JPH0432828B2

JPH0432828B2 -

Info

Publication number: JPH0432828B2
Application number: JP15413784A
Authority: JP
Inventors: Kunio Hosaka; Hirobumi Kosho; Shinichi Fujisawa; Masao Chin
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1984-07-26
Filing date: 1984-07-26
Publication date: 1992-06-01
Also published as: JPS6136274A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は生理活性、特に血小板凝集抑制作用を
有する新規な化合物である７−イソプロポキシ−
２−メチル−５−メトキシクロモンおよびその製
造方法に関するものである。

従来の技術セリ科ハマウド（Angelica japonica A.Gray）
に含まれているクロモンの一種である５−Ｏ−メ
チルビサミノール、すなわち2′，3′−ジヒドロ−
2′−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−
メトキシ−２−メチル−4′，5′−フロ−６，７−
クロモンは既に泰ら［日本薬学会第98年会講演要
旨集、302ページ（1978）］により単離されてい
る。また、５−Ｏ−メチルビサミノールは、漢薬
防風からも単離されており、さらに血圧降下作用
を有することが確認されている（特開昭58−
55419）。

発明が解決しようとする問題本発明は上記公知のクロモンと異なる、しかも
血小板凝集抑制作用を有し、抗血小板凝集剤とし
て用いることのできる新規なクロモン、すなわち
７−イソプロポキシ−２−メチル−５−メトキシ
クロモンおよびこの化合物を得る方法を提供する
ものである。

問題点を解決するための手段本発明者等は、種々のクロモン誘導体の合成法
および生理活性に関する研究を行つた結果、本発
明者等が新たに合成した７−イソプロポキシ−２
−メチル−５−メトキシクロモンが血小板凝集抑
制作用を有することを見いだした。すなわち本発
明は、式(1) で表される７−イソプロポキシ−２−メチル−５
−メトキシクロモン［以下、式(1)で表される化合
物という］である。

式(1)で表される化合物の理化学的性質は次の通
りである。

融点：140〜141℃ 赤外線吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1： 3052，2968，2920，1658， 1606，1568，1486，1466， 1438，1420，1086，828， 814 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ in
CDCl₃）： 1.38（6H，ｄ，Ｊ＝6.10Hz）， 2.25（3H，ｓ），3.19（3H，ｓ）， 4.61（1H，septet，Ｊ＝6.10
Hz）， 5.98（1H，ｓ）， 6.26（1H，ｄ，Ｊ＝2.20Hz）， 6.35（1H，ｄ，Ｊ＝2.20Hz）マススペクトル：Ｍ／Ｚ（％） 248（M⁺100）， 205（73），177（55）， 160（55）上記赤外線吸収スペクトルデータにおいて、
1658cm^-1よりカルボニル基が、1606cm^-1よりオレ
フインの二重結合が、1568cm^-1よりアロマテイツ
クの二重結合がそれぞれ示唆され、プロトン核磁
気共鳴スペクトルデータにおいては、1.38と
4.61ppmよりイソプロピル基の存在が、6.26と
6.35ppmよりアロマテイツクプロトンが、
5.98ppmより３位のオレフインプロトンがそれぞ
れ示唆され、これらの知見を総合して式(1)で表さ
れる化合物の構造と決定した。この式(1)で表され
る化合物はクロモン関係の文献に発表されたこと
のない新規な化合物である。

式(1)で表される化合物は式(2) で表される５−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ
−２−メチルクロモンをメチル化することにより
製造することができる。

上記の式(1)で表される化合物の製造方法におい
て、原料として用いる式(2)で表される５−ヒドロ
キシ−７−イソプロポキシ−２−メチルクロモン
は例えば市販のフロロアセトフエノンを無水酢酸
および酢酸ナトリウムと共に還流して３−アセチ
ル−５，７−ジアセトキシ−２−メチルクロモン
を得、これを塩酸で加水分解して３−アセチル−
５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロモンを
得、更に炭酸ナトリウム水溶液と反応させて５，
７−ジヒドロキシ−２−メチルクロモンを得［P.
G.Harrison，B.K.Bailey and W.Steck，
Canadian Journal of Biochemistry 49 ｐ，
964（1971）参照］、次にこれを適当な溶媒（例え
ばＮ，N′−ジメチルホルムアミド）中、塩基
（例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム）存
在下でイソプロピルブロミドと反応させて７位を
アルキル化し、これをシリカゲルカラムクロマト
グラフイー等の通常用いられる精製の手法に従つ
て精製することにより得ることができる。

