JPH04253997A - ペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は関連ペプチド類のボンベ
シン及びガストリン放出ペプチドに対する拮抗剤である
、新規な抗有糸分裂性及び抗分泌性ペプチド類に関して
おり、これらは（１）小細胞肺がん及び前立腺がんの成
長、及び（２）消化性（食道、胃、及び十二指腸）潰瘍
の原因及び症状である胃酸分泌の抑制に有用である。

【従来の技術】ボンベシンは１４個のアミノ酸のペプチ
ドであって、元来、カエルのボンビナ・ボンビナ（Ｂｏ
ｍｂｉｎａ　ｂｏｍｂｉｎａ）の皮膚から単離されたも
のである。ボンベシンは胃液及び膵液分泌の誘発、神経
系の刺激、腸筋細胞の筋起電力作用及び収縮作用の導入
、腎臓血流の減少、下垂体ホルモンの分泌、及び成長促
進を含めた広範囲の効果をもつことが知られている。ガ
ストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）は２７個のアミノ酸の
ペプチドであり、後に哺乳類で単離され、ボンベシンと
同じカルボキシ末端と類似性状をもつことがわかってい
る。更に、ガストリン放出ペプチドと、構造的に関連す
るボンベシンとは、小細胞肺がん細胞（ｓｍａｌｌ　ｃ
ｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ，　ＳＣＬＣ）
及び前立腺内皮細胞上の高親和性受容体への結合に対し
て競合することが示された。これらの成長因子の任意の
ものとの結合は、測定可能な［３Ｈ］チミジン摂取及び
クローナル成長をもたらす。多くの研究が、腫瘍細胞の
成長における細胞成長因子を、成長因子受容体の活性化
と結びつけていた。この点で、ボンベシン／ＧＲＰ及び
受容体の活性化は、その他の周知の成長因子及び発がん
遺伝子に関連づけられる。これらのペプチド類、すなわ
ちボンベシン及びＧＲＰがヒト小細胞肺がん及び恐らく
は前立腺がん系において、有力なオートクリン成長因子
として作用するという発見以後、可能な有糸分裂防止剤
としての競争的ボンベシン受容体拮抗剤の設計及び開発
に相当な関心があった。この取組みかたへの根底的な支
援は、それらの受容体の結合を防ぐ抗ボンベシンモノク
ローナル抗体を利用して、これらの受容体の結合と有糸
分裂応答の誘発を防ぐ実験から得られる。モノクローナ
ル抗ペプチド抗体を利用する実験は、生体外でのＳＣＬ
Ｃ細胞と生体内のヌードマウスの異種移植片で、クロー
ナル成長抑制を実証した。有糸分裂誘発性の応答は、配
位子−受容体複合体による細胞内信号の生産から始まる
。ＧＲＰ／ボンベシンの場合、これはＧ蛋白の活性化を
包含し、このＧ蛋白が次にホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）
を活性化する。ＰＬＣはホスファチジルイノシトールホ
スフェート（ＰＩ）をイノシトール１，４，５−トリホ
スフェート（ＩＰ３）及びジアシルグリセロール（ＤＡ
Ｇ）へ転化する。ＩＰ３とＤＡＧは、ＧＲＰ／ボンベシ
ン受容体経路を活性化する細胞内信号であると考えられ
る。ボンベシン／ＧＲＰ細胞受容体がＳＣＬＣ細胞上に
確立された後、受容体がヒト前立腺細胞にも存在するこ
とがわかった。その後の研究は、生体外でボンベシン／
ＧＲＰ抗体を利用する前立腺上皮細胞へのボンベシン／
ＧＲＰの成長効果をはっきりと確立した。更に、ＰＣ３
（ヒト前立腺がん細胞系統）及びＰＭＵ２３（段階ＩＩ
Ｉ前立腺がんの一次培養基からの上皮細胞系統）の細胞
増殖研究は、投与量依存的なボンベシン／ＧＲＰ成長曲
線を実証した。このデータは、前立腺内に腫瘍細胞成長
のオートクリン又はパラクリン強化があることを示唆し
ている。従って、これらの因子がオートクリン又はパラ
クリン有糸分裂剤として作用している場合は、ＧＲＰ／
ボンベシンの効果を中断させることが、前立腺がんの進
行を処置するのに有用であろう。ボンベシン及びＧＲＰ
は胃液と膵液の分泌を誘発することもでき、膵臓（Ｂ細
胞）と腸（Ｃ細胞）起源の細胞上の立証可能で飽和可能
な受容体をもち、従ってこれらの受容体の拮抗剤は消化
性潰瘍と腸・膵臓疾患の処置に役立ち、これらの組織の
腺がんに応用できる。抗ボンベシン／ＧＲＰ抗体研究は
、設計されたペプチド受容体拮抗剤を使用して、ボンベ
シン／ＧＲＰのオートクリン成長サイクルを破壊できる
という仮説に到達した。それ以来、幾つかのタイプのボ
ンベシン拮抗剤が報告された。これらの拮抗剤は天然配
列のタイプと置換位置によって定義された。初期の受容
体拮抗剤は低効力、特異性の欠如、及び毒性という難点
をもち、科学用・治療用に重大な問題を生じていた。も
っと最近の研究は、種々の異なるタイプのＣ末端改質さ
れた類似体を使用して、受容体の相互作用を中断するた
めに、これらのペプチド類のカルボキシ末端（Ｃ末端）
領域の改質に集中した。これらはＤ−アミノ酸、非ペプ
チド結合、例えば（Ψ［ＣＨ２ＮＨ］）、アミド、及び
エステル改質を取り入れたものを含んでいた。 これらの変更は、改良された特性をもったあるペプチド
類をもたらした。

【発明が解決しようとする課題】出願人らは、６−１８
個の炭素原子のＮ−末端アルカノイル基をもったペプチ
ド誘導体類を調製した。これらは、ボンベシン受容体に
対して著しく改良された拮抗性状をもっている。本発明
のペプチド拮抗剤は、潜在的に有意義な抗有糸分裂活性
及び／又は抗分泌活性をもち、従って科学的に興味ぶか
く、がん療法と潰瘍の処置に治療的に有意義な付加物を
なしている。特許請求されているのは、式 Ｘ−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ｙの
ペプチド誘導体類、製薬上受け入れられるその塩、及び
ある薬学用途である。式中Ｘは６−１８個の炭素原子の
直鎖状、分枝鎖状、又は環式アルカノイル基である。Ａ
１はＧｌｎ、Ｈｉｓ、ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｍｅｈｉｓ
、Ｈｉｓ（τＭｅ）、ｈｉｓ（τＭｅ）、Ｈｉｓ（πＭ
ｅ）、ｈｉｓ（πＭｅ）、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ｌ
ｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｍｅｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈ
ｅ、ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ａＮｐ
ａ、Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、ｇｌｕ（ＯＭｅ）、ｐＧｌｕ、
ｐｇｌｕ、Ｇｌｕ、又はｇｌｕである。　　　　Ａ２は
Ｔｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ
、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ（Ｓｕｂ）、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ
（ｐＣｌＣｂｚ）、又はＣｈａである。Ａ３はＡｌａ、
ＭｅＡｌａ、Ａｉｂ、Ｐｈｅ、ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｓｕｂ
）、ｐｈｅ（Ｓｕｂ）、ｂＮｐａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｇ
ｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙ
ｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｔｒｐ
、Ｎｌｅ、又はＡｂｕである。Ａ４はＶａｌ、ＭｅＶａ
ｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ａｌａ
