JPH04295467A

JPH04295467A - ピペラジニルピリミジン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH04295467A
Application number: JP3330695A
Authority: JP
Inventors: David L Kuo; ディビッド　エル　クオ; Robert Voeffray; ロバート　フェフレイ
Original assignee: Lonza AG
Current assignee: Lonza AG
Priority date: 1990-12-18
Filing date: 1991-12-13
Publication date: 1992-10-20
Also published as: US5204465A; CA2057782A1; EP0491329A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式

【０００２】

【化６】

【０００３】［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一また
は異なるものであって、水素原子、分枝鎖の、または直
鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基をあらわす。］のピペラジニ
ルピリミジン誘導体の新規な製造方法に関する。

【０００４】一般式Ｉのピペラジニルピリミジン誘導体
は、医薬品製造のための、たとえば血糖値を下げる４−
メチル−２−ピペラジニルピリミジンを製造するための
、重要な中間体である（ＥＰ−Ａ　　０３３０２６３、
ＤＥ　　３３２１９６９）。

【０００５】ピペラジニルピリミジン誘導体の製造方法
は、ＥＰ−Ａ０３３０２６３に記載されている。　　こ
の方法では、塩素化したピリミジン誘導体を、ピペラジ
ン誘導体を用いてピペラジニルピリミジン誘導体に変換
している。　　この方法の欠点は、合成を多段階で行な
い、生成物の収量が悪いことである。

【０００６】本発明の目的は、こうした欠点を排除し、
ピペラジニルピリミジン誘導体の簡単で経済的な製造方
法を提供することである。

【０００７】この目的は、請求項１の方法により達成さ
れる。

【０００８】一般式

【０００９】

【化７】

【００１０】［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一また
は異なるものであって、水素原子、分枝鎖の、または直
鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基をあらわす。］のピペラジニ
ルピリミジン誘導体の製造方法は、第一工程で、式

【０
０１１】

【化８】

【００１２】のピペラジンまたはその水和物を、酸性に
おいて、シアナミドにより、既知の方法、たとえばＪＰ
５１−３９６８０により、式

【００１３】

【化９】

【００１４】［式中、Ｘは塩のアニオンをあらわし、ｎ
はこの塩アニオンの原子価に相当する。］のアミジン塩
に変換し、これを場合により分離し、第二工程でＣＨ−
アサイド（ａｃｉｄｅ）化合物により、最終生成物に変
換する。

【００１５】ＪＰ５１−３９６８０による第一工程にお
ける変換を、１モルのピペラジンないしその水和物に対
して、１〜１．５モルのシアナミド、好ましくは１．１
モルのシアナミドを用いて行なうのが有利である。

【００１６】第一工程における変換は、４０〜６０℃の
温度で行なうのが有利である。

【００１７】好ましくは、第一工程における変換を鉱酸
の存在下に行なう。鉱酸としては、たとえば硫酸、塩酸
またはリン酸を使用することができる。　　それに応じ
て、アミジン塩中のＸｎ−は塩酸塩、硫酸塩またはリン
酸塩をあらわす。　　鉱酸としてはとくに濃硫酸を使用
するのがよい。　　好ましくは、第一工程のための鉱酸
およびピペラジンまたはその水和物は、等モルで使用す
る。

【００１８】１〜２時間の通常の反応時間の後、場合に
よりアミジン塩を通常の処理方法、たとえば濃縮により
分離するか、または反応混合物全体を第二工程において
直接使用する。　　第二工程の、アミジン塩の最終生成
物への変換はＣＨ−アサイド化合物により行なう。　　
好適なＣＨ−アサイド化合物の例としては、一般式

【０
０１９】

【化１０】

【００２０】［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一また
は異なるものであって、水素原子、分枝鎖の、または直
鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基をあらわす。］ジカルボニル
化合物、または一般式

【００２１】

【化１１】

【００２２】［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、
分枝鎖の、または直鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基をあらわ
す。］のテトラ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシプロパンがあ
る。

【００２３】一般式ＩＶのジカルボニル化合物による変
換式ＩＶの好ましい化合物は、２，４−オクタンジオン
（Ｒ１＝ブチル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝メチル）アセチルア
セトン（Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝メチル）３−
メチル−２，４−ペンタンジオン（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝
メチル）４−ヒドロキシ−３−メチル−３−ブテン−２
−オン（Ｒ１＝Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝Ｈ）などである。

