JPH04282387A

JPH04282387A - セフエム誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH04282387A
Application number: JP3072450A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Torii; 滋鳥居; Hideo Tanaka; 秀雄田中; Masatoshi Taniguchi; 正俊谷口; Michio Sasaoka; 笹岡　三千雄; Takashi Shiroi; 城井　敬史; Yutaka Kameyama; 豊亀山
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1991-03-11
Filing date: 1991-03-11
Publication date: 1992-10-07
Anticipated expiration: 2016-08-06
Also published as: DE69216131T2; DE69216131D1; JP3195371B2; EP0507124A2; EP0507124A3; EP0507124B1; US5204458A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セフエム誘導体の新規
な製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、一般式〔化２〕で表されるセフエ
ム誘導体の汎用的製造法としては、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，５４，４９６２（１９８９）に記載されている方
法しか知られていない。

【０００３】

【化２】（式中Ｒ１はアミノ基、又は保護されたアミノ基を示す
。Ｒ２は水素原子、又は低級アルコキシ基を示す。Ｒ３
は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｙは求核剤残
基を示す。）

【０００４】この方法は、上記文献にも記載されている
如く、一般にＹがハロゲン原子又はメシルオキシ基であ
る一般式〔化２〕の化合物に対して求核剤を反応させる
場合に問題となる、下記一般式〔化３〕で表される△２
セフエム体の副生を避けるために、Ｙが水酸基である一
般式〔化２〕の化合物、すなわち３−ヒドロキシセフエ
ム化合物の水酸基を、一旦トリフルオロメシルオキシ基
に変換したのち求核剤を反応させている。しかし、上記
方法はそれ自体合成が困難な３−ヒドロキシセフエム化
合物を出発物質とし、高価なトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物を使用するなどの欠点を有し、実用的な製造
法として到底満足できるものではなかつた。

【０００５】

【化３】（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＹは前記に同じ。）

【００
０６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
従来法の如き難点がなく、しかも高収率、高純度で上記
セフエム誘導体を製造し得る汎用的な製造法を提供する
ことにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔化１
〕で表されるアレニルβ−ラクタム化合物を求核剤と反
応させて、一般式〔化２〕で表されるセフエム誘導体を
得ることを特徴とするセフエム誘導体の製造法に係る。

【０００８】

【化１】（式中Ｒ１はアミノ基、又は保護されたアミノ基を示す
。Ｒ２は水素原子、又は低級アルコキシ基を示す。Ｒ３
は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘは基−ＳＯ
２Ｒ４又は基−ＳＲ４を示す。Ｒ４は置換基を有してい
ても良いアリール基、又は置換基を有していても良い含
窒素芳香族複素環基を示す。）

【０００９】本発明において、出発原料として用いられ
る上記一般式〔化１〕で表されるアレニルβ−ラクタム
化合物は、文献未載の新規化合物であり、例えば、一般
式〔化４〕で表されるアゼチジノン誘導体を塩基と反応
させることにより製造することができる。

【００１０】

【化４】（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘは前記に同じ。Ｒ５は置換
基を有していても良い低級アルキル基、又は置換基を有
していても良いアリール基を示す。）

【００１１】上記一般式〔化４〕で表されるアゼチジノ
ン誘導体は、例えば特開昭６１−１６５３６７に記載の
方法などにより製造される。

【００１２】本明細書において示される各基は、具体的
には各々次の通りである。尚、以下の説明において特に
断らない限り、ハロゲン原子とは、例えば、弗素、塩素
、臭素、沃素などを意味する。低級アルキル基とは、例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチルなどの直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を
意味する。又、アリール基とは、例えば、フエニル、ナ
フチルなどを意味する。

