JPH04275218A - 吸収効率の高い経皮吸収型製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、塩酸ジルチアゼムを経
皮投与するための経皮吸収型製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、医薬品の消化器管や肝臓等による
不活性化を避けたり、長時間継続的に投与する際の過剰
投与、あるいはこれに伴う副作用を避けるため、経皮吸
収型製剤の開発が進められている。この経皮吸収を促進
させる作用を有するものとして、種々の界面活性剤が知
られており、このうちでもラウリル硫酸ナトリウムが日
本薬局方に収載されていることと相俟って、広く用いら
れている。また、直鎖アルカンスルフォネート（特願平
１−２５７９６７号）、シクロペンタデカノン、シクロ
ペンタデカノリド、エチレンブラシレート（日本薬剤学
会第６年会、特公表６３−５０１９５４号）等数多くの
経皮吸収促進剤が知られている。しかしながら、これら
の化合物は、どのような医薬品に対しても経皮吸収促進
作用を示すとは限らず、特定の医薬品との間では、全く
経皮吸収促進作用を示さないものがあることが判明した
。

【０００３】一方、塩酸ジルチアゼム、ｄ−３−アセト
キシ−シス−２，３−ジヒドロ−５−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１
，５−ベンゾジアゼピン−４（５Ｈ）−オンの塩酸塩は
、カルシウム拮抗作用に基づく選択的で強い冠血管拡張
作用を有し、狭心症、及び本態性高血圧等の予防及び治
療に用いられている。これは、現在、専ら、徐放性経口
錠剤として使用されているが、作用持続時間が短いので
、１日３回の服用を要し、煩雑である上夜間から早朝に
かけて十分な症状抑制作用が得られないことがある。 また、肝臓での薬物代謝を受け易く、そのため生物学的
利用率が低く血中濃度の個人差が大きく、さらに胃部不
快感等の消化管への副作用等もあることが問題になって
いる。これらの問題点を解決するために、塩酸ジルチア
ゼムを経皮的に投与して持続的に体内に吸収させると、
生物学的利用率を改善し、消化管への副作用を低減し、
薬理作用を持続することができることが予想される。

【０００４】このような見地から、塩酸ジルチアゼムを
コール酸誘導体、ショ糖脂肪酸エステル等の吸収促進剤
とともに非イオン性水溶性高分子を含む基剤中に配合し
た皮膚外用剤（特開昭６２−１３２８２８号公報）、担
持体層と塩酸ジルチアゼム及び（メタ）アクリル酸アル
キルエステル系モノマーの重合体よりなる薬物供給層と
よりなる経皮吸収剤（特開昭６３−３５５２１号公報）
等の塩酸ジルチアゼムを有効成分とする経皮吸収剤が知
られている。しかし、これらの経皮吸収剤によっても塩
酸ジルチアゼムの経皮吸収は必ずしも満足する結果が得
られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは上記の現
状に鑑み、経皮吸収促進剤を用いてカルシウム拮抗剤の
皮膚からの吸収の高い経皮吸収型製剤を得ることについ
て鋭意研究を進めた結果、カルシウム拮抗剤の種類によ
って至適促進剤がそれぞれ異なり、特定のカルシウム拮
抗剤と特定の経皮吸収促進剤との間に相互関係が存在す
ることを見出し、本発明を完成した。特に、本発明は、
塩酸ジルチアゼムとシクロペンタデカノンとの間に相互
関係が存在し、シクロペンタデカノンが塩酸ジルチアゼ
ムの経皮吸収を著しく高めることを見出してなされたも
のてある。すなわち、本発明の目的は、経皮吸収のきわ
めて高い塩酸ジルチアゼムの経皮吸収型製剤を提供する
ことにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、塩酸ジルチア
ゼムとシクロペンタデカノンとを含有することからなる
経皮吸収型製剤に関する。シクロペンタデカノン（以下
、ＣＰＤという）は、ムスク系香料であるＣ１５大環状
カルボニル化合物の１種で、分子量２２４．４の化合物
である。このＣＰＤは他のＣ１５大環状カルボニル化合
物であるシクロペンタデカノリド（以下、ＣＰＬという
）、エチレンブラシレート（以下、ＥＢという）ととも
に薬物皮膚透過促進能を有することが、本発明者等によ
って日本薬剤学会第６年会で報告されている。また、特
開表昭６３−５０１９５４号公報にも公表されている。

