JPH04257526A - β−ホスファチジルコリン誘導体を含有する皮膚処置用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、以下の式Ｉのβ−ホス
ファチジルコリン誘導体を含有する皮膚処置用組成物に
関する： 【化２】 ｛式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異って、ピバリン
酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、またはＣ２〜
Ｃ２０の飽和、一不飽和もしくは多不飽和の直鎖もしく
は分岐鎖脂肪酸、好ましくはラウリン酸、ミリスチン酸
、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オ
レイン酸、リノール酸、リノレン酸もしくはアラキドン
酸である｝。 【０００２】 【従来の技術】化粧用または医薬用のどの型の調製物に
とっても、組成物が経時的に安定で、成分が均一に分配
されるのを確実にするために、様々な成分の有効な乳濁
液は必須のものである。これは特に水相および油相から
なる乳濁液にとって重要であるが、その理由はこれらの
物質がすみやかに分離する傾向があるからである。従っ
て、乳濁液を安定化するために、乳化剤として知られる
第三の成分を加えることが必要である。これまで、合成
された乳化剤がこの目的のために使用されており、その
イオンの性質により陰イオン性、陽イオン性、非イオン
性もしくは両性として分類することができる。しかし、
特定の分類においては、これらの乳化剤は、アルカリ性
であるがゆえに刺激性があったり、または乳濁液の他の
成分と非適合性であったり、または活性成分の生物利用
性に実際に影響を与えるという様な様々な欠点を有して
いる。 【０００３】皮膚処置用組成物を調製するために、レシ
チン（α−ホスファチジルコリン誘導体）が使用されて
おり、これは得られた組成物の安全性に関する問題はな
いが、乳濁液の調製に特別の方法が必要であり、他の界
面活性剤と組み合せて用いられている。また、一般にこ
のレシチンは卵黄または大豆からの抽出により、使用さ
れる出発物質により大きく変化する組成の他のリン脂質
の混合物と共に得られ、これらの混合物はその様々な成
分に分離することが困難である。得られたα−レシチン
は、実質的にα−ホスファチジルコリン誘導体の混合物
であり、これは様々な脂肪酸成分を有しており、ゆえに
存在する脂肪酸により異なる性質を有する。所望の脂肪
酸のみを含むα−レシチンを得るのは難しい。この混合
物はさらにタンパク質、無機物質等の他の不純物を含有
しており、さらに精製することが必要である。もし不飽
和脂肪酸が存在しているならば、酸化が起こるのを防ぐ
ための水素化が必要となる。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、皮膚処
置用組成物の調製においてβ−ホスファチジルコリン誘
導体を使用することにより、上記の欠点が未然に防止さ
れることを見いだした。特に、β−ホスファチジルコリ
ン誘導体は合成により簡単に製造される生成物であり（
α−レシチンとは対照的に、β−レシチンは不斉炭素を
有さない）、非常に純粋な形で（ゆえに他のリン脂質、
タンパク質等は含まれない）、選択的に（この点におい
て、例えば酸化を受けやすい不飽和酸を避けながら、特
定の適用のための所望の脂肪酸を選択的に挿入すること
ができる）得られる。乳化の性質に加えて、β−ホスフ
ァチジルコリン誘導体は、皮膚処置用組成物の調製にお
ける使用に特に適する、水和の性質などの他の性質を有
している。 【０００５】 【課題を解決するための手段】より簡潔かつ明瞭にする
ために、これ以降の明細書中では以下の短縮形を用いる
。 ＰＣＳＸ＝β−ホスファチジルコリン誘導体ＰＣＳ１＝
１，３−ジパルミトイルグリセロ−２−ホスホリルコリ
ン ＰＣＳ２＝１，３−ジミリストイルグリセロ−２−ホス
ホリルコリン ＰＣＳ３＝１，３−ジピバロイルグリセロ−２−ホスホ
リルコリン ＰＣＳ４＝１，３−ジステアロイルグリセロ−２−ホス
ホリルコリン ＰＣＳ５＝１，３−ジ（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）グリセロ−２−ホスホ リルコリン 【０００６】本発明は１またはそれ以上の式Ｉのβ−ホ
スファチジルコリン誘導体、水相および油相を含む皮膚
処置用組成物に関する。本発明の皮膚処置用組成物は高