【００１３】Ｒ１で示される保護されたアミノ基として
はフエノキシアセトアミド、ｐ−メチルフエノキシアセ
トアミド、ｐ−メトキシフエノキシアセトアミド、ｐ−
クロロフエノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフエノキシ
アセトアミド、フエニルアセトアミド、ｐ−メチルフエ
ニルアセトアミド、ｐ−メトキシフエニルアセトアミド
、ｐ−クロロフエニルアセトアミド、ｐ−ブロモフエニ
ルアセトアミド、フエニルモノクロロアセトアミド、フ
エニルジクロロアセトアミド、フエニルヒドロキシアセ
トアミド、フエニルアセトキシアセトアミド、α−オキ
ソフエニルアセトアミド、チエニルアセトアミド、ベン
ズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−ｔ−ブチルベ
ンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベ
ンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、或いはＴｈｅｏ
ｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著の“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ”（以下、単に「文献」という）の第７章（ｐ２
１８〜２８７）に記載されている基、或いはフエニルグ
リシルアミド及びアミノ基の保護されたフエニルグリシ
ルアミド、ｐ−ヒドロキシフエニルグリシルアミド及び
アミノ基、水酸基又はその両方が保護されたｐ−ヒドロ
キシフエニルグリシルアミドを例示できる。フエニルグ
リシルアミド及びｐ−ヒドロキシフエニルグリシルアミ
ドのアミノ基の保護基としては上記文献の第７章（ｐ２
１８〜２８７）に記載されている基を例示できる。又ｐ
−ヒドロキシフエニルグリシルアミドの水酸基の保護基
としては上記文献の第２章（ｐ１０〜７２）に記載され
ている基を例示できる。

【００１４】Ｒ２で示される低級アルコキシ基をしては
、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ
１〜Ｃ４アルコキシ基を例示できる。

【００１５】Ｒ３で示されるカルボン酸保護基としては
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、ジフエニルメチル基、トリクロロエチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基或いは上記文献の第５章（ｐ１５２〜
１９２）に記載されている基を例示できる。

【００１６】Ｒ４で示される置換基を有していても良い
含窒素芳香族複素環基の含窒素芳香族複素環基としては
、例えば、チアゾール−２−イル、チアジアゾール−２
−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、オキサゾール−
２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾー
ル−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ピラミ
ジニル、ピリジル基などが例示できる。

【００１７】Ｒ４で示されるアリール基又は含窒素芳香
族複素環基に置換していてもよい置換基の種類としては
、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリー
ル基、低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルア
ミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基Ｒ
６Ｓ−（Ｒ６は低級アルキル基又はアリール基）で表さ
れるアルキルチオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキ
シ基、基Ｒ６ＣＯＯ−（Ｒ６は前記に同じ）で表される
アシルオキシ基、ホルミル基、基Ｒ６ＣＯ−（Ｒ６は前
記に同じ）で表されるアシル基、基Ｒ６Ｏ−（Ｒ６は前
記に同じ）で表されるアルコキシ基又はアリールオキシ
基、カルボキシル基、基Ｒ６ＯＣＯ−（Ｒ６は前記に同
じ）で表されるアルコキシカルボニル基又はアリールオ
キシカルボニル基などが例示できる。Ｒ４におけるアリ
ール基又は含窒素芳香族複素環基は、上記置換基から選
ばれる１つ以上の同一又は異なる種類の置換基で置換さ
れていてもよい。

【００１８】Ｒ５で示される低級アルキル基、又はアリ
ール基に置換していてもよい置換基としては、Ｒ４にお
ける置換基で説明したと同様の置換基が例示できる。Ｒ
５における低級アルキル基、又はアリール基は、上記置
換基から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一
又は異なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。

【００１９】Ｙで示される求核剤残基としては、例えば
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、シアノ基、イソシア
ノ基、基−ＯＲ７（Ｒ７は置換基を有していても良い低
級アルキル基又は置換基を有していても良いアリール基
を示す。）、基−ＯＣＯＲ７（Ｒ７は前記に同じ。）、
基−ＳＣＳＯＲ７（Ｒ７は前記に同じ。）、基−ＳＣＳ
Ｎ（Ｒ７）２（Ｒ７は前記に同じ。）、基−ＮＨＲ７（
Ｒ７は前記に同じ。）、基−Ｎ（Ｒ７）２（Ｒ７は前記
に同じ。）、基−ＳＯ２Ｒ７（Ｒ７は前記に同じ。）、
基−ＳＲ８（Ｒ８は置換基を有していても良い低級アル
キル基、置換基を有していても良いアリール基、又は置
換基を有していても良い含窒素芳香族複素環基を示す。）、又は置換基を有していても良い窒素に遊離原子価を
もつ窒素複素環基などが例示できる。