【００２４】一般式ＩＶの化合物の代表例である２，４
−オクタンジオンの製造は、アセチルアセトンを原料と
して、ナトリウム、液体アンモニアおよび臭化プロピル
と反応させることにより［Ｒ．ハウゼンら、有機合成、
１９６７、４７、９２頁］、また一般式ＩＶの化合物の
代表例である４−ヒドロキシ−３−メチル−３−ブテン
−２−オンの製造は、２−ブタノンをギ酸メチルおよび
金属ナトリウムで変換することにより［トレーシーら、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９４１、６３頁］行なう。　
　その他のジカルボニル化合物は市販されている。

【００２５】第二工程における一般式ＩＶのＣＨ−アサ
イド化合物（ジカルボニル化合物）による変換は、１モ
ルのアミジン塩に対して０．５〜３モルの、好ましくは
０．５〜２モルのジカルボニル化合物により、２０〜１
００℃の温度、好ましくは６５から８０℃の温度で行な
うことが有利である。

【００２６】第二工程における一般式ＩＶのＣＨ−アサ
イド化合物による変換は、極性溶剤中で行なうことが有
利である。　　極性溶剤としては低沸点アルコール、た
とえばメタノール、エタノールまたはプロパノールを使
用することができる。　　好ましくは溶剤としてメタノ
ールを使用する。

【００２７】第二工程における一般式ＩＶのＣＨ−アサ
イド化合物による変換は、塩基の存在下に行なう。　　
塩基としては、アルコラート、たとえばナトリウムメタ
ノラート、ナトリウムエタノラート、ナトリウムプロパ
ノラートまたはカリウム−ｔｅｒｔ．−ブタノラートを
使用することができる。　　好ましくはナトリウムメタ
ノラートを使用する。

【００２８】好ましくは、塩基は１モルのジカルボニル
化合物に対して１〜４モルを使用する。

【００２９】一般に、２〜１０時間の反応時間の後、最
終生成物を通常の処理方法、たとえば抽出またはカラム
クロマトグラフィーにより分離する。

【００３０】一般式Ｖのテトラ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキ
シプロパンによる変換式Ｖの好ましい代表例として、テトラメトキシプロパン
を使用する。

【００３１】第二工程における変換は、１モルのアミジ
ン塩に対して０．２５〜２モルの、好ましくは１モルの
テトラ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシプロパンにより、２０
〜１００℃の温度、好ましくは６０から８０℃の温度で
行なうのが有利である。

【００３２】第二工程におけるテトラ（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルコキシプロパンによる変換は、水性鉱酸の存在下に行
なうのが有利である。

【００３３】鉱酸としては、たとえば硫酸、塩酸または
リン酸を使用することができる。水性鉱酸として、３０
から６０％の鉱酸を使用するのが有利である。

【００３４】水性鉱酸は、１モルのテトラ（Ｃ１〜Ｃ４
）アルコキシプロパンに対して、４〜１０モルの量で使
用することができる。　　好ましくは、１モルのテトラ
（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシプロパンに対して、３０から
６０％の硫酸を４〜１０モルの量で使用するのが有利で
ある。　　一般に、１〜２４時間の反応時間の後、通常の処理
方法、たとえば抽出およびそれに続く蒸留により最終生
成物を分離する。

【００３５】好ましくは、最終生成物までの全変換工程
を一浴法で行なう。

【００３６】最終生成物としては、２−（１−ピペラジ
ニル）−ピリミジン、６−（１−ブチル）−４−メチル
−２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、４，６−ジメ
チル−２−（１−ピペラジニル）ピリミジンおよび４，
５，６−トリメチル−２−（１−ピペラジニル）ピリミ
ジンを得るのが好ましい。

【００３７】これらのピペラジニルピリミジン誘導体は
、たとえばヨウ化メチルまたは臭化イソプロピルにより
相当するアルキル誘導体にしたピペラジニルピリミジン
誘導体（ＥＰ１１５７１４）に変換することができるが
、これは冒頭に述べたように、たとえば血糖値を下げる
ための４−メチル−２−ピペラジニルピリミジンのよう
な医薬品の重要な中間体である。

【００３８】

【実施例１】２，４−オクタンジオンの調製（本発明に
よるものではない）液体アンモニア溶液（４００ｍｌ）に、金属ナトリウム
（０．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。

【００３９】混合物が青色になった後、硝酸鉄（０．１
３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてさらに金属ナト
リウム（１２．６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。

