JPH04275217A - 経皮吸収型製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ジヒドロピリジン系カ
ルシウム拮抗薬を経皮投与するための経皮吸収型製剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、医薬品の消化管や肝臓等による不
活性化を避けたり、長時間継続的に投与する際の過剰投
与、あるいはこれに伴う副作用を避けるため、経皮吸収
型製剤の開発が進められている。この経皮吸収を促進さ
せる作用を有するものとして、種々の界面活性剤が知ら
れており、このうちでもラウリル硫酸ナトリウムが日本
薬局方に収載されていることと相俟って、広く用いられ
ている。また、直鎖アルカンスルフォネート（特願平１
−２５７９６７号）、シクロペンタデカノン、シクロペ
ンタデカノリド、エチレンブラシレート（日本薬剤学会
第６年会、特公表６３−５０１９５４号）等数多くの経
皮吸収促進剤が知られている。しかしながら、これらの
化合物は、どのような医薬品に対しても経皮吸収促進作
用を示すとは限らず、特定の医薬品との間では、全く経
皮吸収促進作用を示さないものがあることが判明した。

【０００３】一方、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、
ニルバジピン、ニソルジピン或いはニトレンジピン等の
ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は、冠血管拡張作
用、心筋の酸素需要バランスの改善等の薬理作用により
狭心症、本能性高血圧等の予防及び治療に用いられてい
る。従来、狭心症の発作に対しては、ニトログリセリン
、硝酸イソソルビット、ニフェジピン等が経口剤、舌下
錠などの剤型で用いられていたが、これらの製剤はいず
れも薬理作用時間が短く、発作の緩解には適するが持続
的な発作予防には不充分であるという欠点がある。

【０００４】この欠点を改善するために、ニフェジピン
等のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬を経皮吸収型
製剤とすることが数多く試みられてきている。しかし、
ニフェジピンは、難溶性物質であり、水、有機溶媒、ラ
ノリンあるいは粘着物質等にほとんど溶解しないので経
皮投与製剤を調製する上で、相溶性を向上させ、経皮吸
収を促進させることがきわめて困難であった。ニフェジ
ピンの経皮吸収剤には、特開昭５８−１７７９１６号公
報、特開昭５９−３９８２７号公報、特開昭５９−１７
５４１５号公報、特開昭６０−１６９１７号公報、特開
昭６０−１６６６１１号公報、特開昭６１−１８７１７
号公報、特開昭６３−１７０３１６号公報、特開昭６３
−１７０３１７号公報等に開示されており、これらはあ
る程度の相溶性を向上させ、あるいは経皮吸収を促進す
るものであるが、まだその効果はいまだ満足なものとい
うことができなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは上記の現
状に鑑み、経皮吸収促進剤を用いてジヒドロピリジン系
カルシウム拮抗薬の皮膚からの吸収の高い経皮吸収型製
剤を得ることについて鋭意研究を進めた結果、ジヒドロ
ピリジン系カルシウム拮抗薬に対する至適促進剤がそれ
ぞれ異なり、このカルシウム拮抗剤と特定の経皮吸収促
進剤との間に相互関係が存在することを見出し、本発明
を完成した。特に、本発明は、ジヒドロピリジン系カル
シウム拮抗薬とシクロペンタデカノリドとの間に相互関
係が存在し、シクロペンタデカノリドがジヒドロピリジ
ン系カルシウム拮抗薬の経皮吸収を著しく高めることを
見出してなされたものである。すなわち、本発明の目的
は、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の経皮吸収の
きわめて高い経皮吸収型製剤を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、ジヒドロピリ
ジン系カルシウム拮抗薬とシクロペンタデカノリド（以
下、ＣＰＬという）とを含有することからなる経皮吸収
型製剤に関する。ＣＰＬは、ムスク系香料であるＣ１５
大環状カルボニル化合物の１種で、他のＣ１５大環状カ
ルボニル化合物、シクロペンタデカノン以下、（ＣＰＤ
という）、エチレンブラシレート（以下、ＥＢという）
とともに薬物皮膚透過促進能を有することは本発明者等
によって日本薬剤学会第６年会で報告されている。また
、特開表昭６３−５０１９５４号公報にも公表されてい
る。

