JPH04244095A - 免疫抑制剤としての5’−アミン置換アデノシン類似体 - Google Patents
免疫抑制剤としての5’−アミン置換アデノシン類似体Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
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- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
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- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、免疫抑制剤として有用
な、ある5’−アミン置換アデノシン類似体類の用途に
関する。
な、ある5’−アミン置換アデノシン類似体類の用途に
関する。
【0002】
【従来の技術】免疫は、体内に存在する抗原性異物の認
識と処分に関わっている。典型的には、抗原は粒状物(
すなわち細胞、細菌等)、又は大きな蛋白質又は多糖類
分子の形にあり、これらは免疫系によって「自己でない
もの」、すなわち動物自身の構成分とは異なる、外来の
ものとして認識される。抗原となる可能性のあるものは
種々の物質であり得、しばしば蛋白質であって、これら
は最も多くの場合、細胞の外表面上に位置している。 例えば、抗原となる可能性のあるものは、花粉の粒、組
織移植、動物寄生虫、ビ−ルス、及び細菌において見出
されている。抗原材料が免疫系によって「自己でないも
の」と認識されると、自然免疫(非特異的)及び/又は
適応免疫応答が、特異的免疫細胞、抗体及び補足系の作
用によって開始され、維持されうる。ある病状を含めた
ある条件下で、動物の免疫系は自己の構成分を「自己で
ないもの」と認識し、「自己の」物質に対して免疫応答
を開始する。
識と処分に関わっている。典型的には、抗原は粒状物(
すなわち細胞、細菌等)、又は大きな蛋白質又は多糖類
分子の形にあり、これらは免疫系によって「自己でない
もの」、すなわち動物自身の構成分とは異なる、外来の
ものとして認識される。抗原となる可能性のあるものは
種々の物質であり得、しばしば蛋白質であって、これら
は最も多くの場合、細胞の外表面上に位置している。 例えば、抗原となる可能性のあるものは、花粉の粒、組
織移植、動物寄生虫、ビ−ルス、及び細菌において見出
されている。抗原材料が免疫系によって「自己でないも
の」と認識されると、自然免疫(非特異的)及び/又は
適応免疫応答が、特異的免疫細胞、抗体及び補足系の作
用によって開始され、維持されうる。ある病状を含めた
ある条件下で、動物の免疫系は自己の構成分を「自己で
ないもの」と認識し、「自己の」物質に対して免疫応答
を開始する。
【0003】免疫応答は、免疫系によって自然機構、又
は適応機構を用いて実施でき、その各々は細胞で媒介さ
れる要素と体液性の要素とからなっている。免疫応答の
自然機構とは、ある細菌類、ウイルス、組織損傷、及び
その他の抗原に対して反応するうえで、補足系と骨髄細
胞のみ、例えば大食細胞、マスト細胞、及び多形核球(
PMN)を含めた本質的に非特異的免疫反応に関与して
いる機構のことである。これらの自然機構は、自然免疫
と言われるものを提供する。免疫応答の適応機構は、「
自己でないもの」と認識された数千の異なる材料に選択
的に応答できるリンパ球(T及びB細胞)と抗体によっ
て媒介される機構のことである。これらの適応機構は、
適応免疫と言われるものを提供し、動物自身の環境への
適応における応答の特異的な記憶と永久的に変更された
パターンをもたらす。適応免疫はリンパ球と抗体によっ
て提供されるか、又はより一般的には、リンパ球及び抗
体と自然免疫機構の補足系及び骨髄細胞との相互作用に
よって提供される。抗体は適応免疫応答の体液性要素を
提供し、T細胞は適応免疫応答の細胞媒介要素を提供す
る。
は適応機構を用いて実施でき、その各々は細胞で媒介さ
れる要素と体液性の要素とからなっている。免疫応答の
自然機構とは、ある細菌類、ウイルス、組織損傷、及び
その他の抗原に対して反応するうえで、補足系と骨髄細
胞のみ、例えば大食細胞、マスト細胞、及び多形核球(
PMN)を含めた本質的に非特異的免疫反応に関与して
いる機構のことである。これらの自然機構は、自然免疫
と言われるものを提供する。免疫応答の適応機構は、「
自己でないもの」と認識された数千の異なる材料に選択
的に応答できるリンパ球(T及びB細胞)と抗体によっ
て媒介される機構のことである。これらの適応機構は、
適応免疫と言われるものを提供し、動物自身の環境への
適応における応答の特異的な記憶と永久的に変更された
パターンをもたらす。適応免疫はリンパ球と抗体によっ
て提供されるか、又はより一般的には、リンパ球及び抗
体と自然免疫機構の補足系及び骨髄細胞との相互作用に
よって提供される。抗体は適応免疫応答の体液性要素を
提供し、T細胞は適応免疫応答の細胞媒介要素を提供す
る。
【0004】自然免疫応答機構は、大食細胞とPMNに
よる食作用を伴い、それによって異物又は抗原はこれら
の細胞に飲み込まれ、処分される。更に、大食細胞はそ
の細胞毒性効果を通して幾分の外来細胞を殺す。自然免
疫にも関与する補足系は、種々のペプチド類と酵素から
なっており、これらは異物や抗原に結合し、それによっ
て大食細胞とPMNによる食作用を促進し、また細胞の
溶解や炎症効果が起るようにする。
よる食作用を伴い、それによって異物又は抗原はこれら
の細胞に飲み込まれ、処分される。更に、大食細胞はそ
の細胞毒性効果を通して幾分の外来細胞を殺す。自然免
疫にも関与する補足系は、種々のペプチド類と酵素から
なっており、これらは異物や抗原に結合し、それによっ
て大食細胞とPMNによる食作用を促進し、また細胞の
溶解や炎症効果が起るようにする。
【0005】免疫応答の適応機構は、Bリンパ球(又は
B細胞)によって分泌される抗体の特異的抗原に対する
作用、並びに特異的抗原、B細胞、その他のT細胞、及
び大食細胞に対する種々のTリンパ球(又はT細胞)の
作用を伴う。適応免疫の体液面を担当する抗体は、B細
胞によって分泌される血清グロブリンであって、異なる
抗原に対して広範囲の特異性をもっている。抗体は特異
的抗原の認識に応じて分泌され、広範囲の保護的応答を