【００４０】ＮａＮＨ２の形成が終了した後、アセチル
アセトン（３０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）のエチルエーテル
（２０ｍｌ）溶液を、−７８℃で１０分間以内に加えた
。

【００４１】２０分後、臭化プロピル（２８．２ｇ、２
９９．６ｍｍｏｌ）を２５分間以内に滴下して加えた。　　さらに５０分間撹拌した後、エチルエーテル（１０
０ｍｌ）を加え、アンモニアを蒸発させた。　　約１２
時間後、この混合物をエチルエーテルで３回（各５０ｍ
ｌ）抽出し、有機相を一つに合わせ、ＮａＣｌ溶液で２
回（各５０ｍｌ）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。　
　溶剤を除去した後、３３ｇの２，４−オクタンジオン
を得た。

【００４２】減圧蒸留（１３．５ｍｂａｒ、７８℃）し
た後、収量５２．９％に相当する２２．５９ｇの２，４
−オクタンジオンを無色のオイルとして得た。

【００４３】

【実施例２】４−ヒドロキシ−３−メチル−３−ブテン
−２−オンの調製（本発明によるものではない）２−ブ
タノン（５０ｇ、０．６９ｍｏｌ）およびギ酸メチル（
４１．９ｇ、０．６９ｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液
に、０℃において金属ナトリウムを４時間かけて加えた
。　　得られた黄色の混合物を、２０℃で１４時間撹拌
した。

【００４４】形成されたナトリウム塩を濾過し、あらか
じめ除湿したジエチルエーテルで洗浄した。

【００４５】続いてこのナトリウム塩を冷却したＨ２Ｏ
に溶解し、その暗赤色の液体を２５％硫酸（１５０ｍｌ
）でｐＨ値約３．７に酸性化した。　　次いで、エチル
エーテル（１００ｍｌ）で５回抽出し、有機相を一つに
合わせ、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で１回、ＮａＣｌ溶液（５
０ｍｌ）で１回洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で除湿した
。

【００４６】真空中で溶剤を除去した後、３９．５９ｇ
の４−ヒドロキシ−３−メチル−３−ブテン−２−オン
（収量％に相当）が得られた。

【００４７】

【実施例３】２−（１−ピペラジニル）−アミジン硫酸
塩の調製ピペラジン六水和物（５５２ｇ、２．７８ｍｏｌ）に、
９５．６％の硫酸（７４．５ｇ、０．７２ｍｏｌ）を１
０分間以内に加えた。　　この混合物を５０℃に加熱し
、２５％のシアナミド（４８４ｇ、２．８８ｍｏｌ）水
溶液を、２時間以内に徐々に滴下して加えた。

【００４８】さらに５０℃で２時間撹拌した後、９５．
６％の硫酸（０．４７ｍｏｌ）を１０分間以内に加え、
全体を６３℃に加熱した。

【００４９】次いでこの混合物を濃縮乾燥し、得られた
粘い物質（６０１ｇ）に無水メタノール（８００ｍｌ）
を加え、１時間冷却保存した。

【００５０】続いて、この溶液を濾過し、冷却した無水
メタノールで２回（１００ｍｌ）洗浄した。

【００５１】真空中で乾燥させた後、３２８ｇの２−（
１−ピペラジニル）−アミジン硫酸塩（収量７７．３％
に相当）が得られた。　　母液を２日間冷却し、続いて
濾過し、無水メタノールで２回（５０ｍｌ）洗浄し、真
空乾燥させることにより、４３．３ｇの２−（１−ピペ
ラジニル）−アミジン硫酸塩（収量１０．２％に相当）
が得られた。　　これら二つの部分を合わせると、原料
に対して総収量が８７．６％になった。

【００５２】

【実施例４】２−（１−ピペラジニル）ピリミジンの調
製２−（１−ピペラジニル）−アミジン硫酸塩（５．２ｇ
、１４．６ｍｍｏｌ）に５０％硫酸（２１．５ｇ、１０
９．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃に加熱し
た。

【００５３】続いて、テトラメトキシプロパン（２．４
７ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を２時間以内に徐々に加え
た。

【００５４】７０℃で５時間経過した後、この混合物を
一晩かけて２０℃に冷却した。　　次いで、０℃でＨ２
Ｏ（２０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）を加え
、２０％ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で溶液をｐＨ１４に調節
した。　　この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で５
回抽出し、有機相を一つに合わせＮａ２ＳＯ４で除湿し
、真空中で溶剤を除去した後、収量８６．６％に相当す
る２．０８ｇの粗製物が得られた。