【０００７】しかし、本発明者らは、ニフェジピン等ジ
ヒドロピリジン系のカルシウム拮抗薬について従来知ら
れている種々の経皮吸収促進剤を用いて皮膚からの吸収
を検討したが、望まれるような経皮吸収効果は得られな
かった。さらに前記した大環状カルボニル化合物を用い
て検討したところ、ＣＰＤやＥＢを用いたときには望ま
れる経皮吸収効果が得られず、ジヒドロピリジン系カル
シウム拮抗薬とＣＰＬとを用いたときにのみ経皮吸収効
果が得られることを見出した。本発明では、ジヒドロピ
リジン系カルシウム拮抗薬−ＣＰＬ及びＣＰＬ−皮膚の
間に特定の相互作用が存在し、それに基づいてこのカル
シウム拮抗薬が皮膚から効率よく吸収されると思われる
。本発明では、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬０
．０１〜１０重量％（以下、％は重量％を示す）とＣＰ
Ｌ０．１〜２０％とを配合することが好ましい。尚、本
発明を適用できるジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬
としては、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、ニルバジ
ピン、ニソルジピン、或いはニトレンジピン等を例示し
うる。

【０００８】本発明における経皮吸収型製剤には、クリ
ーム製剤、ローション製剤、軟膏製剤、エアロゾル剤、
粘着テープ剤、貼付剤、坐剤等を例示することができる
。これらの製剤は従来一般的に知られている方法で製造
できる。経皮吸収型製剤の配合剤としては、従来一般的
に用いられる高分子化合物、充填料、保湿剤、界面活性
剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、顔料、染料、防腐剤、防
ばい剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、香料等のなかから
その剤型に応じて必要な基剤、配合剤を選択する。具体
的な例として、例えばパラフィン等のワックス、ゼラチ
ン、ポリアクリル酸ソーダ、ポリアクリル酸、カルボキ
シビニルポリマー、カルボキシメチルセルローズ等の水
溶性高分子、亜鉛華、炭酸カルシウム、酸化チタン、カ
オリン、クレーなどの充填料、ワセリン、グリセリン、
プロピレングリコールなどの保湿剤、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエート、ラウリル酸ソーダ等の界
面活性剤、水、ｐＨ調節剤等が挙げられる。

【０００９】また、本発明ではジヒドロピリジン系カル
シウム拮抗薬の一つを薬効成分として単独で使用しても
よいし、さらに他の適当な薬効成分、角質柔軟剤、経皮
吸収促進剤等を適当に配合してもよい。一方、本発明の
経皮吸収型製剤は、皮膚に１日１〜２回塗布することに
より、薬効成分が速やかに皮膚から吸収される。

【００１０】次に実験例をあげて本発明の効果を説明す
る。

【実験例】複数のウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラ
ット（体重：２００〜２５０ｇ）から腹部除毛皮膚を摘
出し、複数個のフランツ型セル（Ｆｒａｎｔｚ−ｔｙｐ
ｅ　ｃｅｌｌ　、有効透過断面積＝１．１３ｃｍ２　）
に装着した。この各々のセルの真皮側受容室にｐＨ７．
４の等張リン酸緩衝液１１．４ｍｌを満たし、角質側表
面の薬物供給室に（４９．１ｍｇ／ｍｌ）濃度のニフェ
ジピン及びＣＰＬ（０．２〜０．４モル）　を溶解した
２０％エタノールを含むプロピレングリコール溶液を２
ｍｌ供給した。１２時間後の受容室中のニフェジピン濃
度を高速液体クロマトグラフィで定量して受容室へ透過
したニフェジピンの量を算出した。透過したニフェジピ
ンの量を対照（角質側表面をＣＰＬを含まず、ニフェジ
ピンのみのエタノール−プロピレングリコール溶液で処
理したもの）を透過したニフェジピンの量に対する比で
示した。

