ＰＡＭを有する
白金（ＩＩ）錯体は、ＰＡＭのＺ化、酸クロライド化、
ジエチルマロネートとの縮合化、脱エステル化、脱Ｚ化
を行い、最後にジカルボン酸でキレート形成させて合成
した。

【０００５】一方、ＰＡＭを出発原料とするジアミン白
金（ＩＩ）錯体の合成は、ＰＡＭの酸クロライドにアン
モニア水を加え、アミド化、水添還元による脱Ｚ化、ア
ミドの還元により、ＰＡＭのジアミン体とした後、塩化
白金（ＩＩ）酸カリウムを加え目的とする、１，２−ジ
アミノ−３−［４−ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル白金（ＩＩ）ジクロロ錯体が得られるものであ
る。上記で合成した白金（ＩＩ）錯体の詳細な合成方法
と抗腫瘍活性に関する評価は、以下に実施例と試験例で
詳しく説明する。

【０００６】

【実施例１】まず、ナイトロジェンマスタード（ＮＭ）
を有する白金（ＩＩ）錯体の合成方法は、その１として
、ビス（２−クロロエチル）アミンの塩酸塩８４ｍｍｏ
ｌに２０％ＮａＯＨ溶液１５０ｍｌを加え、氷冷下１０
分間、室温３０分間攪拌する。次いで、エーテルで抽出
後、常法に従って乾燥し、減圧蒸留して当該アミンを得
た。このアミン１０．９ｇのクロロホルム溶液をトリホ
スゲン７７ｍｌのクロロホルム溶液に氷冷攪拌しながら
ピリジンのクロロホルム溶液を滴下した溶液に注意深く
滴下した。さらに室温３日間攪拌し、減圧蒸留してＮ，
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバモイルクロライド
を得た。なお、その合成による収率は８１％で、ｂｐ１
０８℃／４ｍｍＨｇ、ＩＲ１７３３ｃｍ−１（νｃ＝Ｏ
）であった。その２として、ジエチルアミノマロン酸塩
酸塩５０４ｍｍｏｌとトリエチルアミンとをクロロホル
ムに溶解し、前記で合成したＮ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）カルバモイルクロライド５０４ｍｍｏｌを加え
、一昼夜室温にて反応させる。

【０００７】次に、１Ｎ−ＨＣｌ続いて水で分液し、乾
燥後、残留物をクロマトグラフィーにて分離、再結晶（
ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ）してα−［Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）ウレイド］ジエチルマロン酸エステ
ルを合成した。ここで、合成したものは、ｍｐ５３．５
℃、ＩＲ（ｃｍ−１）３３４７νＮＨ１７５２、１７３
６（νｃ＝Ｏエステル）、１６３８（νｃ＝Ｏウレア）
であった。その３として、上記その２でえられたエステ
ル８６．２ｍｍｏｌにクロロホルム、Ｈ２　ＳＯ４　を
加え、７０℃に一昼夜反応させ、カラムにて分離してジ
カルボン酸（脱エステル化）した。このものは、ＩＲ（
ｃｍ−１）３３４７（νＯＨ）、１７３８、１７０３（
νｃ＝Ｏカルボン酸）、１６２７（νｃ＝Ｏウレア）で
あった。上記その３で得られたジカルボン酸（脱エステ
ル化）したもの５．５７ｍｍｏｌをメチルアルコールに
溶解し、これに１，２−ジアミノシクロヘキサン白金（
ＩＩ）アコ錯体５．５７ｍｍｏｌを加え、１０分間放置
するとシス−α−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
ウレイド］マロネートの１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン白金（ＩＩ）錯体（ＮＭの白金錯体）が得られる。こ
のものは、ｍｐ２００℃（ｄｅｇ．）ＩＲ（ｃｍ−１）
３２５６、３１９５（νＮＨ２　）１７４０（νｃ＝Ｏ
マロネート）、１６３７（νｃ＝Ｏウレア）であった。

【０００８】

【実施例２】Ｌ−フェニルアラニンマスタード（ＰＡＭ
）を有する白金（ＩＩ）錯体の合成方法は、その１とし
て、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フ
ェニルアラニン０．５ｍｍｏｌのメタノール溶液にトリ
エチルアミンとＺ−クロライド１．１ｍｍｏｌを加え、
一昼夜室温にて反応させる。次に水で分液し、乾燥後、
残留物をカラムクロマトグラフィにて分離再結晶（Ａｃ
ｏＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ）し、アミノ基をＺ化した。その
２として、前記化合物を実施例１と同様に酸クロライド
化、ジエチルマロネートとの縮合化、脱エステル化、５
％パラジウム／カーボン触媒で水素添加により脱Ｚ化を
行い、最後に１，２−ジアミノシクロヘキサン白金（Ｉ
Ｉ）アコ錯体を加え、α−［４−［ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニド］マロネートの
１，２−ジアミノシクロヘキサン白金（ＩＩ）錯体（Ｐ
ＡＭの白金錯体）が得られる。

【０００９】

【実施例３】ＰＡＭを有する他の白金（ＩＩ）錯体とし
て、実施例２で得られたＰＡＭの酸クロライドにアンモ
ニア水を加え、アミド化し、前記実施例２と同様に５％
パラジウム／カーボン触媒で水素添加により脱Ｚ化及び
アミドの還元によりＰＡＭのジアミノ体とした。次いで
、前記の化合物に塩化白金（ＩＩ）酸カリウムを等量加
え、一昼夜反応させ、沈澱物を濾取し、１，２−ジアミ
ノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フ
ェニル］白金（ＩＩ）ジクロロ錯体が得られる。

【００１０】（試験例）本発明のシス白金（ＩＩ）錯体
の代表的なものとして実施例１で合成したものと、比較
例として代表的なシス−マロナート（トランス−ｌ−１
，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）（比較例
１）及びナイトロジエンマスタード（比較例２）につい
て、マウスの実験腫瘍Ｌ１２１０に対する抗腫瘍性を示
す。 ＣＤＦ１　マウスにＬ１２１０（移植細胞数はマウス当
たり１０５　個）を腹腔内に投与後、第１日目、第５日
目と第９日目に薬剤を腹腔内に投与する。効果判定は平
均生存期間の延長ＩＬＳ％（薬剤投与群の平均生存日数
／対照群の平均生存日数）でみた。Ｌ１２１０では１２
０％以上を有効とした。その結果を表に示す。

【００１１】

【表１】

【００１２】

【発明の効果】本発明による、白金（ＩＩ）錯体は試験
例からも明らかのように、本来の白金（ＩＩ）錯体の有
する作用と、側鎖のＮＭもしくはＰＡＭの作用が働いて
相乗作用により従来のもの以上の抗癌活性や、他の臓器
癌またはシスプラチン、カルボプラチン交叉耐性癌にも
効力があるものと期待される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式化１、式中化２は、１，２−ジ
   アミノシクロヘキサン化３で立体配位は、シス−化４、
   トランス−ｄ−化５またはトランス−１−化６で、式中
   Ｂ、Ｂ′は化７もしくは化８で示される１，２−ジアミ
   ノシクロヘキサン異性体（シス、トランス−ｄ−または
   トランス−１−）のシス白金（ＩＩ）錯体または、式中
   化２は化９、１，２−ジアミノ−３−［４−ビス（２−
   クロロエチル）アミノ］フェニルプロパンでＢ、Ｂ′は
   Ｃｌなどのハロゲンを示すシス白金（ＩＩ）錯体。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】