、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（ｐＳｕｂ
）、Ｍｅｔ、Ｔｒｐ、Ｎｌｅ、Ａｂｕ、ｂＮｐａ、Ｔｈ
ｒ、又はＴｈｒ（Ｂｚｌ）である。Ａ５はＧｌｙ、Ｓｅ
ｒ、ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｔ
ｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、ｐｈ
ｅ、Ｐｈｅ（Ｓｕｂ）、ｐｈｅ（Ｓｕｂ）、Ｓａｒ、ａ
ｌａ、ｐｒｏ、ｌｙｓ、Ａｓｐ、ａｒｇ、ｌｙｓ（ｐＣ
ｌＣｂｚ）、Ａｃ３ｃ、Ａｃ５ｃ、又はＡｃ６ｃである
。Ａ６はＨｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔ
ｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）、Ａ
ｒｇ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、ｐｈｅ、Ｐｈｅ（ｐＳｕｂ）、
ｐｈｅ（ｐＳｕｂ）、Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（τ
Ｍｅ）、Ｈｉｓ（πＭｅ）、Ａｉｂ、　Ｎｌｅ、Ｎｖａ
、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）、又はｂＮｐａである。Ａ７は結合、又は
Ｌｅｕ、ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｍｅｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ａ
ｌａ、Ｖａｌ、ＭｅＶａｌ、Ｉｌｅ、ＭｅＩｌｅ、Ｐｒ
ｏ、Ｍｅｔ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ
、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎｌｅ、ＭｅＮｌｅ、Ｎｖａ、Ｍｅ
Ｎｖａ、又はＧｌｕである。ＹはＯＨ、（Ｃ１−Ｃ８）
アルコキシエステル、カルボキサミド、モノ又はジ（Ｃ
１−Ｃ４）アルキルアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルア
ミン、（Ｃ１−Ｃ４）チオアルキルエーテルから選ばれ
るカルボキシ末端残基である。

【課題を解決する手段】以下は、本明細書を通じて使用
されている一般的な略号であって、（１）アミノ酸とそ
の３文字暗号、（２）改質された一般的でないアミノ酸
類、及び（３）末端アミノ及びカルボキシ置換基、であ
る。 （１）　　アミノ酸とその３文字暗号 Ｌ−アミノ酸類 Ａｌａ　　−　　アラニン Ａｒｇ　　−　　アルギニン Ａｓｎ　　−　　アスパラギン Ｃｙｓ　　−　　システイン Ｇｌｙ　　−　　グリシン Ｇｌｕ　　−　　グルタミン酸 Ｖａｌ　　−　　バリン Ｇｌｎ　　−　　グルタミン Ｈｉｓ　　−　　ヒスチジン Ｉｌｅ　　−　　イソロイシン Ｌｅｕ　　−　　ロイシン Ｌｙｓ　　−　　リジン Ｐｈｅ　　−　　フェニルアラニン Ｍｅｔ　　−　　メチオニン Ｐｒｏ　　−　　プロリン Ｓｅｒ　　−　　セリン Ｔｈｒ　　−　　スレオニン Ｔｒｐ　　−　　トリプトファン Ｔｙｒ　　−　　チロシン （２）　　改質された一般的でないアミノ酸Ａｃ３ｃ　
　　　　　　　−　　１−アミノ−１−シクロプロパン
カルボン酸Ａｃ５ｃ　　　　　　　　−　　１−アミノ
−１−シクロペンタンカルボン酸Ａｃ６ｃ　　　　　　
　　−　　１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　　　−　　Ｏ−ｔ−ブチルアスパ
ラギン酸Ａｂｕ　　　　　　　　　−　　α−アミノ−
ｎ−酪酸Ａｉｂ　　　　　　　　　−　　２−アミノイ
ソ酪酸Ｃｈａ　　　　　　　　　−　　シクロヘキシル
アラニンＣｈｇ　　　　　　　　　−　　シクロヘキシ
ルグリシンＨｉｓ（πＭｅ）　　　−　　Ｎπ−メチル
ヒスチジンＨｉｓ（τＭｅ）　　　−　　Ｎτ−メチル
ヒスチジンＨｙｐ　　　　　　　　　−　　ヒドロキシ
プロリンｐＧｌｕ　　　　　　　　−　　ピログルタミ
ン酸ｇｌｕ（ＯＭｅ）　　　　−　　γ−メチル−Ｄ−
グルタミン酸Ｔｙｒ（Ｉ）　　　　　　−　　３−ヨー
ドチロシン（Ｔｙｒ（Ｉ））、３，５−ジヨードチロシ
ン（Ｔｙｒ（Ｉ２）） Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）　　　　−　　ベンジロキシカルボニ
ルリジンＬｙｓ（ｐＣｌＣｂｚ）　−　　ｐ−クロロベ
ンジロキシリジンＭｅＬｙｓ　　　　　　　−　　Ｎ−
メチルリジンＭｅＬｅｕ　　　　　　　−　　Ｎ−メチ
ルロイシンＭｅＨｉｓ　　　　　　　−　　Ｎ−メチル
ヒスチジンＭｅＴｒｐ　　　　　　　−　　Ｎ−メチル
トリプトファンＭｅＡｌａ　　　　　　　−　　Ｎ−メ
チルアラニンＭｅＶａｌ　　　　　　　−　　Ｎ−メチ
ルバリンＭｅＮｌｅ　　　　　　　−　　Ｎ−メチル−
（２Ｓ）−２−アミノヘキサン酸ＭｅＮｖａ　　　　　
　　−　　Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−アミノペンタン
酸ＭｅＩｌｅ　　　　　　　−　　Ｎ−メチルイソロイ
シンＭｅＰｈｅ　　　　　　　−　　Ｎ−メチルフェニ
ルアラニンＭｅＰｇｌ　　　　　　　−　　Ｎ−フェニ
ルグリシンａＮｐａ　　　　　　　　−　　α−（ナフ
チル）アラニンｂＮｐａ　　　　　　　　−　　β−（
ナフチル）アラニンＭｎｌ　　　　　　　　　−　　３
，４−ジヒドロプロリンＮｌｅ　　　　　　　　　−　
　ノルロイシンＮｖａ　　　　　　　　　−　　ノルバ
リンＯｒｎ　　　　　　　　　−　　オルニチンＰｉｐ
　　　　　　　　　−　　ピペコレートＰｂａ　　　　
　　　　　−　　ｐ−アミノフェニル酪酸Ｐｈｅ（ｐＳ
ｕｂ）　　　−　　パラ置換フェニルアラニンＰｈｅ（
ｐＣｌ）　−　パラクロロフェニルアラニンＰｈｅ（ｐ
Ｂｒ）　−　パラブロモフェニルアラニンＰｈｅ（ｐＦ
ｌ）　−　パラフルオロフェニルアラニンＰｈｅ（ｐＮ
Ｏ２）−　パラニトロフェニルアラニンＰｇｌ　　　　
　　　　　−　　フェニルグリシンＳｅｒ（Ｂｚｌ）　
　　　−　　ベンジルセリンＳａｒ　　　　　　　　　
−　　サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）Ｐｈｅ（Ｓｕ
ｂ）　　　　−　　オルト、メタ、又はパラ、モノ−又
はジ−置換フェニルアラニン Ｔｈａ　　　　　　　　　−　　β−（２−チエニル）
−アラニンＴｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　−　　ベンジルス
レオニンＴｒｐ（Ｂｚｌ）　　　　−　　ベンジルトリ
プトファンＴｉｑ　　　　　　　　　−　　テトラヒド
ロイソキノリン３−カルボキシレート （３）　　アミノ及びカルボキシ末端酸置換基Ａｃ　　
　　　　　　　　−　　アセチルＡｚｔ　　　　　　　
　　−　　アゼチジン−２−カルボキシレートＣｉｎ　
　　　　　　　　−　　シナモイルＤｈＣｉｎ　　　　
　　　−　　３，４−ジヒドロシナモイルＧｌｔ　　　
　　　　　　−　　グルタリルＭａｌ　　　　　　　　
　−　　マレイルＯａｃ　　　　　　　　　−　　８−
アミノオクタン酸Ｏｃｔ　　　　　　　　　−　　ｎ−
オクチルＳｕｃ　　　　　　　　　−　　サクシニルＧ
ｌｔ　　　　　　　　　−　　グルタリルＴｆａ　　　
　　　　　　−　　トリフルオロアセチル＃　　　　　
　　　　　　−　　Ｃ−末端アミド〔アミノ酸及び改質
〕グリシンを例外として、天然に生ずるアミノ酸はキラ
ル炭素原子を含有している。他に特に注意がなければ、
本明細書で言及される光学活性アミノ酸類は、Ｌ立体配
置のものである。例えば、Ａ１〜Ａ７基のアミノ酸の任
意のものはＤ−又はＬ−立体配置のものでありうる。規
約に従って、小文字で始まる特定アミノ酸の暗号は、ア
ミノ酸がＤ−立体配置にあることを示し、大文字で始ま
る暗号はＬ−立体配置のものか、又は文脈で示すとおり