純度のリン脂質組成物を有しており、脂肪酸がリン脂質
に結合していることによる最も効果的な利用特性、乳濁
液の高い安定性、優れた水和能力および好ましい適用性
を有している。 【０００７】本発明に従い用いられる式Ｉのβ−ホスフ
ァチジルコリン誘導体は、既知の方法のうちの１つによ
り製造することができる（例えばＢｏｎｓｅｎ　ｅｔ　
ａｌ．：　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏ
ｆ　ｓｏｍｅ　ｌｅｃｉｔｈｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ
　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　
ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ　Ａ，　Ｃｈｅｍ．　Ｐｈ
ｙｓ．　Ｌｉｐｉｄｓ，　８，　１９９−２２０　［１
９７２］またはＪ．Ｇ．　Ｌａｍｍｅｒｓ，　Ｔｈ．Ｆ
．　Ｌｉｅｆｋｅｎｓ，　Ｊ．　Ｂｕｓ，　Ｊ．　Ｖａ
ｎ　ｄｅｒ　Ｍｅｅｒ：　Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ　ａｎｄ
　ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ
　ｏｆα　ａｎｄ　β　ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈ
ｏｌｉｎｅｓ　ａｎｄ　ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔ
ｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓ，　Ｃｈｅｍ．　Ｐｈｙｓ．　
Ｌｉｐｉｄｓ，　２２，　２９３−３０５，　［１９７
８］に記載の方法を参照）。 【０００８】本発明における皮膚処置用組成物は、１ま
たはそれ以上の式Ｉのβ−ホスファチジルコリン誘導体
、油相、水相、および上記の必須成分以外の所望の成分
を含む乳濁液からなる。本発明による皮膚治療組成物は
、０．０５〜３０重量％（好ましくは０．１〜１５重量
％）の１またはそれ以上の式Ｉのβ−ホスファチジルコ
リン誘導体、１０〜９５重量％（好ましくは１５〜９０
重量％）の水相、および０．５〜９０重量％（好ましく
は１〜８５重量％）の油相からなるのが好ましい。組成
物のｐＨは、３〜８に維持されるのが好ましく、この範
囲内でより良い乳濁液の安定性が達成される。 【０００９】使用される油相成分は、化粧用および医薬
用製剤の分野において通常用いられている全てのもので
あってよい。油相成分として用いられ得る物質の例とし
ては、液体パラフィン、ワセリン等の液状または半固体
の炭化水素；ミリスチン酸オクトドデシル、パルミチン
酸イソプロピル、ヘキサン酸セチル−２−エチル、ヘキ
サン酸グリセリル−トリ−２−エチル、酢酸ビタミンＥ
、パルミチン酸ビタミンＡ、ステアリン酸ビタミンＣな
どのエステル；固体パラフィン、微結晶性ワックス、セ
レシン、ミツロウ、ゲイロウなどのワックス；オリーブ
油、大豆油、ソフフラワー油、米糖油、アーモンド油な
どの植物性油および脂肪；牛脂、ラード、ミンク油、カ
メ油などの動物性油および脂肪；セチル、ステアリル、
セトステアリル、オレインアルコールなどの高級アルコ
ール；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステ
アリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、イソ
ステアリン酸などの高級脂肪酸；ジメチルシリコン、メ
チルフェニルシリコンなどのシリコン油が挙げられる。 これらの物質は単独でまたは混合物として用いることが
できる。 【００１０】本発明において用いられ得る水相成分には
、水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール等の一価のアルコール；エチレングリコール
、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール
、１，４−ブチレングリコール、グリセリン、グルコー
ス、マルトース、サッカロースソルビトール等の１また
はそれ以上の水酸基を有する多価のアルコール；および
化粧用、医薬用産物の製造において通常用いられる他の
水相成分が含まれる。これらの物質は単独でまたは混合