提供する。抗体は細菌毒素に結合して、これを中和し、
また「自己でないもの」として認識されるウイルス、細
菌、又はその他の細胞の表面に結合して、PMN及び大
食細胞による食作用を促進する。そのうえ、抗体は補足
系を活性化して、特異的抗原に対する免疫応答を更に開
始させる。
B細胞)によって分泌される抗体の特異的抗原に対する
作用、並びに特異的抗原、B細胞、その他のT細胞、及
び大食細胞に対する種々のTリンパ球(又はT細胞)の
作用を伴う。適応免疫の体液面を担当する抗体は、B細
胞によって分泌される血清グロブリンであって、異なる
抗原に対して広範囲の特異性をもっている。抗体は特異
的抗原の認識に応じて分泌され、広範囲の保護的応答を
提供する。抗体は細菌毒素に結合して、これを中和し、
また「自己でないもの」として認識されるウイルス、細
菌、又はその他の細胞の表面に結合して、PMN及び大
食細胞による食作用を促進する。そのうえ、抗体は補足
系を活性化して、特異的抗原に対する免疫応答を更に開
始させる。
【0006】リンパ球は、血液中に見出される小さな細
胞であって、血液から循環し、組織を通り、リンパ系を
経由して血液に戻る。リンパ球には、B細胞とT細胞と
いう二つの主要な下位集団がある。B細胞とT細胞はい
ずれも同じリンパ様幹細胞に由来しており、B細胞は骨
髄において分化し、T細胞は胸腺において分化する。リ
ンパ球はある制限的な受容体を所有し、これらは各細胞
が特異的抗原に応答することを可能とする。これは、適
応免疫応答の特異性の基盤を提供している。更に、リン
パ球は比較的長い寿命をもち、適当な信号を受けると、
クローナルに増殖する能力をもっている。この性状は適
応免疫応答の記憶面の基盤を提供している。
胞であって、血液から循環し、組織を通り、リンパ系を
経由して血液に戻る。リンパ球には、B細胞とT細胞と
いう二つの主要な下位集団がある。B細胞とT細胞はい
ずれも同じリンパ様幹細胞に由来しており、B細胞は骨
髄において分化し、T細胞は胸腺において分化する。リ
ンパ球はある制限的な受容体を所有し、これらは各細胞
が特異的抗原に応答することを可能とする。これは、適
応免疫応答の特異性の基盤を提供している。更に、リン
パ球は比較的長い寿命をもち、適当な信号を受けると、
クローナルに増殖する能力をもっている。この性状は適
応免疫応答の記憶面の基盤を提供している。
【0007】B細胞は適応免疫の体液面を担当するリン
パ球である。特異的外来抗原の認識に応じて、B細胞は
その特異的抗原に結合する特異的抗体を分泌しよう。抗
体は毒素の場合には抗原を中和し、その他の抗原の場合
は食作用を促進する。抗体は、補足系の活性化にも関与
しており、侵入抗原に対する免疫応答を更に拡大する。
パ球である。特異的外来抗原の認識に応じて、B細胞は
その特異的抗原に結合する特異的抗体を分泌しよう。抗
体は毒素の場合には抗原を中和し、その他の抗原の場合
は食作用を促進する。抗体は、補足系の活性化にも関与
しており、侵入抗原に対する免疫応答を更に拡大する。
【0008】T細胞は、適応免疫の細胞媒介面を担当す
るリンパ球である。細胞毒性T細胞、ヘルパーT細胞、
及びサプレッサーT細胞の3主要型がある。細胞毒性T
細胞は特異的ウイルス抗原に感染した細胞を検出し、破
壊する。ヘルパーT細胞は種々の調節機能をもっている
。ヘルパーT細胞は、特異的抗原を確認のうえ、適当な
B細胞による抗原への抗体の応答を促進又は強化でき、
また大食細胞による抗原の食作用を促進又は強化できる
。サプレッサーT細胞は、特定抗原に向けられる免疫応
答を抑制する効果をもっている。
るリンパ球である。細胞毒性T細胞、ヘルパーT細胞、
及びサプレッサーT細胞の3主要型がある。細胞毒性T
細胞は特異的ウイルス抗原に感染した細胞を検出し、破
壊する。ヘルパーT細胞は種々の調節機能をもっている
。ヘルパーT細胞は、特異的抗原を確認のうえ、適当な
B細胞による抗原への抗体の応答を促進又は強化でき、
また大食細胞による抗原の食作用を促進又は強化できる
。サプレッサーT細胞は、特定抗原に向けられる免疫応
答を抑制する効果をもっている。
【0009】細胞媒介される免疫応答は、骨髄細胞とリ
ンパ球細胞によって分泌される種々の調節メッセンジャ
ー化合物類を通して、T細胞によって制御、監視される
。これらの調節メッセンジャー化合物類の分泌を通して
、T細胞はB細胞、大食細胞、PMN及びその他のT細
胞のような他の免疫細胞の増殖と活性化を調節できる。 例えば、外来抗原と結合すると、大食細胞その他の抗原
提示細胞はインターロイキン−1(IL−1)を分泌し
、これがヘルパーT細胞を活性化する。次に、T細胞は
インターロイキン−2(IL−2)とγ−インターフェ
ロンを含めたあるリンホカイン類を分泌し、そのどちら
も細胞媒介された免疫応答において種々の調節効果をも
っている。リンホカイン類はT細胞(及び時によっては
B細胞)でつくられる分子の大きな一族であり、以下の
ものを包含している。 IL−2 − これはT細胞のクローナル増殖を促
進する。 MAF − 大食細胞活性化因子。これは、食作用
、細胞内破壊、及び種々の細胞毒性因子の分泌を含めた
多くの大食細胞機能を高める。 NAF − 好中球活性化因子。これは食作用を含
めたPMNの多くの機能を高める。 MIF − 大食細胞移動因子。これは大食細胞の
運動を制限することにより、T細胞の近くに大食細胞を
集める。 γ−インターフェロン − これは活性化されたT
細胞でつくられ、ウイルス複製の抑制、第II種組織調
和性分子の表現誘導による抗原結合及び提示の活性化、
大食細胞の活性化、細胞成長の抑制、幾つかの骨髄細胞
系統の分化誘導を含めた、多くの細胞に対して広範囲の
効果をつくりだせる。
ンパ球細胞によって分泌される種々の調節メッセンジャ
ー化合物類を通して、T細胞によって制御、監視される
。これらの調節メッセンジャー化合物類の分泌を通して
、T細胞はB細胞、大食細胞、PMN及びその他のT細
胞のような他の免疫細胞の増殖と活性化を調節できる。 例えば、外来抗原と結合すると、大食細胞その他の抗原
提示細胞はインターロイキン−1(IL−1)を分泌し
、これがヘルパーT細胞を活性化する。次に、T細胞は
インターロイキン−2(IL−2)とγ−インターフェ
ロンを含めたあるリンホカイン類を分泌し、そのどちら
も細胞媒介された免疫応答において種々の調節効果をも
っている。リンホカイン類はT細胞(及び時によっては
