JPH04257525A - 易崩壊性パンクレアチン顆粒剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は消化酵素含有製剤として
有用な易崩壊性パンクレアチン顆粒剤に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】パンクレアチンは主として豚のすい臓を
含水有機溶媒で抽出し、濾液を脱脂してエタノールを加
えて生じた沈澱を乾燥して製造するもので、すい臓アミ
ラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、その他の酵素を含ん
だ消化酵素である。消化酵素の原末はパンクレアチンに
デキストリンや結晶セルロース等の適当な賦形剤を加え
て希釈したものとして市販されている。またパンクレア
チン製剤はパンクレアチンに乳糖、澱粉等の賦形剤、結
合剤、崩壊剤等を添加して顆粒剤または錠剤とするが、
製剤中のアミラーゼ、リパーゼ等の酵素が胃液によって
活性を失うため、その外表面に腸溶性皮膜を施して市販
するのが普通である。このパンクレアチン顆粒剤の製造
は、まずパンクレアチンと賦形剤、崩壊剤等を混合し、
これに結合剤の有機溶媒溶液を加えてニーダーや混練器
で練合し、この練合物を押出し機で所定のスクリーンか
ら押出し、乾燥器で乾燥し、解砕機で一定の長さに整粒
し、篩で分級した後、これを流動層コーティング装置等
に導入して、この表面に腸溶性基剤を被覆するという方
法で行われている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】この練合の際の有機溶
剤にはイソプロピルアルコール、エチルアルコール等の
アルコール類や１，１，１，−トリクロルエタン等の塩
素化炭化水素類が用いられているが、これらは室温で蒸
発しやすく作業環境を悪化させるほか、押出し条件を変
動させたり、製造コストを上昇させる等の欠点があった
。そこで、練合を結合剤の水溶液か水で行う方法が考え
られたが、この場合には練合物が硬いゴム状となってし
まい、これを押出機にかけたときの押出速度が低下する
ほか、有機溶剤使用の場合と同様の条件で乾燥工程以後
を行っても顆粒剤が硬くなって、その要求特性である日
本薬局方の崩壊試験による崩壊時間が著しく長くなると
いう問題があった。したがって本発明の目的は、練合を
結合剤の水溶液か水で行った場合でも、練合物が硬いゴ
ム状となって押出機にかけたときに押出速度を低下させ
たり、顆粒剤を硬化させて崩壊時間を長引かせることの
ない、パンクレアチン顆粒剤を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この問題
の解決のために鋭意研究した結果、製剤中に結合剤、崩
壊剤と共に二酸化ケイ素の微粉末を添加すると、パンク
レアチン顆粒剤を製造する際の練合液に結合剤水溶液ま
たは水を用いても、顆粒剤の崩壊時間が長くならないこ
とを見出し、本発明を完成した。これを説明すると、従
来の練合液に結合剤水溶液または水を用いただけの方法
で顆粒剤の崩壊時間が長くなるのは、製造したパンクレ
アチン顆粒剤の粒子が硬くしまっている上に、崩壊試験
液である３７℃の水によって粒子の表面でパンクレアチ
ン原末が飴状になり顆粒剤粒子の表面を覆ってしまうた
め、水の粒子内部への浸透を妨げるためと考えられる。 これに対して、二酸化ケイ素微粉末を添加し練合液とし
て結合剤水溶液または水を用いて製造した本発明のパン
クレアチン顆粒剤では、その粒子は二酸化ケイ素微粉末
を使用しない場合と同様に硬くしまってはいるが、崩壊
試験液中では表面が膨潤した状態となり、試験液の粒子
内部への浸透が速やかに行われるため、崩壊時間が著し
く短縮されると考えられるものである。このように速や
かに崩壊するパンクレアチン顆粒剤に腸溶性被覆を施し
た製剤では、人に投与後消化管内を胃から腸へ移行して
小腸上部で速やかに崩壊し、薬効を充分発揮することが
期待される。