物として用いられる。 【００１１】また、本発明の乳濁液は、上述の必須成分
以外の成分、例えば、薬学的物質、紫外線吸収剤、保存
剤、殺菌剤、抗酸化剤、芳香剤、染料、濃縮剤、安定化
剤などの様々な添加物などを含有することができる。皮
膚処置用産物の意図されている用途に応じて、現在用い
られている非イオン性、陰イオン性、陽イオン性および
両イオン性の界面活性剤に加えて、カゼイン、カゼイン
ナトリウム、サポニン等の天然の界面活性剤を用いるこ
とができる。ホモジナイザー等の従来の乳化の方法を用
いて上記の成分を乳化することにより、本発明の組成物
を製造することができる。本発明の皮膚処置用組成物の
特徴および有用性を示すためにいくつかの試験を行った
。これらを以下に示す。 【００１２】試験１　　β−ホスファチジルコリン誘導
体の乳化能力 各々の合成レシチン（２０ｍｇ）を水／ミリスチン酸イ
ソプロピル（１：１ｗ／ｗ）（１ｇ）に加え、目盛りの
付いた試験管内の混合物を４０℃で１５分間撹拌した。 混合物を室温まで戻し、３０分間の撹拌の後に完全溶液
Ａの高さを計測し、乳化相Ｂの高さと比較することによ
り乳化能力を評価した。Ｂ／Ａ比×１００により、最大
１００％、最小０％として、検討したβ−ホスファチジ
ルコリン誘導体の乳化能力の測定値が得られた。結果を
表１に示す。 【００１３】 【表１】 　　β−ホスファチジルコリン誘導体　　　　　　　　
Ｂ／Ａ×１００　　　　ＰＣＳ２　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
％　　　　ＰＣＳ４　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１００％　　　 　　表１に挙げた結果より、ＰＣＳ２およびＰＣＳ４は
検討した条件下で最大の乳濁化能力を有すると推測する
ことができる。 【００１４】試験２　　標準乳濁液の安定性に及ぼすβ
−ホスファチジルコリン誘導体の影響の評価β−ホスフ
ァチジルコリン誘導体の乳濁液安定性に及ぼす影響を評
価するために、以下の組成（表２）を有する標準乳濁液
を調製した： 【表２】 　　　　　　【００１５】７０℃に加熱した水相を、７
５℃に加熱した油相にゆっくり加えた。乳化ヘッドを備
えたシルヴァーソン・ラボラトリー・ミキサーによりす
ばやい撹拌を行い、約３０分間撹拌を続け、生成した乳
濁液を室温までゆっくりと冷却した。試験を行う各β−
レシチン（２５０ｍｇ）を水（１０ｇ）中に分散または
溶解し、これを上記の標準乳濁液（９０ｇ）にゆっくり
と撹拌しながら加えた。得られた乳濁液を６０００ｒｐ
ｍで各々１０、３０、および６０分間遠心することによ
り、また温度管理の下に４５℃で７２時間保存すること
により、乳濁液の安定性を試験した。両方の場合におい
て、相の分離に注目することにより安定性を評価した。 結果を表３および表４に示す。 【００１６】 【表３】６０００ｒｐｍで１０、３０および６０分間遠
心した場合の安定性 　　　　乳濁液　　　　　　　　　　　　　　　１０分
間　　　　３０分間　　　　６０分間　標準乳濁液＋Ｐ
ＣＳ１　　　　　　　　安定　　　　　　　　安定　　
　　　　　　安定標準乳濁液＋ＰＣＳ２　　　　　　　
　安定　　　　　　　　安定　　　　　　　　安定標準
乳濁液＋ＰＣＳ３　　　　　　　　安定　　　　　　　
　安定　　　　　　　　安定標準乳濁液＋ＰＣＳ４　　
　　　　　　安定　　　　　　　　安定　　　　　　　
　安定　　　 【００１７】 【表４】４５℃で７２時間の温度管理の下での安定性　
　　　　　【００１８】これらの結果により、β−ホス
ファチジルコリン誘導体は試験乳濁液の安定性に悪影響
を及ぼさないことが示された。 【００１９】試験３　　ヒト検体におけるインビボでの
水和試験 角質層に存在する水分を計測できる容量性探針を備えて
いるコルネオメーター実験室器具を用いて水和試験を行
った。試験を行うために、標準のクリームおよび実施例
１および２で製造した様々な合成β−レシチンを含有す
るクリーム５０ｍｇを、前腕のてのひら側の表面（２０
ｃｍ２）に塗布して円を描く様にマッサージした。水和
の計測は、生成物を塗布する前、および塗布の３０分後
、１５０分後および２７０分後に行った。水和値は皮膚
表面での電気的インピーダンス測定値から導かれる不定
単位で表される。この値は相対的なものであるが、皮膚
に存在する水分量の絶対値に対して逆の直線関係にある
（より低い数字がより高い水和に対応する）。１０例で