B細胞)でつくられる分子の大きな一族であり、以下の
ものを包含している。 IL−2 − これはT細胞のクローナル増殖を促
進する。 MAF − 大食細胞活性化因子。これは、食作用
、細胞内破壊、及び種々の細胞毒性因子の分泌を含めた
多くの大食細胞機能を高める。 NAF − 好中球活性化因子。これは食作用を含
めたPMNの多くの機能を高める。 MIF − 大食細胞移動因子。これは大食細胞の
運動を制限することにより、T細胞の近くに大食細胞を
集める。 γ−インターフェロン − これは活性化されたT
細胞でつくられ、ウイルス複製の抑制、第II種組織調
和性分子の表現誘導による抗原結合及び提示の活性化、
大食細胞の活性化、細胞成長の抑制、幾つかの骨髄細胞
系統の分化誘導を含めた、多くの細胞に対して広範囲の
効果をつくりだせる。
【0010】活性化された大食細胞とPMNは、細胞媒
介される適応免疫の一部として強化された免疫応答を提
供するもので、反応性酸素中間体の生産増加を特徴とし
ている。反応性酸素中間体のこの生産増強、ないし呼吸
器急増は、「プライミング」として知られている。γ−
インターフェロンのようなあるリンホカイン類は、大食
細胞とPMNでの反応性酸素中間体のこの呼吸器急増を
誘発する。従って、T細胞によって分泌されるγ−イン
ターフェロンのようなリンホカイン類は、これらの大食
細胞とPMNの活性化を提供し、強化された細胞媒介に
よる免疫応答をもたらす。
介される適応免疫の一部として強化された免疫応答を提
供するもので、反応性酸素中間体の生産増加を特徴とし
ている。反応性酸素中間体のこの生産増強、ないし呼吸
器急増は、「プライミング」として知られている。γ−
インターフェロンのようなあるリンホカイン類は、大食
細胞とPMNでの反応性酸素中間体のこの呼吸器急増を
誘発する。従って、T細胞によって分泌されるγ−イン
ターフェロンのようなリンホカイン類は、これらの大食
細胞とPMNの活性化を提供し、強化された細胞媒介に
よる免疫応答をもたらす。
【0011】免疫応答は即時型又は遅延型の応答を提供
しうる。遅延型過敏症は、抗原接種後24−48時間以
内に免疫反応患者に起る炎症反応であり、主に細胞媒介
される免疫応答の結果である。対照的に、アナフィラキ
シー反応やアルチュス反応に見られるような即時型過敏
症は、抗原接種後数分から数時間以内に免疫反応患者に
起る炎症反応であり、主に体液性の免疫応答又は抗体で
媒介される免疫応答の結果である。
しうる。遅延型過敏症は、抗原接種後24−48時間以
内に免疫反応患者に起る炎症反応であり、主に細胞媒介
される免疫応答の結果である。対照的に、アナフィラキ
シー反応やアルチュス反応に見られるような即時型過敏
症は、抗原接種後数分から数時間以内に免疫反応患者に
起る炎症反応であり、主に体液性の免疫応答又は抗体で
媒介される免疫応答の結果である。
【0012】免疫系、特に細胞媒介される免疫系の、「
自己」抗原と「自己でない」抗原とを区別する能力は、
侵入する微生物に対する特異的防衛として、免疫系の機
能にとって重要である。「自己でない」抗原は、動物自
身の構成分とは検出可能的に異なるか外来であるような
体内物質に対する抗原であり、また「自己」抗原は動物
自身の構成分とは検出可能的に異なっていないか、又は
外来のものではない抗原である。免疫応答は、病気を起
こしうる異物に対する主要な防衛であるが、これは助け
となる異物と有害な異物とを区別できず、両方とも破壊
する。
自己」抗原と「自己でない」抗原とを区別する能力は、
侵入する微生物に対する特異的防衛として、免疫系の機
能にとって重要である。「自己でない」抗原は、動物自
身の構成分とは検出可能的に異なるか外来であるような
体内物質に対する抗原であり、また「自己」抗原は動物
自身の構成分とは検出可能的に異なっていないか、又は
外来のものではない抗原である。免疫応答は、病気を起
こしうる異物に対する主要な防衛であるが、これは助け
となる異物と有害な異物とを区別できず、両方とも破壊
する。
【0013】同種移植や「移植片対宿主」病のようなあ
る状況があり、その場合、助けとなる外来組織又は臓器
の拒絶反応を予防するために、免疫系を抑制することが
極めて有用であろう。同種組織及び臓器は、同じ種の遺
伝的に異なる成員からの組織及び臓器である。「移植片
対宿主」病は、例えば骨髄移植において、移植された組
織が提供者の同種T細胞を含有し、これらのT細胞が受
領者の組織に対して免疫応答を起こす場合に発生する。 体液性及び細胞媒介性免疫応答は、同種組織及び臓器の
拒絶において役割を果すが、関与している主要な機構は
細胞媒介された免疫応答である。従って、免疫応答の抑
制、特に細胞媒介される免疫応答の抑制は、同種移植の
組織及び臓器のこのような拒絶を予防する上で有用であ
ろう。例えば、シクロスポリンAは、同種移植を受ける
患者の処置において、また「移植片対宿主」病の処置に
おいて免疫抑制剤として現在使用されている。
る状況があり、その場合、助けとなる外来組織又は臓器
の拒絶反応を予防するために、免疫系を抑制することが
極めて有用であろう。同種組織及び臓器は、同じ種の遺
伝的に異なる成員からの組織及び臓器である。「移植片
対宿主」病は、例えば骨髄移植において、移植された組
織が提供者の同種T細胞を含有し、これらのT細胞が受
領者の組織に対して免疫応答を起こす場合に発生する。 体液性及び細胞媒介性免疫応答は、同種組織及び臓器の
拒絶において役割を果すが、関与している主要な機構は
細胞媒介された免疫応答である。従って、免疫応答の抑
制、特に細胞媒介される免疫応答の抑制は、同種移植の
組織及び臓器のこのような拒絶を予防する上で有用であ
ろう。例えば、シクロスポリンAは、同種移植を受ける
患者の処置において、また「移植片対宿主」病の処置に
おいて免疫抑制剤として現在使用されている。
【0014】アレルギ−反応の場合のように、人の免疫
応答が侵入してくる微生物や異物よりも多くの損傷や不
快感を生じる事がある。これらの場合には、免疫応答を
抑制する事が望ましい。
応答が侵入してくる微生物や異物よりも多くの損傷や不
快感を生じる事がある。これらの場合には、免疫応答を
抑制する事が望ましい。
【0015】時々、免疫機構は人自身の体の一部に対し
感作されて、その部分との相互作用又はその部分の破壊
さえ生じる。「自己」と「自己でないもの」とを区別す
る能力が損われ、体が自分自身を破壊し始める。これが