【００５５】１５０〜１７５℃（０．５ｍｂａｒ）で蒸
留した後、１．３７ｇの生成物が得られたが、これは使
用したアミジン硫酸塩に対して５７％の収量に相当する
。

【００５６】

【実施例５】６−（１−ブチル）−４−メチル−２−（
１−ピペラジニル）ピリミジンの調製２−（１−ピペラ
ジニル）−アミジン硫酸塩（１０．５ｇ、２９．６ｍｍ
ｏｌ）の無水メタノール（２０ｍｌ）溶液にナトリウム
メタノラート（１２．１ｍｌ、６３．４ｍｍｏｌ）を加
えた。

【００５７】続いてこの混合物を８０℃で１０分間還流
加熱した。

【００５８】その後、２，４−オクタンジオン（３．０
ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を１．５時間内に加えた。

【００５９】反応終了後、この混合物を８０℃で１２時
間撹拌し、冷却し、続いてＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）で５
回抽出し、次いで有機相を一つに合わせ、Ｈ２Ｏ（２０
ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。

【００６０】溶剤を真空中で除去した後、２．５ｇの残
留物が得られ、蒸留（０〜１８０℃、０．５ｍｂａｒ）
した後、使用したアミジン硫酸塩に対して４２％の収量
に相当する２．１ｇの生成物が、無色の油状物として得
られた。

【００６１】

【実施例６】４，６−ジメチル−２−（１−ピペラジニ
ル）ピリミジンの調製２−（１−ピペラジニル）−アミジン硫酸塩（１０ｇ、
２８．２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍｌ）溶液
に、ナトリウムメタノラート（１０．６ｇ、５８．８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。

【００６２】続いてこの混合物を、８０℃で１０分間還
流加熱した。　　次いで、アセチルアセトン（２．３５
ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を７０分間内に加えた。

【００６３】反応終了後、この混合物を８０℃で１５時
間撹拌し、冷却し、続いてＣＨＣｌ３（２５ｍｌ）で４
回抽出し、次いで有機相を一つに合わせ、Ｈ２Ｏ（２０
ｍｌ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。

【００６４】溶剤を真空中で除去した後、残留物（３．
１ｇ）を蒸留（１１０〜２０５℃、０．４９ｍｂａｒ）
し、使用したアミジン硫酸塩に対して４９％の収量に相
当する２．２２ｇの生成物が、無色の油状物として得ら
れた。

【００６５】

【実施例７】４，５−ジメチル−２−（１−ピペラジニ
ル）ピリミジンの調製２−（１−ピペラジニル）−アミジン硫酸塩（７ｇ、２
０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５ｍｌ）溶液に、ナ
トリウムメタノラート（１１．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）を
加えた。　　この混合物を８０℃で１０分間還流加熱し
た。　　続いて、１．５時間内に、４−ヒドロキシ−３
−メチル−３−ブテン−２−オン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ
）を加えた。　　反応終了後、この混合物を８０℃でさ
らに６時間撹拌し、冷却し、続いてＣＨＣｌ３（２０ｍ
ｌ）で５回抽出した。

【００６６】有機相を一つに合わせ、水（５０ｍｌ）で
２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。

【００６７】溶剤を真空中で除去した後、１．３９ｇの
残留物が得られた。　　この残留物を、カラムクロマト
グラフィーで精製した（シリカゲル「フルカ」２３０〜
４４０メッシュを充填し、溶離液としてメタノール／ジ
クロロメタンを５：１の比で使用）。　　その後、使用
したアミジン硫酸塩に対して１３％の収量に相当する０
．５ｇの４，５−ジメチル−２−（１−ピペラジニル）
ピリミジン、が無色の油状物として得られた。

【００６８】

【実施例８】４，５，６−トリメチル−２−（１−ピペ
ラジニル）ピリミジンの調製２−（１−ピペラジニル）−アミジン硫酸塩（１１．２
ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍｌ）
溶液に、ナトリウムメタノラート（１４．６ｇ、７８．
９ｍｍｏｌ）を加えた。

【００６９】この混合物を８０℃で２０分間還流加熱し
、次いで２．５時間内に、３−メチル−２，４−ペンタ
ンジオン（３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。　　反
応終了後に、この混合物を８０℃でさらに３時間撹拌し
、冷却し、続いてＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）で５回抽出し
た。　　有機相を一つに合わせ、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で
１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿した。