【０００５】本発明で使用される二酸化ケイ素微粉末は
、高純度四塩化ケイ素の燃焼による乾式法、あるいは湿
式法のいずれの製造法によるものでもよい。また、その
特性は日本薬局方第１１改正に収載されている軽質無水
ケイ酸の規格に準ずるもの、または日本薬局方外医薬品
成分規格１９８９年版に収載されている含水二酸化ケイ
素の規格に準ずるもののいずれでもよい。二酸化ケイ素
微粉末の添加量は顆粒剤重量の３〜２０重量％が適して
おり、これより多量に添加すると二酸化ケイ素のかさ密
度が低いため他の粉末との均一混合が難しくなり、また
３重量％以下ではパンクレアチン顆粒剤の崩壊時間を短
縮する効果が小さい。この二酸化ケイ素微粉末は、例え
ば日本アエロジル社からアエロジルの商品名で市販され
ているものや塩野義製薬社からカープレックスの商品名
で市販されているものなどがある。

【０００６】パンクレアチン原末は日本薬局方第１１改
正あるいは米国、英国等の各国薬局方にパンクレアチン
として収載された規格のものであればよく、最近では薬
局方収載のものよりも酵素活性が高く濃縮された原末が
市販されているが、このようなものでも構わない。パン
クレアチンの含有量は顆粒剤重量の４０〜９０重量％が
好ましく、あまり含有量を多くすると練合物が硬くなり
すぎるため、とくには７０重量％以下が好ましい。賦形
剤としては通常の製剤で使用されている乳糖、澱粉類を
用いることができる。結合剤としてはメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム等の水溶性セルロース誘導体やポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール等の水溶性ビニルポリマー等
の物質が使用できる。この添加量はパンクレアチン原末
自体を水で練合すると粘着性を帯びる性質があるため少
なくてよく、顆粒剤重量の１〜１０重量％が好ましい。 崩壊剤としては低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
、低置換度カルボキシメチル澱粉、架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、カルボキシメチルセルロース等が使用でき
る。この添加量は顆粒剤重量の０〜１５重量％がよい。 この他、顆粒剤の色調を調整するための色素や二酸化チ
タン等の顔料、顆粒剤の滑りを改良するためのタルク等
の滑剤を少量添加してもよい。

【０００７】顆粒剤の製造方法の概略は前述した通りで
あるが、さらに詳細に説明すると、原料の秤量した後、
これらをニーダーまたはヘンシェルミキサー等の高速混
練器に仕込んで混合し、ついで結合剤溶液を添加して混
練を行う。結合剤を粉末のまま予め混合してある場合に
は、水のみを添加して練合を行う方法でも構わない。な
お、結合剤溶液または練合水量が少なすぎると、押出し
の際に混練物の塑性が不足して押出速度が小さくなり、
押出機のスクリーンで混練物の発熱が著しくなってしま
う。また練合水量が多すぎると、押出された混練物が相
互に付着してしまうため適度な練合水量が必要である。 最適な練合水量は混合粉末の塑性や押出機のスクリュー
の形状や回転数等の条件によって異なる。押出機として
はバスケット式押出機やスクリュー式押出機が採用でき
る。押出機のスクリーンの孔径は　０．５〜　２．５ｍ
ｍφのものが使用できる。乾燥は短時間で顆粒剤中の水
分を除去できることから流動乾燥器を使用することが好
ましい。また整粒機としてはクイックミル（大和化工機
社製）やフイッツミル（フイッツパトリック社製）やオ
ッシレーター等を用いることができる。分級には振動式
篩やシフターが採用される。