、慢性関節リウマチ、インシュリン依存性糖尿病(イン
シュリンの分泌を担当するランゲルハンス島のβ−細胞
の自己免疫破壊を伴うもの)、ある種の溶血性貧血、リ
ウマチ熱、甲状腺炎、潰瘍形成性大腸炎、重症筋無力症
(myasthenia gravis)、糸球体腎炎
、アレルギ−性脳脊髄炎、時々ビ−ルス性肝炎に続く進
行性の神経及び肝臓の破壊、多発性硬化症及び全身的な
紅斑性狼瘡のような自己免疫病を起こすことがある。自
己免疫のある形態は、リンパ球に通常は暴露されない区
域、例えば神経組織又は眼の水晶体への外傷の結果生じ
る。これらの区域の組織がリンパ球にさらされるとそれ
らの表面蛋白質は抗原として作用し、抗体の生産及び細
胞性免疫応答を誘発し、これがこれらの組織を破壊し始
める。他の自己免疫病は人が人自身の組織と抗原性の類
似した、即ち交差反応をするような抗原に暴露された後
に生じる。リウマチ熱はこの種の病気の例であり、ここ
ではリウマチ熱を起こす連鎖球菌の抗原が、人の心臓の
一部と交差反応性である。抗体は細菌抗原と心筋抗原と
の間の区別がつかず、これらの抗原のいずれかを有する
細胞は破壊され得る。これらの自己免疫病における免疫
系の抑制は、病気の影響を最小限にするのに有用であろ
う。これらの免疫病のあるもの、例えばインシュリン依
存性糖尿病、多発性硬化症、及び慢性関節リウマチは細
胞媒介性の自己免疫応答の結果として特徴づけられ、T
細胞の作用のためと考えられる[シンハ(Sinha)
ら、Science 248巻1380頁(1990年
)を参照]。
感作されて、その部分との相互作用又はその部分の破壊
さえ生じる。「自己」と「自己でないもの」とを区別す
る能力が損われ、体が自分自身を破壊し始める。これが
、慢性関節リウマチ、インシュリン依存性糖尿病(イン
シュリンの分泌を担当するランゲルハンス島のβ−細胞
の自己免疫破壊を伴うもの)、ある種の溶血性貧血、リ
ウマチ熱、甲状腺炎、潰瘍形成性大腸炎、重症筋無力症
(myasthenia gravis)、糸球体腎炎
、アレルギ−性脳脊髄炎、時々ビ−ルス性肝炎に続く進
行性の神経及び肝臓の破壊、多発性硬化症及び全身的な
紅斑性狼瘡のような自己免疫病を起こすことがある。自
己免疫のある形態は、リンパ球に通常は暴露されない区
域、例えば神経組織又は眼の水晶体への外傷の結果生じ
る。これらの区域の組織がリンパ球にさらされるとそれ
らの表面蛋白質は抗原として作用し、抗体の生産及び細
胞性免疫応答を誘発し、これがこれらの組織を破壊し始
める。他の自己免疫病は人が人自身の組織と抗原性の類
似した、即ち交差反応をするような抗原に暴露された後
に生じる。リウマチ熱はこの種の病気の例であり、ここ
ではリウマチ熱を起こす連鎖球菌の抗原が、人の心臓の
一部と交差反応性である。抗体は細菌抗原と心筋抗原と
の間の区別がつかず、これらの抗原のいずれかを有する
細胞は破壊され得る。これらの自己免疫病における免疫
系の抑制は、病気の影響を最小限にするのに有用であろ
う。これらの免疫病のあるもの、例えばインシュリン依
存性糖尿病、多発性硬化症、及び慢性関節リウマチは細
胞媒介性の自己免疫応答の結果として特徴づけられ、T
細胞の作用のためと考えられる[シンハ(Sinha)
ら、Science 248巻1380頁(1990年
)を参照]。
【0016】
【発明が解決しようとする課題】このように、免疫応答
の抑制は、自己免疫病にかかった患者の処置に有用であ
ろう。更に詳しくは、細胞媒介される免疫応答の抑制は
インシュリン依存性糖尿病、多発性硬化症、及び慢性関
節リウマチのようなT細胞の作用によって起こる自己免
疫病にかかった患者の処置に有用であろう。
の抑制は、自己免疫病にかかった患者の処置に有用であ
ろう。更に詳しくは、細胞媒介される免疫応答の抑制は
インシュリン依存性糖尿病、多発性硬化症、及び慢性関
節リウマチのようなT細胞の作用によって起こる自己免
疫病にかかった患者の処置に有用であろう。
【0017】
【課題を解決する手段】本発明は、式(1)
【化3】
〔式中RはH、メチル又はエチルであり、Qは以下に記
載される式Ia〜Ifの基を表わし、
載される式Ia〜Ifの基を表わし、
【化4】
式中R1はH又はFであり、nは1又は2の整数であり
、V1はH又はメチルであり、V2はH又はCOOHで
あり、W、X、Y及びZはそれぞれ独立にH、F、Cl
又はBrである〕の化合物又は製薬上受け入れられるそ
の塩の免疫抑制有効量を、免疫抑制を必要とする患者に
投与することを含めてなる、患者の免疫抑制を行なう方
法を提供している。
、V1はH又はメチルであり、V2はH又はCOOHで
あり、W、X、Y及びZはそれぞれ独立にH、F、Cl
又はBrである〕の化合物又は製薬上受け入れられるそ
の塩の免疫抑制有効量を、免疫抑制を必要とする患者に
投与することを含めてなる、患者の免疫抑制を行なう方
法を提供している。
【0018】更に詳しくは、本発明は式(1)化合物の
免疫抑制有効量を、免疫抑制を必要とする患者に投与す
ることを含めてなる、患者の細胞媒介性免疫を抑制する
方法を提供している。
免疫抑制有効量を、免疫抑制を必要とする患者に投与す
ることを含めてなる、患者の細胞媒介性免疫を抑制する
方法を提供している。
【0019】本明細書で使用される用語の「H」とは水
素原子、「F」とはフッ素原子、「Cl」とは塩素原子
、「Br」とは臭素原子、「COOH」とはカルボキシ
ル基のことである。
素原子、「F」とはフッ素原子、「Cl」とは塩素原子
、「Br」とは臭素原子、「COOH」とはカルボキシ
ル基のことである。
【0020】本発明の化合物の製薬上受け入れられる塩
の例は無機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、又
は燐酸、そして有機酸、例えばメタンスルホン酸、サリ
チル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、及
びアスコルビン酸と形成される塩である。これらの塩は
この分野で良く知られた標準の技術及び方法で製造でき
る。
の例は無機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、又
は燐酸、そして有機酸、例えばメタンスルホン酸、サリ
チル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、及