【００２０】Ｙで示される、窒素に遊離原子価をもつ含
窒素複素環基としては、例えば、ピペリジノ、モルホリ
ノ、１−ピペラジニル、１−ピロジニリル、１−イミダ
ゾリジニル、１−ピラゾリジニル、２−ピロリン−１−
イル、２−イミダゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−
１−イル、１−インドリニル、２−イソインドリニル、
１−ピロリル、１−インドリル、２−イソインドリル、
１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−ベンズイミダ
ゾリル、１Ｈ−１−インダゾリル、１−トリアゾリル、
１−テトラゾリル、フタロイルなどが例示できる。

【００２１】上記Ｒ８で示される置換基を有していても
良い含窒素芳香族複素環基の含窒素芳香族複素環基とし
ては、Ｒ４の含窒素芳香族複素環基で示したと同様の基
が例示できる。

【００２２】Ｙで示される含窒素複素環基、Ｒ７で示さ
れる低級アルキル基又はアリール基、及びＲ８で示され
る低級アルキル基、アリール基、又は含窒素芳香族複素
環基に置換していても良い置換基の種類としては、前記
Ｒ４での置換基で示したと同様の置換基が例示できる。Ｙで示される含窒素複素環基、Ｒ７で示される低級アル
キル基又はアリール基、及びＲ８で示される低級アルキ
ル基、アリール基又は含窒素芳香族複素環基は、上記置
換基から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一
又は異なる原子上に置換されていても良い。

【００２３】本発明において、出発原料として用いられ
る一般式〔化１〕で表されるアレニルβ−ラクタム化合
物を製造するに当たつては、上記一般式〔化４〕で表さ
れるアゼチジノン誘導体を適当な溶媒中、塩基と反応さ
せる。使用する塩基としては、脂肪族或いは芳香族アミ
ンが好ましい。その具体例としてはトリエチルアミン、
ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
トリブチルアミン、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔
３．４．０〕ノネン−５）、ＤＢＵ（１，５−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデセン−５）、ＤＡＢＣＯ（
１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン）、ピ
ペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホ
リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン等を例示できる。

【００２４】これら塩基の使用量としては一般式〔化４
〕の化合物に対して通常１〜１２倍モル、好ましくは１
〜６倍モル量使用する。溶媒としては一般式〔化４〕の
化合物を溶解し且つ該反応条件下で不活性なものである
限り広く使用でき、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻
酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピ
オン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステ
ル類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エ
チルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、
ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プ
ロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル
、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン
、キシレン、クロルベンゼン、アニソール等の置換もし
くは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロ
ロホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロ
ムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フレ
オン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン
、ヘプタン、オクタン等の炭化水素類、シクロペンタン
、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等
のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を
挙げることができ、これらは１種又は２種以上混合して
使用される。又これらの溶媒には、必要に応じて水が含
有されていてもよい。斯かる溶媒の使用量は、一般式〔
化４〕の化合物１ｋｇ当り０．５〜２００ｌ程度、好ま
しくは１〜５０ｌ程度とするのがよい。反応は−７０℃
〜１００℃、好ましくは−５０℃〜５０℃の範囲で行わ
れる。

【００２５】本発明においては、上記の方法で一般式〔
化４〕の化合物より合成された、一般式〔化１〕で表さ
れるアレニルβ−ラクタム化合物は、通常の抽出等の単
離操作を行つたのち、特別な精製操作を行うことなくそ
のまま求核剤と反応させて、上記一般式〔化２〕で表さ
れるセフエム誘導体に変換することもできる。