【００１１】なお、また、ＣＰＬに代えてＣＰＤ０．２
〜０．３ＭまたはＥＢ２０％または１００％を用いて同
様の実験を行った。この結果を表１に表わす。また、こ
れらの透過促進剤を用い、前記２時間に代えて０〜１２
時間処理したときのニフェジピンの累積透過量の経時変
化を図１に示す。この結果から明らかなように、ＣＰＬ
を透過促進剤として用いると、その濃度に依存してニフ
ェジピンの透過率が向上するが、ＣＰＤを用いても透過
率が低く、その濃度が高くなっても透過率は向上しない
（表１）。また、ＣＰＬを用いて１２時間処理するとそ
の濃度及び処理時間に応じてニフェジピンの累積透過量
は顕著に増加するが、ＣＰＤを用いてもニフェジピンの
累積透過量の増加はＣＰＬを用いた場合にくらべて格別
のものではない（図１）。このことから、ニフェジピン
−ＣＰＬ及びＣＰＬ−皮膚間には相互作用が存在し、そ
れによりニフェジピンの皮膚透過を促進するものと思わ
れる。

【００１２】

【表１】 　　　　　　　　　　　　　　　　─────────
───────────　　　　　　　　　　　　　　
　　　　促進剤　　　　　　　　　　使用量　　　　　
　　　　　透過率　　　　　　　　　　　　　　　　─
───────────────────　　　　　　
　　　　　　　　　　　　対　　照　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ＣＰＬ　　　　　　　　　　
　０．２Ｍ　　　　　　　　　　１０．３　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ＣＰＬ　　　　　　　　
　　　０．３Ｍ　　　　　　　　　　１３．５　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＰＬ　　　　　　
　　　　　０．４Ｍ　　　　　　　　　　１７．８　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ＣＰＤ　　　　　　　　　　　０．２Ｍ　　
　　　　　　　　　４．７３　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．３Ｍ　　　　　　　　　　　４．５５　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｅ
　　Ｂ　　　　　　　　　１００％　　　　　　　　　
　　　　０．７７　　　　　　　　　　　　　　　　　
────────────────────

【００１３
】本発明の実施例を示して，本発明を具体的に説明する
。

【実施例１】軟膏 ニフェジピン１．０部（重量部を表わす。以下同じ）、
ＣＰＬ６．０部、プロピレングリコール５．０部、流動
パラフィン１０．０部、固型パラフィン５．０部及びソ
ルビタンセスキオレエート１．０部にワセリンを加えて
全量を１００．０部とし、これを常法に従って均質に混
合して軟膏を調製した。

【００１４】

【実施例２】クリーム剤 ニフェジピン０．５部、ＣＰＬ２．０部、ワセリン１５
．０部、流動パラフィン６．０部、セタノール３．０部
、ステアリルアルコール３．０部及びポリオキシエチレ
ンセチルエーテル２．５部に精製水を加えて全量を１０
０．０部とし、これを常法に従って均質に配合してクリ
ーム剤を調製した。

【００１５】

【実施例３】貼付剤 ニフェジピン０．５部、ＣＰＬ１．０部、ベンジルアル
コール４．０部、カオリン２０．０部、ポリアクリル酸
ナトリウム２．０部、ゼラチン７．０部、カルボキシビ
ニルポリマー１．５部、グリセリン２５．０部、ポリソ
ルベート８０　３．０部及びアンモニア少量に精製水を
加えて全量を１００部として均質に混合し、これを綿布
上に展延し乾燥造膜させて貼付剤を調製した。

【００１６】

【発明の効果】本発明は、ジヒドロピリジン系カルシウ
ム拮抗薬の経皮吸収促進剤としてＣＰＬを用いて当該カ
ルシウム拮抗薬経皮吸収型製剤とするので、ジヒドロピ
リジン系カルシウム拮抗薬を皮膚から極めてよく吸収さ
せることができる。

【図面の簡単な説明】

図は、実験例におけるラット膜部除毛皮膚を透過するニ
フェジピンの累積透過量を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬
   とシクロペンタデカノリドとを含有することからなる経
   皮吸収型製剤