びアスコルビン酸と形成される塩である。これらの塩は
この分野で良く知られた標準の技術及び方法で製造でき
る。
【0021】本質的に、式Iの化合物の製造は、この分
野で知られた類似の技術及び化学方法によって実施でき
る。特定の経路の選択は出発物質の入手可能性及びコス
ト、中間体及び最終化合物の分離精製に於ける時間及び
困難性、及び当業者に一般に知られ認められる他の要因
等の、製薬研究所に於ける通常の要因に依存している。
野で知られた類似の技術及び化学方法によって実施でき
る。特定の経路の選択は出発物質の入手可能性及びコス
ト、中間体及び最終化合物の分離精製に於ける時間及び
困難性、及び当業者に一般に知られ認められる他の要因
等の、製薬研究所に於ける通常の要因に依存している。
【0022】一般に式(1)の化合物は反応経路Aに記
載された反応式に従って製造できる。 反応経路A
載された反応式に従って製造できる。 反応経路A
【化5】
式中Ad’は式
【化6】
のアデニル基であり、R2X’は次の(3a〜3f)の
反応体である。
反応体である。
【化7】
【0023】本明細書で、PgはN−保護基、好ましく
はt−ブトキシカルボニル(Boc)又はフタルイミド
(Pht)を表わす(この場合PgNH部分のHは存在
しない)。X’はOTF(トリフレ−ト)又はクロロ、
ブロモ又はヨード基を表わす。R、R1、V1、V2、
n、W、X、Y、及びZは式(1)で定義した通りであ
る。R2は勿論X’部分に結合した3a〜3fの部分を
表わす。V2がCOOHであるときはV2はCOOH官
能基の、反応から保護された誘導体、例えばt−ブトキ
シ誘導体でありうる。更に反応体2のリボフラノシル部
分の2’−及び3’−ヒドロキシル基はイソプロピリデ
ン保護基で封鎖される。
はt−ブトキシカルボニル(Boc)又はフタルイミド
(Pht)を表わす(この場合PgNH部分のHは存在
しない)。X’はOTF(トリフレ−ト)又はクロロ、
ブロモ又はヨード基を表わす。R、R1、V1、V2、
n、W、X、Y、及びZは式(1)で定義した通りであ
る。R2は勿論X’部分に結合した3a〜3fの部分を
表わす。V2がCOOHであるときはV2はCOOH官
能基の、反応から保護された誘導体、例えばt−ブトキ
シ誘導体でありうる。更に反応体2のリボフラノシル部
分の2’−及び3’−ヒドロキシル基はイソプロピリデ
ン保護基で封鎖される。
【0024】X’がハライドであるときに反応体2及び
3の縮合を実施するにあたって、条件A−aが用いられ
、ここで塩基(好ましくは炭酸カリウムの存在下で、塩
基性溶媒(好ましくはアセトニトリル)中で約30℃〜
80℃の温度で当モル量の反応体が一緒に反応される。 X’がトリフレートであるときは条件A−bが使用され
、ここで反応体は塩基(好ましくはトリエチルアミン)
の存在下で塩基性溶媒(好ましくはジメチルホルムアミ
ド)中で約30℃〜80℃で一緒に加熱される。
3の縮合を実施するにあたって、条件A−aが用いられ
、ここで塩基(好ましくは炭酸カリウムの存在下で、塩
基性溶媒(好ましくはアセトニトリル)中で約30℃〜
80℃の温度で当モル量の反応体が一緒に反応される。 X’がトリフレートであるときは条件A−bが使用され
、ここで反応体は塩基(好ましくはトリエチルアミン)
の存在下で塩基性溶媒(好ましくはジメチルホルムアミ
ド)中で約30℃〜80℃で一緒に加熱される。
【0025】N−保護基の除去は標準の技術で容易に実
施される。保護基がt−ブトキシカルボニルであるとき
は、この保護基は例えば24〜48時間室温で1N硫酸
で処理され、続いて0℃でアルコ−ル、好ましくはエタ
ノールで処理されることによって除去され得る。保護基
がフタルイミドであるときは、除去は(古典的な技術を
用いて)ヒドラジンのエタノール性溶液を用いて実施で
きる。R2がフッ素原子を含有するときは、フタルイミ
ド保護基が使用される。リボフラノシル部分のイソプロ
ピリデン保護基の除去は、室温での加水分解(好ましく
は1N硫酸を用いる)によって、一般にN−保護基の除
去と共に容易に実施される。
施される。保護基がt−ブトキシカルボニルであるとき
は、この保護基は例えば24〜48時間室温で1N硫酸
で処理され、続いて0℃でアルコ−ル、好ましくはエタ
ノールで処理されることによって除去され得る。保護基
がフタルイミドであるときは、除去は(古典的な技術を
用いて)ヒドラジンのエタノール性溶液を用いて実施で
きる。R2がフッ素原子を含有するときは、フタルイミ
ド保護基が使用される。リボフラノシル部分のイソプロ
ピリデン保護基の除去は、室温での加水分解(好ましく
は1N硫酸を用いる)によって、一般にN−保護基の除
去と共に容易に実施される。
【0026】反応経路Aの中間体及び最終生成物の単離
及び精製は標準の技術、例えば再結晶化、HPLC、フ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)等によって
実施される。
及び精製は標準の技術、例えば再結晶化、HPLC、フ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)等によって
実施される。
【0027】反応経路Aの縮合に必要とされる中間体、
即ちR2X’に対し定義された中間体の製造も以下の特
定の実施例で説明されている下記の一般方法に概略が示
される類似の知られた方法を使用することによって実施
できる。
即ちR2X’に対し定義された中間体の製造も以下の特
定の実施例で説明されている下記の一般方法に概略が示
される類似の知られた方法を使用することによって実施
できる。
【0028】R2X’がサブゼネリックな基3eを表わ
すときは、反応は条件A−aのもとで進行し、ここでX
’は好ましくはクロロであり、N−保護基は好ましくは
Bocである。適当なV1、V2、W、Z置換−N−保
護−4−クロロ−2−ブテン−1−アミンは次の反応経
路Bにより都合良くつくられ、ここで保護基(Pht及
びBoc)及びV1、V2、W及びZは前に定義した通
りであり、(THP)はテトラヒドロピランである。
すときは、反応は条件A−aのもとで進行し、ここでX
’は好ましくはクロロであり、N−保護基は好ましくは
Bocである。適当なV1、V2、W、Z置換−N−保
護−4−クロロ−2−ブテン−1−アミンは次の反応経
路Bにより都合良くつくられ、ここで保護基(Pht及