【０００８】

【実施例】つぎに本発明を実施例および比較例をあげて
説明する。 実施例１ 日局パンクレアチン（天野製薬社製）を６０．０部、仕
込量３６００ｇ、乳糖＃２００　（ＤＭＶ社製）を１８
．９部、同１１３４ｇ、コーンスターチ（日本食品加工
社製）を８．１　部、同　４８６ｇ，二酸化ケイ素微粉
末としてアエロジル　２００（日本アエロジル社製）を
　５．０部、同　３００ｇ、結合剤として　ＨＰＣ−Ｅ
ＦＰ（信越化学工業社製、ヒドロキシプロピルセルロー
ス）を　３．０部、同　１８０ｇ、崩壊剤としてＬＨ−
２０（信越化学工業社製、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース）を　５．０部、同　３００ｇをそれぞれ秤
量し、２０Ｌ　ニューグラマシン（大和化工機社製）に
仕込んで３０秒間混合し、精製水１３５０ｍｌを添加し
て、さらに３分間練合した。 練合物をバスケット式造粒機ＧＲ−８型（菊水製作所製
）に入れ、羽根回転数　２０ｒｐｍで　０．８ｍｍφの
スクリーンを用いて押出した。押出した粒状物を流動層
造粒乾燥機　ＦＬＯ−５型（フロイント産業社製）に入
れ７０℃の吸気温度で２時間乾燥した。これをクイック
ミル（大和化工機社製）で調粒し、篩で１２メッシュか
ら２４メッシュの粒度の顆粒剤を得た。

【０００９】実施例２〜３、比較例１〜３実施例１にお
ける、乳糖、コーンスターチ、アエロジルおよびカープ
レックスの添加量を、表１に示す量として同様の方法で
顆粒剤を製造した。しかし、比較例３では混合、練合が
不均一で均一な顆粒の成型ができなかった。これらの顆
粒剤の崩壊時間を日本薬局方崩壊試験法に準じて試験し
、結果を表１に併記した。この表より二酸化ケイ素の添
加によって崩壊時間の短縮することがわかる。

【００１０】

【表１】

【００１１】実施例４ 実施例１と同様の方法で以下の組成のパンクレアチン顆
粒剤を得た。 　　顆粒剤組成： 　　・パンクレアチン（天野製薬社製、パンクレアチン
Ｘ４．０）　　　　　　　　６０．０部　　・乳糖（Ｄ
ＭＶ社製＃２００　）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８．９部　
　・コーンスターチ（日本食品加工社製）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．１部　　
・二酸化ケイ素微粉末（日本アエロジル社製、アエロジ
ル２００　）　　　５．０部　　・ヒドロキシプロピル
セルロース（信越化学工業社製、ＨＰＣ−ＥＦＰ　）　
３．０部　　・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（同前、ＬＨ−２０）　　　　　　　５．０部　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　計　１００．０部練合水量は１６．５％であり
、顆粒剤の崩壊時間はｎ＝６の平均値で　４．５分、最
大と最小との差で　１．２分であった。 また酵素類は水や熱に弱く、長時間水や熱に曝されてい
ると酵素活性が失われてしまうと考えられているが、パ
ンクレアチン顆粒剤のでんぷん消化力（アミラーゼ活性
）、脂肪消化力（リパーゼ活性）、タンパク消化力（プ
ロテアーゼ活性）を測定したところ、表２に示す結果と
なり、低下は殆ど見られなかった。なお、消化力試験は
消化酵素統一試験方法に準じた方法で行った。

【００１２】

【表２】

【００１３】

【発明の効果】本発明のパンクレアチン顆粒剤によれば
、これを製造する際の練合液に結合剤水溶液または水を
用いても崩壊時間が著しく短いため、これに腸溶性被覆
を施した製剤は、人に投与後消化管内を胃から腸へ移行
して小腸上部で速やかに崩壊し、薬効を充分発揮するこ
とが期待される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　結合剤水溶液または水を練合液とした
   、二酸化ケイ素微粉末を顆粒剤重量の３〜２０重量％含
   有する易崩壊性パンクレアチン顆粒剤。