に、Ｄ−及びＬ−立体配置にあることを示す。慣習どお
りに、本明細書で描かれるペプチド類の構造は、アミノ
末端が連鎖の左側、カルボキシ末端が連鎖の右側にある
ようになっている。６−１８個の炭素原子のアルカノイ
ル基は、任意付加的に１−４個の二重結合をもつことも
ありうる直鎖状、分枝鎖状、環式、飽和及び不飽和アシ
ル基、例えばｎ−ヘキサノイル、イソヘキサノイル、シ
クロヘキサノイル、シクロペンチルカルボニル、ヘプタ
ノイル、及びオクタノイル、ｎ−デカノイル、ｎ−ウン
デカノイル、ｎ−ドデカノイル、ｎ−トリデカノイル、
ｎ−テトラ−デカノイル、３，７−ジメチルオクタノイ
ル、２，４−ジメチルヘキサデカノイル、１，７，１０
−トリメチルウンデカノイル、ｎ−ペンタデカノイル、
ｎ−ヘキサデカノイル、エイコシル、ｎ−ヘプタデカノ
イル、３−プロピルノナノイル、１０−ウンデカノイル
、３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ペンタデ
カトリエノイル、５，９−ジメチル−２，４，８−デカ
トリエノイル、４，６−ジメチルオクト−３−エノイル
、１，２，５，９−テトラメチル−２，４，８−デカト
リエノイル、２−ヘキサデカノイル、ラウロイル、ミリ
スチコイル、パルミトイル、アレイコイル、リノレイコ
イル、γ−リノレニコイル、及びステアロイルを包含す
るものと扱われる。本明細書で使用される用語「任意の
アミノ酸」は、アミノ置換基をもった任意のカルボン酸
を包含することを主張するのでなく、むしろポリペプチ
ド誘導体の当業者に一般的に用いられるとおりに使用さ
れ、天然のアミノ酸類、並びに天然のペプチドの合成類
似体類つくる時にペプチド化学の当業者に一般に利用さ
れるその他の「非タンパク」α−アミノ酸類を包含する
。天然のアミノ酸類はグリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、スレオニ
ン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、シ
ステイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、ア
スパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、
オルニチン、及びリジンである。また天然のアミノ酸類
のＤ−異性体類、すなわちＤ−アラニン、Ｄ−バリン、
Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−セリン、Ｄ−メ
チオニン、Ｄ−スレオニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ
−チロシン、Ｄ−トリプトファン、Ｄ−システイン、Ｄ
−プロリン、Ｄ−ヒスチジン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ
−アスパラギン、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン、
Ｄ−アルギニンも包含される。また、「非タンパク」α
−アミノ酸類、例えば１−アミノ−１−シクロプロパン
カルボン酸（Ａｃ３ｃ）、１−アミノ−１−シクロペン
タンカルボン酸（Ａｃ５ｃ）、１−アミノ−１−シクロ
ヘキサンカルボン酸（Ａｃ６ｃ）、Ｏ−ｔ−ブチルアス
パラギン酸（Ａｓｐ（ＯｔＢｕ））、α−アミノ−ｎ−
酪酸（Ａｂａ）、（２Ｓ）−２−アミノヘキサン酸（ノ
ルロイシン）（Ｎｌｅ）、（２Ｓ）−２−アミノペンタ
ン酸（ノルバリン）（Ｎｖａ）、Ｎπ−メチルヒスチジ
ン（Ｈｉｓ（πＭｅ））、Ｎτ−メチルヒスチジン（Ｈ
ｉｓ（τＭｅ））、Ｎ−メチルリジン（ＭｅＬｙｓ）、
Ｎ−メチルロイシン（ＭｅＬｅｕ）、Ｎ−メチルヒスチ
ジン（ＭｅＨｉｓ）、Ｎ−メチルトリプトファン（Ｍｅ
Ｔｒｐ）、Ｎ−メチルアラニン（ＭｅＡｌａ）、Ｎ−メ
チルバリン（ＭｅＶａｌ）、Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２
−アミノヘキサン酸（ＭｅＮｌｅ）、Ｎ−メチル−（２
Ｓ）−２−アミノペンタン酸（ＭｅＮｖａ）、Ｎ−メチ
ルイソロイシン（ＭｅＩｌｅ）、Ｎ−メチルフェニルア
ラニン（ＭｅＰｈｅ）、Ｎ−メチルフェニルグリシン（
ＭｅＰｇｌ）、β−（２−チエニル）アラニン（Ｔｈａ
）、ベンジルスレオニン（Ｔｈｒ（Ｂｚｌ））、ベンジ
ルトリプトファン（Ｔｒｐ（Ｂｚｌ））、ノルロイシン
、ノルバリン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、チ
アプロリン、ジヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン（
Ｈｙｐ）、ホモセリン、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈ
ｇ）、α−アミノ−ｎ−酪酸（Ａｂａ）、シクロヘキシ
ルアラニン（Ｃｈａ）、アミノフェニル酪酸（Ｐｂａ）
、フェニル部分のオルト、メタ、又はパラ位置が置換さ
れたフェニルアラニン類、例えばパラ置換フェニルアラ
ニン（Ｐｈｅ（ｐＳｕｂ））、パラ−クロロフェニルア
ラニン、パラ−アミノフェニルアラニン、及びパラ−ニ
トロフェニルアラニン、又はフェニル部分の所定位置が
次の（Ｃ１−　Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコ
キシ、ハロゲン、又はニトロ基又はメチレンジオキシ基
で置換されたフェニルアラニン類、β−２−及び３−チ
エニラルアラニン、β−２−及び３−フラニラルアラニ
ン、β−２−、３−、及び４−ピリジラルアラニン、β
−（ベンゾチエニル−２−及び３−イル）アラニン、β
−（１−及び２−ナフチル）アラニン（Ｎｐａ）、セリ
ン、スレオニン、又はチロシンのＯ−アルキル化誘導体
類、グルタミン酸とアスパラギン酸のメチルエステル類
、Ｓ−アルキル化システイン、チロシンのＯ−スルフェ
ートエステル、及び３−ヨードチロシンと３，５−ジヨ
ードチロシンのようなハロゲン化チロシンである。α−
アミノ酸類の群は、ある荷電特性によって定義できる。 側鎖には極性と非極性の二つの一般的な特性がある。非
極性残基は疎水性残基からなり、脂肪族炭化水素側鎖を
もつもの、すなわちＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、
Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｐｒｏ、及び芳香族基をもつもののＰ
ｈｅ及びＴｒｐ、並びにシュード炭化水素基のＭｅｔを
包含する。極性アミノ酸は次の三群からなる。（１）酸
性疎水性残基、（２）中性残基、及び（３）塩基性疎水
性残基。中性残基はヒドロキシ含有残基のＳｅｒとＴｈ
ｒ；アミド類のＡｓｎとＧｌｎ；芳香族環のＴｙｒとＴ
ｒｐ；スルフヒドリル基のＣｙｓ、及び小さな構造的に
適合したアミノ酸のＡｌａとＧｌｙを含有する。極性の
部類にはアスパラギン酸、グルタミン酸、及びチロシン
を包含する「酸性親水性」残基と、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、及
びＡｒｇを包含する「塩基性親水性」残基がある。Ｙは
末端アミノ酸を置換又は改質するのに利用できる化学基
を指している。従って、Ｙはカルボキサミド、アルコキ
シエステル、アルキルアミド、アルキルアミン、又はチ
オアルキルエーテルでありうる。式１のポリペプチド類
は、任意の無毒性有機又は無機酸との製薬上受け入れら
れる塩類を形成できる。適当な塩類を形成する例示的な
無機酸類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、及びオル
ト燐酸一水素ナトリウムと硫酸水素カリウムのような酸
金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する例示的な有