びBoc)及びV1、V2、W及びZは前に定義した通
りであり、(THP)はテトラヒドロピランである。
【0029】反応経路B
【化8】
段階B−aで、シス−ジオ−ルB−1が触媒量のピリジ
ニウム−p−トルエンスルホネ−トの存在下で0℃で無
水溶媒(又は混合物)(例えばCH2Cl2:THF、
2:1)中で約24〜28時間ジヒドロピランと反応さ
せられる。
ニウム−p−トルエンスルホネ−トの存在下で0℃で無
水溶媒(又は混合物)(例えばCH2Cl2:THF、
2:1)中で約24〜28時間ジヒドロピランと反応さ
せられる。
【0030】段階B−bでB−2はミツノブ型の分子間
脱水反応でB−3に転換される。B−2はジエチルアゾ
ジカルボキシレ−ト(DEAD)及びトリフェニルホス
フィンと、温和な中性条件下で、不活性雰囲気下(窒素
)で、約0℃で無水溶媒(例えばTHF)中でフタルイ
ミドの存在下で処理されるが、この反応は室温で約12
時間続けられる。
脱水反応でB−3に転換される。B−2はジエチルアゾ
ジカルボキシレ−ト(DEAD)及びトリフェニルホス
フィンと、温和な中性条件下で、不活性雰囲気下(窒素
)で、約0℃で無水溶媒(例えばTHF)中でフタルイ
ミドの存在下で処理されるが、この反応は室温で約12
時間続けられる。
【0031】段階B−cで、B−3はエタノール中で、
還流で約12時間ヒドラジン水和物で処理されて、フタ
ルイミド及びTHP保護基を除去する。生じる遊離アミ
ンをジクロロメタン中で還流することによってジ−t−
ブチルカルボキシレ−トで再保護する。
還流で約12時間ヒドラジン水和物で処理されて、フタ
ルイミド及びTHP保護基を除去する。生じる遊離アミ
ンをジクロロメタン中で還流することによってジ−t−
ブチルカルボキシレ−トで再保護する。
【0032】段階B−dで、アルコ−ル(B−4)は無
水溶媒、好ましくはジクロロメタン中で塩基性条件(T
EA)下でメシルクロライドとの反応によってそれらの
クロライドに転換される。これらの式(3e)のシス生
成物は、一般にシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーを用いて精製したあと、反応経路Aに記載した
技術に従って式(2)の反応体と縮合する準備が出来る
。
水溶媒、好ましくはジクロロメタン中で塩基性条件(T
EA)下でメシルクロライドとの反応によってそれらの
クロライドに転換される。これらの式(3e)のシス生
成物は、一般にシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーを用いて精製したあと、反応経路Aに記載した
技術に従って式(2)の反応体と縮合する準備が出来る
。
【0033】3−eの化合物のトランス立体配置を製造
することが望まれる場合には、W、Z、V1、V2置換
N−保護−トランス−1−ブロモ−4−アミノ−2−ブ
テンを用いるのが好ましい。適当な反応体はW、Z、V
1、V2−置換−トランス−1−ブロモ−4−アミノ−
2−ブテンを無水DMF中で約50℃で24時間、この
分野で良く知られた標準手順に従ってフタルイミドカリ
ウムと反応させることによって容易に製造される。
することが望まれる場合には、W、Z、V1、V2置換
N−保護−トランス−1−ブロモ−4−アミノ−2−ブ
テンを用いるのが好ましい。適当な反応体はW、Z、V
1、V2−置換−トランス−1−ブロモ−4−アミノ−
2−ブテンを無水DMF中で約50℃で24時間、この
分野で良く知られた標準手順に従ってフタルイミドカリ
ウムと反応させることによって容易に製造される。
【0034】3−cクラスの必要なR2X’反応体はW
、Z、V2−置換α,α−ジクロロキシレンの適当なも
のから容易に製造でき、ここでこの化合物はフタルイミ
ドカリウムによる置き換え反応にかけられて、反応体を
約50℃で約24時間、無水DMF中で加熱することに
よってα−フタルイミド−α’−クロロキシレンを形成
し、そのように形成された化合物はシリカゲルからのフ
ラッシュクロマトグラフィーの通常の技術で精製される
。
、Z、V2−置換α,α−ジクロロキシレンの適当なも
のから容易に製造でき、ここでこの化合物はフタルイミ
ドカリウムによる置き換え反応にかけられて、反応体を
約50℃で約24時間、無水DMF中で加熱することに
よってα−フタルイミド−α’−クロロキシレンを形成
し、そのように形成された化合物はシリカゲルからのフ
ラッシュクロマトグラフィーの通常の技術で精製される
。
【0035】適当なV1、V2、X、Y−置換3−クロ
ロ−2−クロロメチル−1−プロペンから出発して、同
様に無水ジメチルフルオロメタン中で、約24時間、約
50℃で反応体を加熱することによって、前記のフタル
イミドカリウムとの置き換え反応によって、3−aクラ
スの望まれるR2X’反応体を同様に製造し、続いて通
常の技術、例えばフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製する。特定のV1、V2、X、Y−置換反応体が
既知の化合物でない場合は、そのような化合物はこの分
野で良く知られ理解されている手順及び技術によって造
られ得る。
ロ−2−クロロメチル−1−プロペンから出発して、同
様に無水ジメチルフルオロメタン中で、約24時間、約
50℃で反応体を加熱することによって、前記のフタル
イミドカリウムとの置き換え反応によって、3−aクラ
スの望まれるR2X’反応体を同様に製造し、続いて通
常の技術、例えばフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製する。特定のV1、V2、X、Y−置換反応体が
既知の化合物でない場合は、そのような化合物はこの分
野で良く知られ理解されている手順及び技術によって造
られ得る。
【0036】以下に記載した特定の実施例に加えて、シ
ス−5’−(4−アミノ−4−カルボキシ−2−ブテニ
ル)メチルアデノシンの製造の化学は、トルマン及びセ
ドゥメラの記事(Tetrahedron Lette
rs 29巻No.47、6183−6184頁、19
88)「不飽和アミノ酸:L−オルニチン及びL−アル
ギニンのトランス−3,4−ジデヒドロ類似体の合成」
から同様に誘導され得る。この化学の応用は、次の反応
経路Cに表わされるが、ここでAcはアシル基をさす。
ス−5’−(4−アミノ−4−カルボキシ−2−ブテニ