【０００７】しかし、本発明者らは、塩酸ジルチアゼム
その他のカルシウム拮抗剤について従来知られている種
々の経皮吸収促進剤を用いて検討したが、望まれるよう
な経皮吸収効果は得られなかった。さらに前記した大環
状カルボニル化合物を用いて検討したところ、ＣＰＬや
ＥＢを用いたときには望まれる経皮吸収効果が得られず
、塩酸ジルチアゼムとＣＰＤとを用いたときにのみ望ま
しい経皮吸収効果が得られることを見出した。本発明に
よると塩酸ジルチアゼム−ＣＰＤ及びＣＰＤ−皮膚の間
に特定の相互作用が存在し、それに基づいて塩酸ジルチ
アゼムが皮膚から効率よく吸収されると思われる。本発
明では、塩酸ジルチアゼム０．０１〜１０重量％（以下
％は、重量％を示す）とＣＰＤ０．１〜２０％とを配合
することが好ましい。

【０００８】本発明における経皮吸収型製剤には、クリ
ーム製剤、ローション製剤、軟膏製剤、エアロゾル剤、
粘着テープ剤、貼付剤、坐剤等を例示することができる
。これらの製剤は、従来知られている一般的な製造法で
製造することができる。経皮吸収型製剤の配合剤として
は、従来一般的に用いられる高分子化合物、充填料、保
湿剤、界面活性剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、顔料、染
料、防腐剤、防ばい剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、香
料等のなかからその剤型に応じて必要な、配合剤を選択
する。具体的な例として、例えばパラフィン等のワック
ス、ゼラチン、ポリアクリル酸ソーダ、ポリアクリル酸
、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロ
ーズ等の水溶性高分子、亜鉛華、炭酸カルシウム、酸化
チタン、カオリンクレーなどの充填料、ワセリン、グリ
セリン、プロピレングリコールなどの保湿剤、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート、ラウリル酸ソー
ダ等の界面活性剤、水、ｐＨ調節剤等が挙げられる。

【０００９】また、本発明では塩酸ジルチアゼムを薬効
成分として単独で使用してもよいし、さらに他の適当な
薬効成分、角質柔軟剤、経皮吸収促進剤等を適当に配合
してもよい。本発明の経皮吸収型製剤は、皮膚に１日１
〜３回塗布あるいは貼付することにより、薬効成分が速
やかに皮膚から吸収される。

【００１０】次に実験例をあげて本発明の効果を説明す
る。

【実験例】複数のウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラ
ット（体重：２００〜２５０ｇ）から腹部除毛皮膚を摘
出し、複数個のフランツ型セル（Ｆｒａｎｔｚ−ｔｙｐ
ｅ　ｃｅｌｌ　、有効透過断面積＝１．１３ｃｍ２　）
に装着した。この各々のセルの真皮側受容室にｐＨ７．
４の等張リン酸緩衝液１１．４ｍｌを満たし、角質側表
面の薬物供給室に５０ミリモル（２０．７ｍｇ／ｍｌ）
濃度の塩酸ジルチアゼム及びＣＰＤ０．１〜０．５Ｍを
溶解した２０％エタノールを含むプロピレングリコール
溶液を２ｍｌ供給した。１２時間後の受容室中の塩酸ジ
ルチアゼム濃度を高速液体クロマトグラフィで定量して
受容室へ透過した塩酸ジルチアゼムの量を算出した。透
過した塩酸ジルチアゼムの量を対照（角質側表面をＣＰ
Ｄを含まず、塩酸ジルチアゼムのみのエタノール−プロ
ピレングリコール溶液で処理したもの）を透過した塩酸
ジルチアゼムの量に対する比で示した。

【００１１】なお、また、ＣＰＤに代えてＣＰＬ０．１
〜０．５ＭまたはＥＢ５〜２０％を用いて同様の実験を
行なった。この結果を表１に表わす。また、これを図１
に図で示す。また、これらの透過促進剤を用い、前記２
時間に代えて０〜１２時間処理したときの塩酸ジルチア
ゼムの累積透過量の経時変化を図２〜４に示す。この結
果から明らかなように、ＣＰＤを透過促進剤として用い
ると、その濃度に依存して塩酸ジルチアゼムの透過促進
率が向上するが、ＣＰＬまたはＥＢを用いても透過促進
率が低く、その濃度が高くなっても透過促進率は向上し
ない（表１及び図１）。また、ＣＰＤを用いて１２時間
処理するとその濃度及び処理時間に応じて塩酸ジルチア
ゼムの累積透過量は顕著に増加するが（図２）、ＣＤＬ
及びＥＢを用いても塩酸ジルチアゼムの累積透過量の増
加はＣＰＤにくらべて格別のものではない（図３〜４）
。このことから、塩酸ジルチアゼム−ＣＰＤ及びＣＰＤ
−皮膚間には相互作用が関与し、それにより塩酸ジルチ
アゼムの皮膚透過を促進するものと思われる。