【００２６】本発明で用いる求核剤は、一般式Ｙ−Ｈ（
Ｙは前記に同じ。）で表される。本発明においては、一
般式〔化１〕の化合物と上記求核剤Ｙ−Ｈとを直接反応
させるか、あるいは塩基の存在下に反応させる。更に、
添加物として、例えばアルカリ土類金属のハロゲン化物
、酸化物、硫酸塩、硝酸塩等を用いると、反応収率が向
上する場合もある。

【００２７】上記Ｙ−Ｈで表される求核剤の使用量とし
ては、一般式〔化１〕の化合物に対して通常１〜５０倍
モル、好ましくは１〜１０倍モル程度使用される。尚、
用いる求核剤のＹが出発原料のＸと同じ場合には、１倍
モル以下でも良い。

【００２８】上記反応に使用される塩基としは、例えば
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、重炭酸リチ
ウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のアルカリ
金属重炭酸塩、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カ
リウム等のアルカリ金属酸化物、水素化リチウム、水素
化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化
物、メチルリチウム、ブチルリチウム等の低級アルキル
リチウム塩、フエニルリチウム等のアリールリチウム塩
、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化スト
ロンチウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸
化物、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロ
ンチウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、
酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化ストロンチウ
ム、酸化バリウム等のアルカリ土類金属酸化物、水素化
マグネシウム、水素化カルシウム等のアルカリ土類金属
水素化物、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、
イソプロピルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピル
アミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、アニリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔
３．４．０〕ノネン−５）、ＤＢＵ（１，５−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデセン−５）、ＤＡＢＣＯ（
１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン）等の
アミン類などが例示できる。これら塩基は、用いる求核
剤Ｙ−Ｈの種類により適宜選ばれる。

【００２９】上記塩基の使用量としては一般式〔化１〕
の化合物に対して通常０．０１〜５０倍モル、好ましく
は０．１〜１０倍モル程度使用される。尚、反応に先立
つて、上記Ｙ−Ｈで表される求核剤と塩基とを反応させ
てから、あるいはＹ−Ｈと塩基との塩自体を用いること
もできる。上記求核剤Ｙ−Ｈと塩基との塩自体を用いる場合、その
使用量は一般式〔化１〕の化合物に対して通常１〜５０
倍モル、好ましくは１〜１０倍モル程度使用される。

【００３０】本反応に添加しても良いアルカリ土類金属
のハロゲン化物、酸化物、硫酸塩、硝酸塩等の具体例と
しては、例えばハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化カ
ルシウム、ハロゲン化ストロンチウム、ハロゲン化バリ
ウム等のハロゲン化物、酸化マグネシウム、酸化カルシ
ウム、酸化ストロンチウム、酸化バリウム等の酸化物、
硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸ストロンチウ
ム、硫酸バリウム等の硫酸塩、硝酸マグネシウム、硝酸
カルシウム、硝酸ストロンチウム、硝酸バリウム等の硝
酸塩などが例示できる。これらの添加物の種類は、用い
る求核剤Ｙ−Ｈの種類により適宜選ばれる。

【００３１】上記添加物の使用量としては一般式〔化１
〕の化合物に対して通常０．０１〜１００倍モル、好ま
しくは０．１〜５０倍モル程度使用される。

【００３２】上記反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒
としては、一般式〔化１〕の化合物を溶解し且つ該反応
の条件下で不活性なものである限り従来公知のものを広
く使用でき、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタ
ノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻
酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピ
オン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステ
ル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピル
ケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン
、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エ
チルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロ
ピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエー
テル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテ
ル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニト
リル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン
、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素
類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、
トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロ
ライド、四塩化炭素、フレオン類等のハロゲン化炭化水
素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭
化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘ
プタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジメチルスルホキシド等を挙げることができ、これらは
１種又は２種以上混合して使用される。又これらの溶媒
には、必要に応じて水が含有されていてもよい。斯かる
溶媒の使用量は、一般式〔化１〕の化合物１ｋｇ当り０
．５〜２００ｌ程度、好ましくは１〜５０ｌ程度とする
のがよい。