ル)メチルアデノシンの製造の化学は、トルマン及びセ
ドゥメラの記事(Tetrahedron Lette
rs 29巻No.47、6183−6184頁、19
88)「不飽和アミノ酸:L−オルニチン及びL−アル
ギニンのトランス−3,4−ジデヒドロ類似体の合成」
から同様に誘導され得る。この化学の応用は、次の反応
経路Cに表わされるが、ここでAcはアシル基をさす。
【化9】
【0037】前記の反応を実施するにあたって、段階(
a)は臭素との反応による(6)のジブロモ化を含んで
おり、この反応体は室温で適当な溶媒(例えばCCl4
)中に置かれる。生じるジブロモ類似体はテトラヒドロ
フラン中でカリウムt−ブトキシドとの反応、又はDB
U等のアミンとの反応によって脱ブロモ化される。その
ようにして得た化合物(7)を次に、〔1〕25℃で2
0分間トリフルオロ酢酸で処理し、〔2〕25℃で3時
間で塩化チオニルで処理し、〔3〕テトラヒドロフラン
中で−30℃で1時間DiBalで処理し、化合物(8
)を造る。段階cは(8)を塩基(例えばNaOH/H
2O)で、テトラヒドロフラン中で20分間処理し、続
いて50℃で希HCl中で処理し、化合物(9)を造る
。この化合物を触媒量の硫酸の存在下で、イソブチレン
で処理し、生じるアルコ−ルを塩化メシルで処理するこ
とによって、対応するクロライドに転換し、化合物(1
0)を造る。この化合物を次に反応経路A(ここで化合
物(10)はR2X’に対応しX’はクロロである)の
手順に従って式(2)のアデノシン誘導体との反応にか
けることによって、化合物(4)に同様に対応している
化合物[即ち化合物(11)]を造る。
a)は臭素との反応による(6)のジブロモ化を含んで
おり、この反応体は室温で適当な溶媒(例えばCCl4
)中に置かれる。生じるジブロモ類似体はテトラヒドロ
フラン中でカリウムt−ブトキシドとの反応、又はDB
U等のアミンとの反応によって脱ブロモ化される。その
ようにして得た化合物(7)を次に、〔1〕25℃で2
0分間トリフルオロ酢酸で処理し、〔2〕25℃で3時
間で塩化チオニルで処理し、〔3〕テトラヒドロフラン
中で−30℃で1時間DiBalで処理し、化合物(8
)を造る。段階cは(8)を塩基(例えばNaOH/H
2O)で、テトラヒドロフラン中で20分間処理し、続
いて50℃で希HCl中で処理し、化合物(9)を造る
。この化合物を触媒量の硫酸の存在下で、イソブチレン
で処理し、生じるアルコ−ルを塩化メシルで処理するこ
とによって、対応するクロライドに転換し、化合物(1
0)を造る。この化合物を次に反応経路A(ここで化合
物(10)はR2X’に対応しX’はクロロである)の
手順に従って式(2)のアデノシン誘導体との反応にか
けることによって、化合物(4)に同様に対応している
化合物[即ち化合物(11)]を造る。
【0038】生じる三重結合含有化合物をリンドラ−触
媒(H2/PdSO4)の存在下で水素添加を用いて部
分的に還元し、生じるブテンを(t−ブトキシド及びイ
ソプロピリデン保護基を除去する為)硫酸で処理する。 最終段階は、そのようにして造られた最後から二番目の
化合物をpH7.2で37℃でアシラ−ゼI(メルク)
にかけ、N−保護アシル部分を除去し、所望の化合物(
12)、即ち、シス−5’−デオキシ−5’−(4−ア
ミノ−4−カルボキシ−2−ブテン)メチルアミノアデ
ノシンを造る。
媒(H2/PdSO4)の存在下で水素添加を用いて部
分的に還元し、生じるブテンを(t−ブトキシド及びイ
ソプロピリデン保護基を除去する為)硫酸で処理する。 最終段階は、そのようにして造られた最後から二番目の
化合物をpH7.2で37℃でアシラ−ゼI(メルク)
にかけ、N−保護アシル部分を除去し、所望の化合物(
12)、即ち、シス−5’−デオキシ−5’−(4−ア
ミノ−4−カルボキシ−2−ブテン)メチルアミノアデ
ノシンを造る。
【0039】次の実施例は本発明の必要な中間体及び最
終生成物の生成を例示する。 実施例1 シス−5’−デオキシ−5’−(4−アミ
ノ−2−ブテニル)メチルアミノアデノシンの製造段階
A シス−4−テトラヒドロピラニロキシ−2−ブテ
ン−1−オール ジヒドロピラン(9.1ml、100mモル)を、無水
ジクロロメタン:テトラヒドロフラン(2:1)中の2
−ブテン−1,4−ジオ−ル(8.8g、10mモル)
及びピリジニウムパラトルエンスルホネ−ト(0.25
g、10mモル)の冷却された(0℃)溶液に滴下した
。混合物を2日間0℃で攪拌し、次に真空で濃縮した。 残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
(酢酸エチル:ヘキサン、3:7)で精製して、表題化
合物8.3gを得た(49%)。
終生成物の生成を例示する。 実施例1 シス−5’−デオキシ−5’−(4−アミ
ノ−2−ブテニル)メチルアミノアデノシンの製造段階
A シス−4−テトラヒドロピラニロキシ−2−ブテ
ン−1−オール ジヒドロピラン(9.1ml、100mモル)を、無水
ジクロロメタン:テトラヒドロフラン(2:1)中の2
−ブテン−1,4−ジオ−ル(8.8g、10mモル)
及びピリジニウムパラトルエンスルホネ−ト(0.25
g、10mモル)の冷却された(0℃)溶液に滴下した
。混合物を2日間0℃で攪拌し、次に真空で濃縮した。 残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
(酢酸エチル:ヘキサン、3:7)で精製して、表題化
合物8.3gを得た(49%)。
【0040】段階B シス−1−フタルイミド−4−
テトラヒドロピラニロキシ−2−ブテン 窒素雰囲気下で、ジエチルアゾジカルボキシレ−ト(1
.61ml、10mモル)を無水テトラヒドロフラン(
50ml)中のシス−4−テトラヒドロピラニロキシ−
2−ブテン−1−オール(1.7g、9mモル)、トリ
フェニルホスフィン(2.2g、10mモル)及びフタ
ルイミド(1.47g、10mモル)の冷却された(0
℃)溶液に加えた。添加が完了したとき(5分間)、反
応混合物を室温に温め、12時間攪拌した。次に混合物
を真空で濃縮し、酢酸エチル(200ml)で希釈し、
塩水(150ml)で洗浄した。通常のワ−クアップの
後(100mlの酢酸エチルで3回水相を抽出)、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過し、真空で濃縮し