機酸類は、モノ、ジ及びトリカルボン酸類を包含する。 このような酸類の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、
ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル
酸、２−フェノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸と
２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸類
を包含する。カルボキシ末端アミノ酸部分の塩類は、任
意適当な無機又は有機塩基と形成される無毒性カルボン
酸塩類を包含する。例示的には、これらの塩類は、アル
キル金属、例えばナトリウムとカリウム；アルカリ土類
金属、例えばカルシウムとマグネシウム；アルミニウム
を含めた第ＩＩＩＡ族の軽金属；及び第一級、第二級、
及び第三級有機アミン類、例えばトリエチルアミンを含
めたトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、１−エテナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン、ジヒドロビエチルアミン、Ｎ−（低級）アルキ
ルピペリジン、及びその他任意適当なアミン類との塩類
を包含する。ボンベシン／ＧＲＰの拮抗剤として作用す
る本発明のペプチド誘導体類の能力は、バック（Ｂｕｃ
ｋ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２２６巻９８７−９８９頁（
１９８４年）の方法を用いて、哺乳類ボンベシン／ＧＲ
Ｐ受容体に対して放射性ヨウ素化ボンベシン／ＧＲＰと
競合するこのようなペプチド類の能力によって立証でき
、またブリストウ（Ｂｒｉｓｔｏｗ）ら、Ｂｒｉｔｉｓ
ｈ　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　９０巻２１１−２１
頁（１９８７年）の方法を用いて、ボンベシン／ＧＲＰ
で誘発されるフォスファチジルイノシトール転換を刺激
又は抑制するこのような化合物類の能力によっても立証
できる。化学的化合物類の任意の一般群と同様に、ある
群が好ましい。出願人らは、以下の場合の式１ペプチド
誘導体類を好ましいと考える。 Ｘが６−１８個の炭素原子の直鎖状、分枝鎖状、又は環
式アルカノイル基。 Ａ１がＧｌｎ、Ｈｉｓ、ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｍｅｈｉ
ｓ、Ｈｉｓ（τＭｅ）、ｈｉｓ（τＭｅ）、Ｈｉｓ（π
Ｍｅ）、又はｈｉｓ（πＭｅ）。 Ａ２がＴｒｐ又はＭｅＴｒｐ。 Ａ３がＡｌａ、ＭｅＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＩｌ
ｅ。 Ａ４がＶａｌ、ＭｅＶａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、
Ｉｌｅ、又はＮｌｅ。 Ａ５がＧｌｙ又はａｌａ。 Ａ６がＨｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（τＭｅ）、又はＨ
ｉｓ（πＭｅ）。 Ａ７が結合であるか、又はＬｅｕ、ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ
、Ｍｅｌｅｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、ＭｅＶａｌ、Ｉｌｅ、
　　　　　　　　ＭｅＩｌｅ、Ｎｌｅ、ＭｅＮｌｅ、Ｎ
ｖａ、又はＭｅＮｖａ。 また、ＹがＯＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシエステル、
カルボキサミド、モノ又はジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
アミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４
）チオアルキルエーテル、又は製薬上受け入れられるそ
の塩。より好ましいものは、以下の場合の式１ペプチド
誘導体類である。 Ｘが６−１０個の炭素原子のアルカノイル基。 Ａ１がＧｌｎ又はＨｉｓ。 Ａ２がＴｒｐ。 Ａ３がＡｌａ。 Ａ４がＶａｌ。 Ａ５がＧｌｙ。 Ａ６がＨｉｓ。 Ａ７が結合、又はＬｅｕ。 また、ＹがＯＨ又はアミノから選ばれるカルボキシ末端
残基。最も好ましいものは、以下の場合の式１化合物類
である。Ｘが７−９個の炭素原子の直鎖状、分枝鎖状、
又は環式アルカノイル基、特にオクタノイル。 Ａ１がＧｌｎ又はＨｉｓ。 Ａ２がＴｒｐ。 Ａ３がＡｌａ。 Ａ４がＶａｌ。 Ａ５がＧｌｙ。 Ａ６がＨｉｓ。 Ａ７が結合、又はＬｅｕ。 また、ＹがＯＨ又はアミノから選ばれるカルボキシ末端
残基。 〔ペプチド合成〕本発明のペプチド類は、当業者に容易
に知られる種々の手順によってつくることができる。こ
のような手順は固相配列及びブロック合成、遺伝子クロ
ーニング、及びそれらの組合せを包含している。固相配
列手順は、自動化ペプチド合成機の使用などの確立され
た自動化法を用いて実施できる。この手順では、ペプチ
ドは樹脂上で合成されるが、アミノ酸間にチオメチレン
メチレンスルホキシド架橋を含有する保護されたジペプ
チドから始まるもので、そのＣ末端アミノ酸はメチルベ
ンズヒドリルアミン樹脂に結合されている。ペプチド配
列の伸長は、標準的な方法、メーカーの方法、及び当業
者に知られた方法を用いて行なわれた。配列カップリン
グの終了後、Ｂｏｃ保護基はその場に残されるか、又は
除去され、Ｎ−末端アミノ基がアシル化される。保護さ
れた断片の樹脂からの離脱は、フッ化水素手順を用いて
達成された。ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸
に使用されるα−アミノ保護基は、この技術で知られた
任意のこのような保護基でありうる。考えられるα−ア
ミノ保護基の部類としては、（１）アシル型保護基、例
えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、トル
エンスルホニル（トシル）、ベンゼンスルホニル、ニト
ロ−フェニルスルフェニル、トリチルスルフェニル、ｏ
−ニトロフェノキシアセチル、及びα−クロロブチリル
；（２）芳香族ウレタン型保護基、例えばベンジロキシ
カルボニル及び置換ベンジロキシカルボニル、例えばｐ
−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロ
キシカルボニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、１−（ｐ−ビフ
ェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−
ジメチル−３，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル
及びベンズヒドロキシカルボニル；（３）脂肪族ウレタ
ン保護基、例えば第三ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）
、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピロキ
シカルボニル、エトキシカルボニル及びアリロキシカル
ボニル；（４）シクロアルキルウレタン型保護基、例え
ばシクロペンチロキシカルボニル、アダマンチロキシカ
ルボニル、及びシクロヘキシロキシカルボニル；（５）
フェニルチオカルボニルのようなチオウレタン型保護基
；（６）トリフェニルメチル（トリチル）とベンジルの
ようなアルキル型保護基；及び（７）トリメチルシラン
のようなトリアルキルシラン基がある。好ましいα−ア
ミノ保護基は第三ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）であ
る。固相ペプチド合成の技術に知られているように、ア
ミノ酸類の多くは連鎖生成中に保護を必要とするような