また市販のフロロアセトフエノンを無水酢酸お
よび酢酸ナトリウムと共に還流して３−アセチル
−５，７−ジアセトキシ−２−メチルクロモンを
得、これを炭酸ナトリウム水溶液と反応させ、反
応終了後、酸性条件にすることにより析出した
５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロモンを
得、次にこれを適当な溶媒（例えばＮ，N′−ジ
メチルホルムアミド）中、塩基（例えば水素化カ
リウム、水素化ナトリウム）存在下でイソプロピ
ルブロミドと反応させて７位をアルキル化し、更
にこれをシリカゲルカラムクロマトグラフイー等
の通常用いられる精製の手法に従つて精製するこ
とにより得ることができる。

この式(2)で表される５−ヒドロキシ−７−イソ
プロポキシ−２−メチルクロモンの製造の具体例
を示すと次のごとくである。

具体例式（Ｉ）で表される市販のフロロアセトフエノン84.09ｇ
（0.50mol）に無水酢酸ナトリウム82.03ｇ
（1.00mol）および無水酢酸561.5ｇ（5.50mol）を
加え６時間還流した。この反応液を氷中で一昼夜
放置し、生じた沈殿物を過し、水とメタノール
を用いてよく洗浄して、白色針状結晶の式（）で表される３−アセチル−５，７−ジアセトキシ
−２−メチルクロモン118ｇ（収量74.2％）を得
た。

この式（）で表される３−アセチル−５，７
−ジアセトキシ−２−メチルクロモン3.18ｇ
（10mmol）を10％炭酸ナトリウム水溶液100mlに
溶解し、90℃で１時間攪拌し、冷却後３規定塩酸
を用いてPHを５に調整して得られた沈殿物を過
し、水で洗浄後、乾燥した。この残渣をメタノー
ルで再結晶し、式（）で表される５，７−ジヒドロキシ−２−メチルク
ロモン1.31ｇ（収率68％）を得た。

次に式（）で表わされる５，７−ジヒドロキ
シ−２−メチルクロモン6.18ｇをＮ，N′−ジメチ
ルホルムアミド80mlに溶解し、水素化ナトリウム
1.58ｇと共に０℃にて１時間攪拌した。その後イ
ソプロピルブロミド16.13mlを加え室温にて15時
間攪拌を続けた。反応液を酢酸エチル300mlで希
釈し、水で３回、塩水で２回洗浄し、酢酸エチル
層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮乾固し
た。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（内径45mm、長さ20cm、充てん剤
Merck Kieselgel 60 230〜400mesh、溶出溶媒
ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、0.5Kg／cm²加
圧）に付し、溶出液を30mlずつ分取し、17番目か
ら24番目のフラクシヨンを合わせ、溶媒を留去し
て式(2)で表わされる５−ヒドロキシ−７−イソプ
ロポキシ−２−メチルクロモン5.38ｇ（収率71.4
％）を得た。

この物質の理化学的性質は次の通りであつた。

融点：107.5〜109.2℃ 赤外線吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1： 3444，3104，3052，2984， 2920，2816，2680，1668， 1620，1588，1504，1482， 1438，1328，1168，1112， 878，832，824，610 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ in
CDCl₃）： 1.36（6H，ｄ，Ｊ＝5.86Hz） 2.32（3H，ｓ） 4.58（1H，septet，Ｊ＝5.86Hz） 5.98（1H，ｓ） 6.27（1H，ｄ，Ｊ＝1.95Hz） 6.30（1H，ｄ，Ｊ＝1.95Hz） 12.65（1H，ｓ） ¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ in
CDCl₃）： 37.36 38.85 87.67 110.66 116.01 121.87 125.62 175.12 179.11 180.81 183.66 マススペクトル：Ｍ／Ｚ（％） 234（M⁺，31）， 193（12），192（100） 164（15），163（７） 83（10），69（７） 43（７），28（13）式(2)で表される５−ヒドロキシ−７−イソプロ
ポキシ−２−メチルクロモンのメチル化反応は、
アセトン、Ｎ，N′−ジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフランから選ばれる一つの溶媒中
で、水素化カリウム、水素化ナトリウムまたは炭
酸カリウムから選ばれる一つの塩基の存在下、ヨ
ウ化メチルまたはジメチル硫酸のいずれかを反応
させることにより行われ、好ましくはアセトン
中、炭酸カリウムの存在下、ヨウ化メチルを40℃
から使用する溶媒の還流温度までの温度範囲内
で、17〜48時間反応させる。