得られたデータの平均として表した結果を表５に示す。 【００２０】 【表５】 　　　　乳濁液　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　水和測定値　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　塗布前　　　　　　　　３０分　　
　　　　　１５０分　　　　　　２７０分　　標準乳濁
液　　　　　　２４１±２１　　１６８±１５　　１８
４±１４　　２３０±２０乳濁液＋ＰＣＳ１　２４１±
２１　　１６５±１０　　１９５±１５　　２１３±１
５乳濁液＋ＰＣＳ２　２４１±２１　　１４７±１１　
　１７５±１０　　１９５±９乳濁液＋ＰＣＳ３　２４
１±２１　　１５７±７　　　　１９３±１３　　２０
６±９乳濁液＋ＰＣＳ４　２４１±２１　　１３２±１
２　　１６１±１１　　１８０±１２乳濁液＋ＰＣＳ５
　２４１±２１　　１２４±１４　　１４４±１６　　
１７７±１５ 【００２１】測定した水和データ、特に塗布後２７０分
での値により、ＰＣＳＸを含む乳濁液、特にＰＣＳ２、
ＰＣＳ４およびＰＣＳ５を含む乳濁液は皮膚にかなりの
水和効果をもたらすことが示された。この効果は長時間
の後でさえ残存している。 【００２２】 【実施例】本発明に従い製造した組成物の例を以下に挙
げるが、これらは本発明を限定するものではない。 実施例１　　ＰＣＳＸを含む親水性軟膏型の標準乳濁液
の製造 Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ　１９８８の
　”Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｅｌ　Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎ
ｇ　Ｂａｓｅ”の項に記載されている塩基を出発物質と
して親水性軟膏を製造した。最終的なクリームの組成は
、具体的に表６に示す。 【表６】 　　ＰＣＳ１を含むこれらの調製物は、塗布の際に心地
よい感覚があるわずかに油性の光沢のある白色クリーム
である。ＰＣＳ２、ＰＣＳ３、ＰＣＳ４およびＰＣＳ５
を含む乳濁液を全く同様の方法で製造した。これら生成
物は遠心試験および温度管理下での保存試験のどちらに
おいても安定であった。 【００２３】実施例２　　ＰＣＳＸを含む液体乳濁液の
調製 ＰＣＳ１を含む液体乳濁液を表７の組成を用いて製造し
た。 【表７】 　　７０℃に加熱した水相を、７５℃に加熱した油相に
ゆっくりと加えた。乳化ヘッドを備えたシルヴァーソン
・ラボラトリー・ミキサーによりすばやい撹拌を行い、
約３０分間撹拌を続け、生成した乳濁液を室温までゆっ
くりと冷却した。ＰＣＳＸβ−レシチンを含む最終的な
乳濁液は、白色Ａ／Ｏ型の液体の乳液で、わずかに油性
で、延びがよく、心地よい適用剤であった。ＰＣＳ２、
ＰＣＳ３、ＰＣＳ４およびＰＣＳ５を含む乳濁液を全く
同様の方法で製造した。これら生成物は、遠心試験およ
び温度管理下での保存試験のどちらにおいても安定であ
った。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　水相、油相、および１またはそれ以上
   の以下に示す式Ｉのβ−ホスファチジルコリン誘導体を
   含有する皮膚処置用組成物： 【化１】 ｛式中、Ｒ１およびＲ２はピバリン酸、３，４，５−ト
   リメトキシ安息香酸、およびＣ２〜Ｃ２０の飽和、一不
   飽和もしくは多不飽和の直鎖もしくは分岐鎖脂肪酸から
   なる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基である｝
   。
2. 【請求項２】　　Ｒ１およびＲ２が同一で、ミリスチン
   酸もしくはステアリン酸であることを特徴とする請求項
   １に記載の組成物。
3. 【請求項３】　　１またはそれ以上の式Ｉのβ−ホスフ
   ァチジルコリン誘導体０．０５〜３０重量％、水相１０
   〜９５重量％、および油相０．５〜９０重量％からなる
   ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】　　１またはそれ以上の式Ｉのβ−ホスフ
   ァチジルコリン誘導体０．０１〜１５重量％、水相１５
   〜９０重量％、および油相１〜８５重量％からなること
   を特徴とする請求項３に記載の組成物。
5. 【請求項５】　　皮膚処置用薬物をさらに含有する請求
   項１〜４のいずれかに記載の組成物。