官能基をもっている。適当な保護基の選定と使用は当業
者の能力の範囲内にあり、保護しようとするアミノ酸と
、ペプチド上の他の保護アミノ酸残基の存在に依存しよ
う。このような側鎖保護基の選択は、α−アミノ部分の
保護基の開裂中にそれが除去されてはならないという点
で決定的重要性をもっている。例えば、リジンに適した
側鎖保護基はベンジロキシカルボニル及び置換ベンジロ
キシカルボニル［この置換基はハロゲン（例えばクロロ
、ブロモ、フルオロ）及びニトロ（例えば２−クロロベ
ンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボ
ニル、３，４−ジクロロベンジロキシカルボニル）から
選ばれる］、トシル、ｔ−アミロキシカルボニル、ｔ−
ブチロキシカルボニル、及びジイソプロピルメトキシカ
ルボニルである。スレオニンとセリンのアルコール性ヒ
ドロキシル基はアセチル、ベンゾイル、第三ブチル、ト
リチル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル又はベン
ジロキシカルボニル基で保護できる。好ましい保護基は
ベンジルである。適当なカップリング試薬の選択は、こ
の技術の範囲内にある。添加アミノ酸がＧｌｎ、Ａｓｎ
又はＡｒｇの場合の特に適したカップリング試薬は、Ｎ
，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールである。これらの試薬の使用はニ
トリル及びラクタムの形成を予防する。その他のカップ
リング剤は（１）カルボジイミド（例えばＮ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドとＮ−エチル−Ｎ’−（
γ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）；（２）
シアナミド類（例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルシアナミド
）；（３）ケテンイミン類；（４）イソキサゾリウム塩
（例えばＮ−エチル−５−フェニル−イソキサゾリウム
−３’−スルホネート）；（５）環中に１−４個の窒素
を含有する芳香族性で単環の窒素含有複素環式アミド類
、例えばイミダゾリド類、ピラゾリド類及び１，２，４
−トリアゾリド類（有用な特定的な複素環式アミド類は
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとＮ，Ｎ’−カル
ボニル−ジ−１，２，４−トリアゾールを包含する）；
（６）アルコキシル化アセチレン（例えばエトキシアセ
チレン）；（７）アミノ酸のカルボキシル部分と混合無
水物を形成する試薬（例えばエチルクロロフォルメート
とイソブチルクロロフォルメート）又はカップリングし
ようとするアミノ酸の対称無水物（例えばＢｏｃ−Ａｌ
ａ−Ｏ−Ａｌａ−Ｂｏｃ）；及び（８）一つの環窒素上
に１個のヒドロキシ基をもった窒素含有複素環式化合物
類（例えばＮ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキ
シサクシンイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル）、及び（９）ジフェニルホスホリルアジドである。 その他の活性化試薬と、ペプチドのカップリングにおけ
るそれらの使用は、ケイパー（Ｋａｐｏｏｒ）、Ｊ．　
Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．５９巻１−２７頁（１９７０年
）に記述されている。出願人らは、Ａｒｇ、Ａｓｎ及び
Ｇｌｎを除き、すべてのアミノ酸に対するカップリング
試薬として、対称的無水物の使用を好ましいと考える。 各々の保護アミノ酸又はアミノ酸配列は、４倍過剰量で
固相反応器に導入され、ジメチルホルムアミド：塩化メ
チレン（１：１）又はジメチルホルムアミドのみ、又は
好ましくは塩化メチレンのみの媒体中でカップリングが
行なわれる。不完全なカップリングが起こる場合は、α
−アミノ保護基の除去前に、固相反応器中で次のアミノ
酸のカップリングに先立って、カップリング手順を繰り
返す。各合成段階でのカップリング反応の成功は、イー
・カイザー（Ｅ．　Ｋａｉｓｅｒ）ら、Ａｎａｌｙｔ．
　Ｂｉｏｃｈｅｍ．３４巻５９５頁（１９７０年）に記
述されたとおりに、ニンヒドリン反応によって監視され
る。α−アミノ保護アミノ酸の樹脂支持体へのカップリ
ングに続いて、保護基は塩化メチレン中のトリフルオロ
酢酸、トリフルオロ酢酸のみ、又はジオキサン中のＨＣ
ｌを使用するなど、任意適当な手順を用いて除去される
。脱保護は０℃と室温の間の温度で実施される。その他
の標準的な開裂試薬と、特定的なα−アミノ保護基の除
去条件を使用できる。α−アミノ保護基の除去後、その
他のアミノ保護されたアミノ酸類は所望の順序で段階的
に結合される。その代わりに、樹脂支持されたアミノ酸
配列とのカップリングに先立って、溶液法によって複数
のアミノ酸基を結合できる。所望のアミノ酸配列が得ら
れた後、ペプチドは樹脂から除去される。これは樹脂結
合ポリペプチドをジクロロメタン（ＤＣＭ）中のアミノ
酸アルコール及び酢酸で処理するなど加水分解によって
行なうことができる。保護基はこの技術で周知の手順に
よって除去できる。典型的には、保護基の除去はペプチ
ド鎖合成が完了してから行なわれるが、保護基はその他
の任意適当な時に除去できる。ペプチド精製は、主に分
離用逆相高性能液体クロマトグラフィ及び当業者に知ら
れた手法によって達成される。 〔治療用途〕消化性潰瘍疾患の自然な経過は、反復する
悪化と鎮静である。このため、潰瘍性疾患は慢性病とし
て処置されるべきである。消化性（食道、胃、及び十二
指腸）潰瘍は、胃腸管の酸とペプシンに露出される部分
に生ずる。本発明化合物類は、胃腸及び／又は膵臓の潰
瘍を処置するのに有用であり、また胃及び／又は膵臓か
ら生ずる過剰な分泌、特に塩酸とペプシンの過剰分泌に
対して有効である。このようなものとして、本発明化合
物類は消化性潰瘍を処置するための適当な介入剤として
役立つ。消化性潰瘍の処置に使用する時の本発明のペプ
チド誘導体の適当な投与量は、患者と、処置すべき消化
性潰瘍の程度、及び選択されるペプチド誘導体のような
因子にもよるが、１日当たり患者体重ｋｇ当たり０．２
　ｍｇ〜２５０　ｍｇである。特定の患者に適した投与
量は、容易に決定できる。典型的には、投与量当たり活
性化合物５−１００　ｍｇで、一日１−４回投与される
のが好ましい。胃酸分泌を抑制するのに必要な本発明の
ペプチドの量は、当業者に容易に決定できる。がん療法
へのボンベシン／ＧＲＰ類似体の使用は、ＳＣＬＣ及び
前立腺がんの処置と、その他種々のがん症状の予防に対
して指示される。この分野の経験者は、がん療法を必要
とする状況を容易に認識できる。本明細書で使用される
用語の「患者」とは、ヒトを含めた霊長類、羊、馬、牛
、豚、犬、猫、ラット、及びハツカネズミのような哺乳
類を意味するものとして扱われる。本明細書で使用され
る用語の「腫瘍組織」とは、良性及び悪性の腫瘍又は新
生物を意味し、メラノーマ、リンパ腫、白血病、及び肉
腫を包含する。腫瘍組織の例示的な例は、悪性メラノー
マときのこ状フングスのような皮膚腫瘍；白血病、例え
ば急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、又は
慢性骨髄球性白血病のような血液性腫瘍；ホジキン病や
悪性リンパ腫のようなリンパ腫；卵巣及び子宮腫瘍のよ
うな婦人科の腫瘍；前立腺、膀胱、又は睾丸の腫瘍のよ
うな泌尿器系の腫瘍；軟組織肉腫、骨性又は非骨性肉腫
、乳房の腫瘍；下垂体、甲状腺、及び副腎皮質の腫瘍；
食道、胃、腸、結腸の腫瘍のような胃腸管の腫瘍；膵臓
と肝臓の腫瘍；喉頭乳頭腫及び肺腫瘍を包含する。用語
「成長を抑制する」及びがん処置の考え方は、温血動物
の急速に増殖する腫瘍の成長と転移を鈍化、中断、抑制
、又は停止させることを意味する。 温血動物の処置は、腫瘍細胞が必ず破壊されるか、或い
は全面的に排除されるという意味で腫瘍の「治癒」を提