反応終了後、反応混合物を氷水中に注入し、エ
ーテル、酢酸エチル、クロロホルム等の有機溶媒
で抽出し、該有機溶媒層をそのまま、または、水
あるいは食塩水で洗浄した後、水あるいは食塩水
を除去、乾燥し、溶媒を留去して反応生成物を得
る。

この際、除去した水あるいは食塩水中に微量に
溶解している反応生成物を、更にエーテル、酢酸
エチル、クロロホルム等の有機溶媒で抽出し、乾
燥し、溶媒を留去して得ることにより、この反応
の収率をあげることができる。

この反応生成物を、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー等の通常用いられる精製の手法に従つ
て精製することにより、式(1)で表される化合物を
得る。

発明の効果本発明の式(1)で表される化合物は血小板凝集抑
制作用を有し、抗血小板凝集剤として有用であ
る。このことについて実験例を示して説明する。

実験例血小板の調製 Wistar系雄性ラツト（日本チヤールズリバー
株式会社より購入、体重250〜300ｇ）を使用し、
尾静脈より３％エタノール生理食塩水に溶解した
式(1)で表される化合物（16mg／Kg）を投与し、投
与30分後にエーテル麻酔下で、常法に従い、3.8
％クエン酸ナトリウム0.6mlに、腹部大静脈より
採血した血液5.4mlを加えて、800r.p.m.で10分間
遠心分離し、その上清を多血小板血漿（PRP）
として得、更に3000r.p.m.で15分間遠心分離し、
その上清を乏血小板血漿（PPP）として得、４
℃にて保存し４時間以内に用いた。

凝集測定凝集測定は、アグリゴメーター（ペイトン社製
aggregation module，Model 600B）を用い、
900r.p.m.、37℃において血小板凝集に伴う血漿
の透過率変化を記録した。用いた血小板凝集惹起
物質は、アデノシン２燐酸（ADP）である。

PRPはPPPを用いて38万個／μl前後となるよ
うに希釈したもの450μlを37℃で２分間温浸した
後、ADP10^-4Ｍを50μl添加して血小板凝集能を、
透過率を指標として測定した。すなわち血漿中の
血小板が凝集すればするほど、血漿の透過度が増
し、透過率が大きな値になる。

その結果、コントロール（３％エタノール生理
食塩水投与）の透過率が44.1％であるのに対し
て、式(1)で表される化合物投与では、透過率が
28.7％であることより、式(1)で表される化合物は
血小板凝集抑制作用を有することが確認された。

また、式(1)で表される化合物の急性毒性試験と
して、これを0.2％カルボキシメチルセルロース
に懸濁させマウスに腹腔内投与したところLD₅₀
値は259mg／Kgであつた。

実施例次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はこれにより何ら制限されるも
のではない。

実施例１上記具体例で得られた５−ヒドロキシ−７−イ
ソプロポキシ−２−メトキシクロモン516.6mgを
をアセトン10mlに溶解し、炭酸カリウム894.3mg
と共に40℃にて１時間攪拌し、その後ヨウ化メチ
ル3.25mlを加えた。48時間後反応液を氷水中に注
ぎ、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水
で２回、食塩水で３回洗浄し、この水および食塩
水を除去した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。除去した水および食塩水をクロロホルムで抽
出し、このクロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。酢酸エチル層およびクロロホルム層
を共に減圧下濃縮乾固して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（内径30mm、長さ17
cm、充てん剤 Merck Kieselgel 60 230〜
400mesh、溶出溶媒酢酸エチル、0.5Kg／cm²加
圧）に付し、溶出液を30mlずつ分取し、17番目か
ら30番目のフラクシヨンを合わせ、溶媒を留去し
て式(1)で表される５−ヒドロキシ−７−イソプロ
ポキシ−２−メチルクロモン437.7mg（収率79.9
％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１式(1) で表される７−イソプロポキシ−２−メチル−５
−メトキシクロモン。２式(2) で表される５−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ
−２−メチルクロモンをメチル化することを特徴
とする式(1) で表される７−イソプロポキシ−２−メチル−５
−メトキシクロモンの製造方法。