【００３３】上記反応の反応温度は、原料物質、使用す
る溶媒等により異なり一概には言えないが、通常−９０
〜１００℃程度、好ましくは−７８〜５０℃程度である
。

【００３４】上記反応終了後、例えば通常の抽出操作あ
るいは晶析操作を行うことにより、目的とする一般式〔
化２〕のセフエム誘導体を単離し得る。更に精製の必要
があれば、再結晶、カラムクロマトグラフイー等の慣用
の精製手段を採用すれば良い。

【００３５】

【発明の効果】本発明では、目的とする一般式〔化２〕
で表されるセフエム誘導体のＹで示される置換基として
、種々の置換基が導入でき、且つ簡便な操作で、しかも
高収率でセフエム誘導体が得られる。

【００３６】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより一層明ら
かにする。尚、Ｐｈはフエニル基を示す。

【００３７】実施例１一般式〔化５〕の化合物→一般式〔化６〕の化合物

【０
０３８】

【化５】

【００３９】

【化６】

【００４０】一般式〔化５〕の化合物（Ｒ１＝フエニル
アセトアミド、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフエニルメチル、Ｘ
＝フエニルスルホニル）１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１ｍｌに溶解した。これに、モルホリン　
２８μｌを加え室温下１時間撹拌して反応させる。反応
液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗後、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。抽出液を減圧濃縮し、カラム
クロマトグラフイーにて精製し、一般式〔化６〕の化合
物（Ｒ１＝フエニルアセトアミド、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジ
フエニルメチル、Ｙ＝モルホリノ）を６０％の収率で得
る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δｐｐｍ１．４９　ａｎｄ　３．０７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４
Ｈｚ），　　２．８１〜２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０
７〜３．１７（ｍ，２Ｈ），　　３．５６（ｍ，４Ｈ）
，　　３．７０（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝４Ｈｚ），　　５．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ　
ａｎｄ　８Ｈｚ），６．５７（ｓ，１Ｈ），　　７．２
０〜７．４２（ｍ，１５Ｈ），　　７．７５（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００４１】実施例２一般式〔化５〕の化合物　１００ｍｇをジメチルホルム
アミド　１ｍｌに溶解する。これに塩化カルシウム　１
００ｍｇとモルホリン　２８μｌを加え、室温下１時間
撹拌して反応させる。反応液を酢酸エチルで抽出し、実
施例１と同様の後処理を行い一般式〔化６〕の化合物を
収率８５％で得る。得られた一般式〔化６〕の化合物のＮＭＲスペクトルは
実施例１で得た化合物のそれと完全に一致した。

【００４２】実施例３一般式〔化７〕の化合物→一般式〔化８〕の化合物

【０
０４３】

【化７】

【００４４】

【化８】

【００４５】一般式〔化７〕の化合物（Ｒ１＝フエニル
アセトアミド、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル
、Ｘ＝フエニルスルホニル）１００ｍｇをジメチルホル
ムアミド１ｍｌに溶解する。これに塩化カルシウム　１
００ｍｇとモルホリン　３６μｌを加え、室温下１時間
撹拌して反応させる。反応液を酢酸エチルで抽出し、実
施例１と同様の後処理を行い一般式〔化８〕の化合物（
Ｒ１＝フエニルアセトアミド、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メ
トキシベンジル、Ｙ＝モルホリノ）を収率８７％で得る
。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δｐｐｍ２．１３　ａｎｄ　３．００（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４
Ｈｚ），　　２．９５〜３．３４（ｍ，４Ｈ），３．６
０〜３．６８（ｍ，６Ｈ），　　３．８０（ｓ，３Ｈ）
，　　５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．８７　
ａｎｄ　５．１５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５
．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ　ａｎｄ　８Ｈｚ），
　　６．８０〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）