【００１２】

【表１】 　　　　　　　　　　　　　　　　─────────
───────────　　　　　　　　　　　　　　
　　　　促進剤　　　　　　　　　　使用量　　　　　
　透過促進率　　　　　　　　　　　　　　　　───
─────────────────　　　　　　　　
　　　　　　　　　　対　　照　　　　　　　　　　　
０　　　　　　　　　　　　　　　１　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ＣＰＤ　　　　　　　　　　　０
．１Ｍ　　　　　　　　　１１７．４　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．２Ｍ　　　　　　　　　１７５．３　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　０．３Ｍ　　　　　　　　　３０５
．７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．４Ｍ　　　　　　　
　　３７３．６　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５Ｍ　　　　
　　　　　３８５．９　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＰＬ　　　　　
　　　　　　０．１Ｍ　　　　　　　　　　５６．３　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．２Ｍ　　　　　　　　　　
８６．１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．３Ｍ　　　　　
　　　　　４３．９　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４Ｍ
　　　　　　　　　　１４．９　　　　　　　　　　　
　　　　　　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｅ　　Ｂ　　
　　　　　　　　　　　５％　　　　　　　　　　　０
．９５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　７％　　　　　　　
　　　４０．６　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０％　　　　
　　　　　　１５．９　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０％　
　　　　　　　　　２３．９　　　　　　　　　　　　
　　　　────────────────────

【
００１３】本発明の実施例を示して，本発明を具体的に
説明する。

【実施例１】軟膏 塩酸ジルチアゼム１．０部（重量部を表わす。以下同じ
）、ＣＰＤ６．０部、プロピレングリコール５．０部、
流動パラフィン１０．０部、固型パラフィン５．０部及
びソルビタンセスキオレエート１．０部にワセリンを加
えて全量を１００．０部とし、これを常法に従って均質
に混合して軟膏を調製した。

【００１４】

【実施例２】クリーム剤 塩酸ジルチアゼム０．５部、ＣＰＤ２．０部、ワセリン
１５．０部、流動パラフィン６．０部、セタノール３．
０部、ステアリルアルコール３．０部及びポリオキシエ
チレンセチルエーテル２．５部に精製水を加えて全量を
１００．０部とし、これを常法に従って均質に混合して
クリーム剤を調製した。

【００１５】

【実施例３】貼付剤 塩酸ジルチアゼム０．５部、ＣＰＤ１．０部、ベンジル
アルコール４．０部、カオリン２０．０部、ポリアクリ
ル酸ナトリウム２．０部、ゼラチン７．０部、カルボキ
シビニルポリマー１．５部、グリセリン２５．０部、ポ
リソルベート８０３．０部及びアンモニア少量に精製水
を加えて全量を１００部として均質に混合し、これを綿
布上に展延し乾燥造膜させて貼付剤を調製した。

【００１６】

【発明の効果】本発明は、塩酸ジルチアゼムの経皮吸収
促進剤としてＣＰＤを用いて塩酸ジルチアゼム経皮吸収
型製剤とするので、塩酸ジルチアゼムを皮膚から極めて
よく吸収させることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は実験例におけるラット腹部除毛皮膚を通
過する塩酸ジルチアゼムの透過促進率。

【図２】経皮吸収促進剤としてＣＰＤを用いた場合の塩
酸ジルチアゼムの経時的な累積透過量の変化。

【図３】経皮吸収促進剤としてＣＰＬを用いた場合の塩
酸ジルチアゼムの経時的な累積透過量の変化。

【図４】経皮吸収促進剤としてＥＢを用いた場合の塩酸
ジルチアゼムの経時的な累積透過量の変化。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　塩酸ジルチアゼムとシクロペンタデカ
   ノンとを含有することからなる経皮吸収型製剤。