供するものではないことが理解されよう。小細胞肺がん
又は前立腺がんを含めたがん又は腫瘍組織の処置、又は
成長抑制に本発明のペプチド誘導体を使用する時は、そ
の適当な投与量は１日当たり患者の体重ｋｇ当たり０．
２　ｍｇ／ｋｇないし２５０　ｍｇ／ｋｇであるが、患
者と、処置すべき小細胞肺がんの程度、及び選択される
ペプチド誘導体のような因子によって変わる。特定の患
者に適した投与量は、容易に決定できる。典型的には、
投与量当たり活性化合物５−１００　ｍｇで、一日１−
４回投与されるのが好ましい。ＳＣＬＣの成長を抑制す
るのに必要な本発明のペプチドの量は、当業者に容易に
決定できる。がんの処置に使用される治療剤が、がんの
処置に有用であることが知られた他の治療剤又は療法と
連係して使用できることは、一般的に知られている。発
明のペプチド類も連係療法に使用できる。例えば、構造
１のペプチドを腫瘍の外科的な切除や放射療法、免疫療
法、又は局所加熱療法と連係して投与できる。がん処置
の好ましい方式では、構造１のペプチドは腫瘍療法に有
用であることが知られた化学的細胞毒剤と連係して投与
できる。例示的な化学細胞毒剤はシクロフォスファミド
、メソトレキセート、プレドニソン、６−メルカプトプ
リン、プロカルバジン、ダノルビシン、クロラムブシル
、シトシンアラビノシド、６−チオグアニン、チオＴＥ
ＰＡ、５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２−デオ
キシウリジン、５−アザシチジン、ナイトロジェンマス
タード、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニト
ロソユリア（ＢＣＮＵ）、１−（２−クロロエチル）−
３−シクロヘキシル−１−ニトロソユリア（ＣＣＮＵ）
、ブスルファン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、
ヴィンデシン、シクロユーシン、又はメチルグリオキサ
ルビス（グアニルヒドラゾン）（ＭＧＢＧ）である。こ
のような組合せ療法が使用される時は、細胞毒剤の効果
は相乗化される。細胞毒剤によって生じる寛解が強化さ
れ、腫瘍の再成長は鈍化ないし予防される。このような
組合せ療法の使用により、細胞毒剤の使用は投与量も投
与回数も少なくてすむ。用語「組合せ療法」は構造１の
ペプチドの投与を、細胞毒剤での療法開始直後、このよ
うな療法と同時、又はこのような療法の停止直後に考え
ている。腫瘍の処置にこのような組合せ療法を使用する
時に、細胞毒剤は腫瘍の処置に有効であることが知られ
た適量で投与できる。しかし、構造１のペプチドは特定
の腫瘍に対して細胞毒剤との追加的又は相乗的な効果を
生じうる。このため、このような組合せ抗腫瘍療法を用
いる時は、投与される細胞毒剤の適量は、細胞毒剤を単
独使用する時に投与される量より少なくできる。従って
、構造１のペプチド誘導体との組合せで、細胞毒剤は単
独使用時に比べて少ない適量又は回数で投与できる。同
様に、組合せ療法を使用する時に、構造１ペプチドの適
量又は投与回数は、細胞毒剤なしに使用される時より少
なくできる。ペプチド誘導体類の幾つかは経口投与後、
腸を通過して生き残ることもあるが、出願人らは非経口
投与、例えば皮下、静脈内、筋肉内又は腹膜内；デポー
注射による投与；移植製剤；又は鼻、のど、気管などの
粘膜へ、本発明のペプチド誘導体を含有するアエロゾル
缶で、スプレー又は乾燥粉末型としての適用が好ましい
と考える。非経口投与には、化合物類は薬学担体を伴っ
た生理学的に受入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は
懸濁液の注射可能な適量として投与でき、担体は、表面
活性剤その他の製薬上受け入れられる助剤の添加を伴っ
て、又は伴っていない水や油類のような無菌液体であり
うる。これらの製剤に使用できる油類の例は、石油、動
植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、
及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロース
水溶液、及び関連する糖溶液、エタノール及びプロピレ
ングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコ
ール類が、特に注射液用に好ましい液体担体である。

【実施例】本発明は以下の非限定的な実施例によって更
に例示されている。実施例１　　Ｎ−（ｎ−オクタノイ
ル）−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ａｌａ−Ｈｉ
ｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ２の調製Ｂｏｐ試薬とカップリングさ
れたＮα−ｔ−Ｂｏｃ保護されたアミノ酸及びオクタン
酸を使用して、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂上
にペプチドを合成した［ダング・レーニュイエン（Ｄｕ
ｎｇ　Ｌｅ−Ｎｇｕｙｅｎ）、アニー・ヘイズ（Ａｎｎ
ｉｅ　Ｈｅｉｔｚ）、及びバーナード・カストロ（Ｂｅ
ｒｎａｒｄ　Ｃａｓｔｒｏ）、Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏ
ｃ．，　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．Ｉ．　（１９８７
年）１９１５−１９１９頁］。合成終了時にペプチドを
脱保護し、１０％アニソールを含有する液体ＨＦで１時
間処理して樹脂から除いた。真空中でＨＦを除去後、ペ
プチドをＥｔ２Ｏで沈殿させ、濾過した。次に、ペプチ
ドを３０％酢酸水溶液と氷酢酸で樹脂から抽出した。洗
浄液を凍結乾燥すると、粗製ペプチドを生じ、これをＨ
ＰＬＣで精製した。ペプチドをアミノ酸分析、高速−原
子衝撃−質量スペクトル分析、及び分析用ＨＰＬＣによ
って分析した。同様な方法で、実施例２−４の化合物類
が調製される。 実施例２　　Ｎ−（ラウロイル）−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａ
ｌａ−Ｖａｌ−ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ２ 実施例３　　Ｎ−（パルミトイル）−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−
Ａｌａ−Ｖａｌ−ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ２ 実施例４　　Ｎ−（ｎ−オクタノイル）−Ｇｌｎ−Ｔｒ
ｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ａｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２ 実施例１−４の化合物類は、以下の物理・化学性状をも
っている。 　化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
アミノ酸分析　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＦＡＢ−ＭＳ（実施例＃）　　　Ｇｌｘ　　　　　　
　Ａｌａ　　　　　　　Ｖａｌ　　　　　　　Ｌｅｕ　
　　　　　　Ｈｉｓ　　　　　　（Ｍ＋Ｈ）＋　　　　
１　　　　　　　１．０１（１）　　　２．０１（２）
　　　０．９７（１）　　　１．０２（１）　　　０．
９９（１）　　　９４９．５　　　　２　　　　　　　
１．０３（１）　　　２．００（２）　　　０．９６（
１）　　　１．０２（１）　　　０．９８（１）　　　
１００５．５　　　　３　　　　　　　１．０４（１）
　　　１．９８（２）　　　０．９８（１）　　　１．
０３（１）　　　０．９８（１）　　　１０６１．５　
　　　４　　　　　　　１．０９（１）　　　１．９４
（２）　　　０．８８（１）　　　　　−　　　　　　