【００４６】実
施例４〜８求核剤をモルホリンから表１に示す化合物に変える以外
は実施例３と同様に反応を行い化合物Ａ〜Ｅを得た。

【００４７】

【表１】

【００４８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δｐｐｍ化合物Ａ
：１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），　　１．１４（
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５６　ａｎｄ　３．１６
（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．１２〜３．２０
（ｍ，１Ｈ），３．６３　ａｎｄ　３．６５（ＡＢｑ，
２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），　　３．７９（ｓ，３Ｈ），４
．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．９５　ａｎｄ　
５．１７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２８（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ　ａｎｄ　８Ｈｚ），７．１８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），　　６．８４〜７．４０（
ｍ，９Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００４９】化合物Ｂ：１．１６〜２．１０（ｍ，４Ｈ
），２．５６　ａｎｄ　３．１９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝
１４Ｈｚ），３．１０〜３．５５（ｍ，４Ｈ），　　３
．６４（ｓ，２Ｈ），　　３．７８（ｓ，３Ｈ），５．
００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．９２　ａｎｄ　５
．１６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．３７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ　ａｎｄ　８Ｈｚ），６．８０〜
７．３８（ｍ，９Ｈ），　　７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ）

【００５０】化合物Ｃ：３．６６　ａｎｄ　３．６７（
ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），　　３．７８（ｓ，２
Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），　　５．０２　ａｎｄ　
５．０４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０９（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５Ｈｚ　ａｎｄ　９Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ），　　６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７
．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），　　７．２０〜７．
４５（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）
，７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）

【００５１】化合物Ｄ：３．６３　ａｎｄ　３．６４（
ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．３８　ａｎｄ　３
．８０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），　　３．８１
（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），　　５．０５（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２２　ａｎｄ　５．２３
（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．８６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ　ａｎｄ　９Ｈｚ），６．０６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），　　６．８５〜７．４０（ｍ，９Ｈ
）

【００５２】化合物Ｅ：２．７４（ｓ，３Ｈ），　　
３．６２　ａｎｄ　３．６４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６
Ｈｚ），３．４３　ａｎｄ　３．７４（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１８Ｈｚ），　　３．８０（ｓ，３Ｈ），４．９８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），　　５．２３（ｓ，２Ｈ）
，５．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ　ａｎｄ　９Ｈｚ
），５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），　　６．８２
〜７．４０（ｍ，９Ｈ）

【００５３】実施例９一般式〔化５〕の化合物→一般式〔化９〕の化合物

【０
０５４】

【化９】

【００５５】求核剤をモルホリンから２−メルカプトベ
ンゾチアゾールに変える以外は、実施例２と同様に反応
して一般式〔化９〕の化合物（Ｒ１＝フエニルアセトア
ミド、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフエニルメチル、Ｙ＝ベンゾ
チアゾール−２−イルチオ）を収率７４％で得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δｐｐｍ３．６２　ａｎｄ　３．６５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６
Ｈｚ），３．５０　ａｎｄ　３．８５（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１８Ｈｚ），　　５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ
），５．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ　ａｎｄ　９Ｈ
ｚ），　　６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９
８（ｓ，１Ｈ），　　７．２０〜８．００（ｍ，１９Ｈ
）

【００５６】実施例１０一般式〔化１０〕の化合物→一般式〔化９〕の化合物

【
００５７】

【化１０】

【００５８】一般式〔化１０〕の化合物（Ｒ１＝フエニ
ルアセトアミド、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフエニルメチル、
Ｘ＝ベンゾチアゾール−２−イルチオ）１００ｍｇをジ
メチルホルムアミド　１ｍｌに溶解する。これに塩化カ
ルシウム　１００ｍｇと２−メルカプトベンゾチアゾー
ル　２ｍｇを加え、室温下１時間撹拌して反応させる。反応液を実施例１と同様に処理して、一般式〔化９〕の
化合物を収率７０％で得る。得られた一般式〔化９〕の
化合物のＮＭＲスペクトルは実施例９で得た化合物のそ
れと一致した。