【００７０】溶剤を真空中で除去した後、明褐色の残留
物（２．２ｇ）が得られた。　　この残留物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル「フルカ」２２０〜４４
０メッシュおよび溶離液としてメタノール／ジクロロメ
タンを５：１の比で使用）で精製した。　　使用したア
ミジン硫酸塩に対して３５％の収量に相当する１．９９
ｇの４，５，６−トリメチル−２−（１−ピペラジニル
）ピリミジンが無色のオイルとして得られた。

【００７１】

【実施例９】４−メチル−２−（１−（４−メチルピペ
ラジニル））ピリミジンの調製（本発明の方法によるも
のではない）４−メチル−２−（１−ピペラジニル））ピリミジン（
２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムア
ミド（１５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気中で水素化ナ
トリウム（０．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。　
　この混合物をさらに２０℃で５５分間撹拌し、続いて
ヨウ化メチル（１．７５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を１０
分間以内に滴下して加えた。

【００７２】この混合物をさらに１．５時間撹拌し、次
いでＨ２Ｏ（５ｍｌ）を注意深く加えた。　　２０分後
、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）で３回抽出し
、有機相を一つに合わせ、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で１回洗
浄し、次いで硫酸ナトリウムで除湿した。

【００７３】真空中で溶剤を除去した後、２．１ｇの黄
色油状物が得られたので、これをカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、溶離液としてメタノール／ジクロロ
メタンを１：１の比で使用）で精製した。

【００７４】使用した４−メチル−２−（１−ピペラジ
ニル））ピリミジンに対して７１．２％の収量に相当す
る、１．５３ｇの４−メチル−２−（１−（４−メチル
ピペラジニル）ピリミジンが黄色の油状物として得られ
た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式【化１】［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なるもの
であって、水素原子、分枝鎖の、または直鎖のＣ１〜Ｃ
４アルキル基をあらわす。］のピペラジニルピリミジン
誘導体の製造方法において、第一工程で、式【化２】のピペラジンまたはその水和物を、酸性で、シアナミド
により、式【化３】［式中、Ｘは塩のアニオンをあらわし、ｎはこの塩アニ
オンの原子価に相当する。］のアミジン塩に変換し、こ
れを場合により分離し、第二工程でＣＨ−アサイド（ａ
ｃｉｄｅ）化合物により最終生成物に変換することを特
徴とする方法。
【請求項２】　　第一工程における変換を、１モルのピ
ペラジンに対して１〜１．５モルのシアナミドを用い行
なうことを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】　　第一工程における変換を鉱酸の存在下
に行なうことを特徴とする請求項１または２の方法。
【請求項４】　　第一工程における変換を４０〜６０℃
の温度で行なうことを特徴とする請求項１〜３のいずれ
かの方法。
【請求項５】　　第二工程においてＣＨ−アサイド化合
物として、一般式【化４】［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なるもの
であって、水素原子、分枝鎖の、または直鎖のＣ１〜Ｃ
４アルキル基をあらわす。］のジカルボニル化合物を使
用することを特徴とする請求項１〜４のいずれかの方法
。
【請求項６】　　第二工程においてＣＨ−アサイド化合
物として、一般式【化５】［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は分枝鎖の、また
は直鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基をあらわす。］のテトラ
（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシプロパンを使用することを特
徴とする請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項７】　　第二工程において、ジカルボニル化合
物として２，４−オクタンジオン、アセチルアセトン、
３−メチル−２，４−ペンタンジオンまたは４−ヒドロ
キシ−３−メチル−３−ブテン−２−オンを使用するこ
とを特徴とする請求項５の方法。
【請求項８】　　第二工程のジカルボニル化合物による
変換を、塩基の存在下に、極性溶剤中で行なうことを特
徴とする請求項５〜７のいずれかの方法。
【請求項９】　　第二工程のジカルボニル化合物による
変換を、塩基としてのアルコラートの存在下に行なうこ
とを特徴とする、請求項５〜８のいずれかの方法。
【請求項１０】　　第二工程において、テトラ（Ｃ１〜
Ｃ４）アルコキシプロパンとしてテトラメトキシプロパ
ンを使用することを特徴とする請求項６の方法。
【請求項１１】　　第二工程において、テトラ（Ｃ１〜
Ｃ４）アルコキシプロパンによる変換を水性鉱酸の存在
下に行なうことを特徴とする、請求項６〜１０のいずれ
かの方法。
【請求項１２】　　第二工程における変換を２０〜１０
０℃の温度で行なうことを特徴とする請求項５〜１１の
いずれかの方法。