　１．０９（１）　　　８３６．４実施例５　　ヨウ素
化ＧＲＰに対する受容体での競争によって実証されるボ
ンベシン受容体への親和性１匹以上のハツカネズミから
の膵臓を集め、刻んで、１２０　ｍＭ　ＮａＣｌと５　
ｍＭ　ＫＣｌを含有する５０　ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ
　７．４）中で４℃で均質化し、３７，５００　ｘｇで
１５分の遠心分離にかけた。１０　ｍＭ　ＥＤＴＡと３
００　ｍＭ　ＫＣｌを含有する５０　ｍＭ　ＨＥＰＥＳ
（ｐＨ　７．４）中にペレットを再懸濁し、４℃で３０
分培養した。 懸濁液を上のように遠心分離にかけ、プロテアーゼ抑制
剤（１０μＭフッ化フェニルメチルスルホニル、１μＭ
チオールファン、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、１０　
ｍＭヨード酢酸、及び４μｇ／ｍｌロイペプチン）を含
有する５０　ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ　７．４）中で２
回洗い、再び遠心分離にかけた。次に、組織を培養緩衝
液（膵臓４　ｍｇ当たり１　ｍｌ）中に再懸濁し、室温
で１５分培養し、次に各検定管に２５０μｌを加えて、
検定を開始した。検定管は、５０　ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（
ｐＨ７．４）、０．５％ＢＳＡ、プロテアーゼ抑制剤、
２　ｍＭ　ＭｎＣｌ２、１μＭソマトスタチン、及び　
５００μｌの最終容量中に必要とされる濃度の１２５Ｉ
−ＧＲＰ及びペプチドからなる培養緩衝液を含有した。 検定を室温で９０分間に平衡させた。この時間の後、各
管の内容物を、０．１％ポリエチレンイミン中に事前浸
漬したホワットマンＧＦ／Ｂフィルター上で急いで濾過
し、濾液を氷冷した５０　ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
４）で３回急いで洗った。フィルターに結合された放射
能をガンマカウンターで定量化した。試験化合物又は標
準によるヨウ素化ＧＲＰ結合との競争は、ペプチドの不
在下における１２５Ｉ−ＧＲＰ結合の百分率として表さ
れた。親和性及び最大結合は配位子（バイオソフト社、
英国ケンブリッジ）で計算された。 実施例６　　ホスファチジルイノシトール転換率への効
果によって実証される、ボンベシン受容体の拮抗ハツカ
ネズミからの膵臓を集め、組織チョッパーで３５０μｍ
で細かく刻んだ。刻んだ組織をクレブス−ヘペスで２回
洗い、次に３７℃のクレブス−ヘペス緩衝液中で３０分
培養し、１５分後に新しい緩衝液を加えた。次に３Ｈ−
イノシトール１００−２００μＣｉを含有するこの緩衝
液中で、組織を３７℃、１時間培養した。次に組織を２
回洗い、クレブス−ヘペス（１０　ｍＭ　Ｌｉ＋を含有
）中で３７℃で更に３０分培養し、１５分後に新しい緩
衝液と変えた。組織塊の一部（検定管当たり約１０　ｍ
ｇ）を、プロテアーゼ阻害剤（４０μｇ／ｍｌバシトラ
シン、４μｇ／ｍｌロイペプチン、４μｇ／ｍｌキモス
タチン、２０μｇ／ｍｌチオールファン）と０．１％Ｂ
ＳＡを加えたＬｉ＋緩衝液中に入れ、次に０．１−１０
００　ｎＭペプチドを２５μｌ中で２５０μｌの最終容
量中に添加した。拮抗を測定するために、Ｌｉ＋緩衝液
中の組織の一部を潜在的可能性のある拮抗剤１μＭによ
る２５℃、５分間の事前処理をしてから、拮抗剤（ＧＲ
Ｐ）を添加した。室温で６０分後、フォスファチジルイ
ノシトール転換をクロロホルム：メタノール（１：２）
９４０μｌ、続いてクロロホルム３１０μｌ、続いて水
３１０μｌの添加によって停止させた。次に、各管を５
秒間渦巻き状にかきまぜ、２５００　ｘｇで８時間遠心
分離にかけて、相を分離した。上相（水相）９００μｌ
を水２．１　ｍｌと混合し、０．５　ｍｌバイオラドＡ
Ｇ−１Ｘ８（フォルメート）イオン交換カラムへ充填し
た。下相（クロロホルム）５０μｌを各管から取りだし
、計測用バイアルに入れて、乾燥し、シンチレーション
流体中で計測した。カラム上の材料を１）水１０　ｍｌ
、２）５　ｍＭテトラホウ酸二ナトリウム／６０　ｍＭ
蟻酸ナトリウム５　ｍｌ、及び３）０．１Ｍ蟻酸中１Ｍ
蟻酸アンモニウム１０　ｍｌ、の順序で洗った。最終（
第三）の洗浄液を集め、１　ｍｌをバイオ−セーフ・シ
ンチラント１０　ｍｌと混合し、計測した。これらのカ
ウント（全イノシトールホスフェート）と対応有機相の
カウントとの比を各試料について計算した。試験化合物
及び／又は標準の存在下における比を、対照管（すなわ
ち刺激性拮抗剤を含まないもの）の比と比較した。投与
量−応答曲線を構築し、ＧＲＰで誘発されたフォスファ
チジルイノシトール転換を刺激又は抑制する試験化合物
の能力を、グラフ分析により、又はコンピュータ・プロ
グラムの助けによって決定した。実施例１−４の化合物
類を用い、実施例５と６の手順に従って、以下のデータ
が得られた。 　　　　化合物　　　　　　　　　　ボンベシン受容体
への結合（１）　　　（実施例＃）　　　　　　　　　
　　　（実施例５）　　　　　　　　　　　　　　拮抗
　　　　　　１　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　＋＋　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＋　
　　　　　２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　＋　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＋　
　　　　　３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　＋　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＋　
　　　　　４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　＋＋　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＋　　
（１）　　＋　　は　　ＫＤ≦５００ｎＭを示す。 　　　　　　＋＋　は　　ＫＤ≦５０ｎＭを示す。

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 Ｘ−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ｙ［
   式中Ｘは６−１８個の炭素原子の直鎖状、分枝鎖状、又
   は環式アルカノイル基であり、Ａ１はＧｌｎ又はＨｉｓ
   であり、Ａ２はＴｒｐであり、Ａ３はＡｌａであり、Ａ
   ４はＶａｌであり、Ａ５はＧｌｙ又はａｌａであり、Ａ
   ６はＨｉｓであり、Ａ７は結合又はＬｅｕであり、Ｙは
   ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシエステル、カルボキサ
   ミド、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミド、
   （Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）チオア
   ルキルエーテルから選ばれるカルボキシ末端残基である
   ］のペプチド誘導体、又は製薬上受け入れられるその塩
   。
2. 【請求項２】　　Ｘが６−１０個の炭素原子の直鎖状、
   分枝鎖状、又は環式アルカノイル基であり、Ａ１がＧｌ
   ｎ又はＨｉｓ；Ａ２がＴｒｐ；Ａ３がＡｌａ；Ａ４がＶ
   ａｌ；Ａ５がＧｌｙ；Ａ６がＨｉｓ；Ａ７が結合又はＬ
   ｅｕであり；またＹがＯＨとアミノから選ばれるカルボ
   キシ末端残基である場合の、請求項１のペプチド誘導体
   。
3. 【請求項３】　　Ｘが７−９個の炭素原子の直鎖状、分
   枝鎖状、又は環式アルカノイル基であり、Ａ１がＧｌｎ
   又はＨｉｓ；Ａ２がＴｒｐ；Ａ３がＡｌａ；Ａ４がＶａ