【００５９】実施例１１一般式〔化７〕の化合物→一般式〔化１１〕の化合物

【
化１１】

【００６０】一般式〔化７〕の化合物　１００ｍｇをジ
メチルホルムアミド　１ｍｌに溶解し、これに酸化カル
シウム　１００ｍｇとベンゼンスルフイン酸　５ｍｇを
加え、室温下１時間撹拌して反応させる。実施例１と同
様の後処理をし、一般式〔化１１〕の化合物（Ｒ１＝フ
エニルアセトアミド、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベ
ンジル、Ｙ＝フエニルスルホニル）を収率８７％で得る
。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δｐｐｍ３．３３　ａｎｄ　３．４９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８
Ｈｚ），３．５８　ａｎｄ　３．６０（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１６Ｈｚ），　　３．８１（ｓ，３Ｈ），４．９１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），　　５．３６（ｓ，２Ｈ）
，５．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ　ａｎｄ　９Ｈｚ
），　　６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８７
〜７．９６（ｍ，１４Ｈ）

【００６１】実施例１２一般式〔化５〕の化合物→一般式〔化１２〕の化合物

【
００６２】

【化１２】

【００６３】一般式〔化７〕の化合物の代りに一般式〔
化５〕の化合物を用いる以外は実施例１１と同様に反応
を行い、一般式〔化１２〕の化合物（Ｒ１＝フエニルア
セトアミド、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフエニルメチル、Ｙ＝
フエニルスルホニル）を収率７０％で得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δｐｐｍ３．５３　ａｎｄ　３．５６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８
Ｈｚ），３．５８　ａｎｄ　３．６１（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１５Ｈｚ），４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），
　　５．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ　ａｎｄ　９Ｈ
ｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），　　７．０
８（ｓ，１Ｈ），　　７．２０〜７．８８（ｍ，２０Ｈ
）

【００６４】実施例１３一般式〔化５〕の化合物→一般式〔化１３〕の化合物

【
化１３】

【００６５】一般式〔化５〕の化合物　１００ｍｇをジ
メチルホルムアミド　１ｍｌに溶解し、これに塩化カル
シウム　１００ｍｇと塩化リチウム　１０ｍｇを加え、
室温下２時間撹拌して反応させる。実施例１と同様の後
処理をし、一般式〔化１３〕の化合物（Ｒ１＝フエニル
アセトアミド、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフエニルメチル、Ｙ
＝Ｃｌ）を収率７１％で得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δｐｐｍ３．６３　ａｎｄ　３．６５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６
Ｈｚ），３．４４　ａｎｄ　３．７５（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１８Ｈｚ），　　５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ
），５．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ　ａｎｄ　９Ｈ
ｚ），　　６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９
８（ｓ，１Ｈ），　　７．２１〜７．４０（ｍ，１５Ｈ
）

【００６６】実施例１４一般式〔化７〕の化合物→一般式〔化１４〕の化合物

【
００６７】

【化１４】

【００６８】一般式〔化５〕の化合物の代りに一般式〔
化７〕の化合物を用いる以外は実施例１３と同様に反応
して、一般式〔化１４〕の化合物（Ｒ１＝フエニルアセ
トアミド、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル、Ｙ
＝Ｃｌ）を収率７０％で得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δｐｐｍ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式〔化１〕で表されるアレニルβ
−ラクタム化合物を求核剤と反応させて、一般式〔化２
〕で表されるセフエム誘導体を得ることを特徴とするセ
フエム誘導体の製造法。【化１】（式中Ｒ１はアミノ基、又は保護されたアミノ基を示す
。Ｒ２は水素原子、又は低級アルコキシ基を示す。Ｒ３
は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘは基−ＳＯ
２Ｒ４又は基−ＳＲ４を示す。Ｒ４は置換基を有してい
ても良いアリール基、又は置換基を有していても良い含
窒素芳香族複素環基を示す。）【化２】（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記に同じ。Ｙは求核剤残基
を示す。）