   ｌ；Ａ５がＧｌｙ；Ａ６がＨｉｓ；Ａ７が結合又はＬｅ
   ｕであり；またＹがＯＨとアミノから選ばれるカルボキ
   シ末端残基である場合の、請求項１のペプチド誘導体。
4. 【請求項４】　　Ｘがオクタノイルであり；Ａ１がＧｌ
   ｎ又はＨｉｓ；Ａ２がＴｒｐ；Ａ３がＡｌａ；Ａ４がＶ
   ａｌ；Ａ５がＧｌｙ；Ａ６がＨｉｓ；Ａ７が結合又はＬ
   ｅｕであり；またＹがＯＨとアミノから選ばれるカルボ
   キシ末端残基である場合の、請求項１のペプチド誘導体
   。
5. 【請求項５】　　Ｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
   −ａｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２であって、Ｘがオクタノイル
   である場合の請求項１のペプチド誘導体。
6. 【請求項６】　　Ｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
   −ａｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２であって、Ｘがラウロイル又
   はパルミトイルである場合の請求項１のペプチド誘導体
   。
7. 【請求項７】　　Ｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
   −ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ２であって、Ｘがオク
   タノイルである場合の請求項１のペプチド誘導体。
8. 【請求項８】　　Ｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
   −ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ２であって、Ｘがラウ
   ロイルである場合の請求項１のペプチド誘導体。
9. 【請求項９】　　Ｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
   −ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ２であって、Ｘがパル
   ミトイルである場合の請求項１のペプチド誘導体。
10. 【請求項１０】　　請求項１のペプチドの有効量を含む
    、がんの又はがんと関連する症状の、処置剤又は処置用
    製剤組成物。
11. 【請求項１１】　　請求項１のペプチドの有効量を含む
    小細胞肺がんの処置剤又は処置用製剤組成物。
12. 【請求項１２】　　請求項１のペプチドの有効量を含む
    前立腺がんの処置剤又は処置用製剤組成物。
13. 【請求項１３】　　請求項１のペプチドの有効量を含む
    腫瘍組織の成長抑制剤又は成長抑制用製剤組成物。
14. 【請求項１４】　　請求項１のペプチドの治療有効量を
    含む消化性潰瘍の処置剤又は処置用製剤組成物。
15. 【請求項１５】　　請求項１のペプチドの有効量を含む
    ボンベシン／ＧＲＰの拮抗剤又は拮抗に関連する症状の
    処置用製剤組成物。
16. 【請求項１６】　　請求項１の化合物を含む製剤組成物
    である、血小板凝集に関連する症状の処置剤。
17. 【請求項１７】　　式 Ｘ−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ｙ［
    式中Ｘは６−１８個の炭素原子の直鎖状、分枝鎖状、又
    は環式アルカノイル基であり、Ａ１はＧｌｎ又はＨｉｓ
    であり、Ａ２はＴｒｐであり、Ａ３はＡｌａであり、Ａ
    ４はＶａｌであり、Ａ５はＧｌｙ又はａｌａであり、Ａ
    ６はＨｉｓであり、Ａ７は結合又はＬｅｕであり、Ｙは
    ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシエステル、カルボキサ
    ミド、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミド、
    （Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）チオア
    ルキルエーテルから選ばれるカルボキシ末端残基である
    ］のペプチド誘導体、又は製薬上受け入れられるその塩
    の製法であって、 （ａ）　Ａ７基からの適当に結合されたＣ末端保護され
    たアミノ酸を伴った樹脂を使用し； （ｂ）　続いて、他のアルファアミノ保護されたアミノ
    酸Ａ６〜Ａ１を結合して、保護アミノ酸の上記の配列を
    達成し； （ｃ）　上記の保護基を取り除き、所望のペプチドを精
    製する；以上の段階を含めてなる方法。
18. 【請求項１８】　　Ｘが６−１０個の炭素原子の直鎖状
    、分枝鎖状、又は環式アルカノイル基であり、Ａ１がＧ
    ｌｎ又はＨｉｓ；Ａ２がＴｒｐ；Ａ３がＡｌａ；Ａ４が
    Ｖａｌ；Ａ５がＧｌｙ；Ａ６がＨｉｓ；Ａ７が結合又は
    Ｌｅｕであり；またＹがＯＨとアミノから選ばれるカル
    ボキシ末端残基である場合の、請求項１７のペプチド誘
    導体の製法。
19. 【請求項１９】　　Ｘが７−９個の炭素原子の直鎖状、
    分枝鎖状、又は環式アルカノイル基であり、Ａ１がＧｌ
    ｎ又はＨｉｓ；Ａ２がＴｒｐ；Ａ３がＡｌａ；Ａ４がＶ
    ａｌ；Ａ５がＧｌｙ；Ａ６がＨｉｓ；Ａ７が結合又はＬ
    ｅｕであり；またＹがＯＨとアミノから選ばれるカルボ
    キシ末端残基である場合の、請求項１７のペプチド誘導
    体の製法。
20. 【請求項２０】　　Ｘがオクタノイルであり；Ａ１がＧ
    ｌｎ又はＨｉｓ；Ａ２がＴｒｐ；Ａ３がＡｌａ；Ａ４が
    Ｖａｌ；Ａ５がＧｌｙ；Ａ６がＨｉｓ；Ａ７が結合又は
    Ｌｅｕであり；またＹがＯＨとアミノから選ばれるカル
    ボキシ末端残基である場合の、請求項１７のペプチド誘
    導体の製法。
21. 【請求項２１】　　Ｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ
    ｌ−ａｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２であって、Ｘがオクタノイ
    ルである場合の請求項１７のペプチド誘導体の製法。
22. 【請求項２２】　　Ｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ
    ｌ−ａｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２であって、Ｘがラウロイル
    又はパルミトイルである場合の請求項１７のペプチド誘
    導体の製法。
23. 【請求項２３】　　Ｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ
    ｌ−ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ２であって、Ｘがオ
    クタノイルである場合の請求項１７のペプチド誘導体の
    製法。
24. 【請求項２４】　　Ｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ
    ｌ−ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ２であって、Ｘがラ
    ウロイルである場合の請求項１７のペプチド誘導体の製
    法。
25. 【請求項２５】　　Ｘ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ
    ｌ−ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ２であって、Ｘがパ
    ルミトイルである場合の請求項１７のペプチド誘導体の
    製法。