、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル:ヘキサン、2:8)で精製して、表題
化合物1.9gを得た(64%)。
テトラヒドロピラニロキシ−2−ブテン 窒素雰囲気下で、ジエチルアゾジカルボキシレ−ト(1
.61ml、10mモル)を無水テトラヒドロフラン(
50ml)中のシス−4−テトラヒドロピラニロキシ−
2−ブテン−1−オール(1.7g、9mモル)、トリ
フェニルホスフィン(2.2g、10mモル)及びフタ
ルイミド(1.47g、10mモル)の冷却された(0
℃)溶液に加えた。添加が完了したとき(5分間)、反
応混合物を室温に温め、12時間攪拌した。次に混合物
を真空で濃縮し、酢酸エチル(200ml)で希釈し、
塩水(150ml)で洗浄した。通常のワ−クアップの
後(100mlの酢酸エチルで3回水相を抽出)、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過し、真空で濃縮し
、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル:ヘキサン、2:8)で精製して、表題
化合物1.9gを得た(64%)。
【0041】段階C シス−ターシオブトキシカルボ
ニル−4−ヒドロキシ−2−ブテニル−1−アミンエタ
ノ−ル(20ml)中のシス−1−フタルイミド−4−
テトラヒドロピラニロキシ−2−ブテン(1.9g、3
mモル)及びヒドラジン水和物(0.35ml、6.9
mモル)を還流下で12時間加熱した。次に混合物を真
空で濃縮し、1N塩酸(20ml)で希釈し、還流下で
1時間加熱した。次にフタリルヒドラジドを瀘去し、瀘
液を真空で濃縮した。残留物をトリエチルアミンで中和
した(pH8.9)ジクロロメタン(100ml)中に
取りだし、ジクロロメタン(5ml)中のジタ−シオブ
チルジカ−ボネ−ト(1.65g、7.5mモル)の溶
液を加えた。混合物を還流下で一夜加熱し、通常のワ−
クアップの後、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー(酢酸エチル:ヘキサン、25:75)で生成物
が得られた(0.8g、74%)。
ニル−4−ヒドロキシ−2−ブテニル−1−アミンエタ
ノ−ル(20ml)中のシス−1−フタルイミド−4−
テトラヒドロピラニロキシ−2−ブテン(1.9g、3
mモル)及びヒドラジン水和物(0.35ml、6.9
mモル)を還流下で12時間加熱した。次に混合物を真
空で濃縮し、1N塩酸(20ml)で希釈し、還流下で
1時間加熱した。次にフタリルヒドラジドを瀘去し、瀘
液を真空で濃縮した。残留物をトリエチルアミンで中和
した(pH8.9)ジクロロメタン(100ml)中に
取りだし、ジクロロメタン(5ml)中のジタ−シオブ
チルジカ−ボネ−ト(1.65g、7.5mモル)の溶
液を加えた。混合物を還流下で一夜加熱し、通常のワ−
クアップの後、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー(酢酸エチル:ヘキサン、25:75)で生成物
が得られた(0.8g、74%)。
【0042】段階D シス−N−ターシオブトキシカ
ルボニル−4−クロロ−2−ブテニル−1−アミン塩化
メシル(0.6ml、7.6mモル)を無水ジクロロメ
タン(30ml)中のシス−ターシオブトキシカルボニ
ル−4−ヒドロキシ−2−ブテニル−1−アミン(1.
3g、7mモル)及びトリエチルアミン(1.1ml、
7.6mモル)の冷却した(0℃)溶液に加えた。混合
物を一夜攪拌し、通常のワ−クアップの後、表題生成物
をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し
た(酢酸エチル:ヘキサン、2:8)(0.8g、57
%)。
ルボニル−4−クロロ−2−ブテニル−1−アミン塩化
メシル(0.6ml、7.6mモル)を無水ジクロロメ
タン(30ml)中のシス−ターシオブトキシカルボニ
ル−4−ヒドロキシ−2−ブテニル−1−アミン(1.
3g、7mモル)及びトリエチルアミン(1.1ml、
7.6mモル)の冷却した(0℃)溶液に加えた。混合
物を一夜攪拌し、通常のワ−クアップの後、表題生成物
をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し
た(酢酸エチル:ヘキサン、2:8)(0.8g、57
%)。
【0043】段階E シス−5’−デオキシ−5’(
N−ターシオブトキシカルボニル−4−アミノ−2−ブ
テニル)−メチル−アミノ−2’,3’−イソプロピリ
デンアデノシン アセトニトリル(20ml)中のシス−N−ターシオブ
トキシカルボニル−4−クロロ−2−ブテニル−1−ア
ミン(0.6g、3mモル)、5’−デオキシ−5’−
メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシ
ン(0.97g、3mモル)、炭酸カリウム(0.42
g、3mモル)及びヨウ化ナトリウム(0.05g、0
.3mモル)の溶液を還流下で一夜加熱した。次に混合
物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。生成物をシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィー(ジエチルアミン:クロロホルム、
2:98)で精製した(1.1g、55%)。
N−ターシオブトキシカルボニル−4−アミノ−2−ブ
テニル)−メチル−アミノ−2’,3’−イソプロピリ
デンアデノシン アセトニトリル(20ml)中のシス−N−ターシオブ
トキシカルボニル−4−クロロ−2−ブテニル−1−ア
ミン(0.6g、3mモル)、5’−デオキシ−5’−
メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシ
ン(0.97g、3mモル)、炭酸カリウム(0.42
g、3mモル)及びヨウ化ナトリウム(0.05g、0
.3mモル)の溶液を還流下で一夜加熱した。次に混合
物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。生成物をシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィー(ジエチルアミン:クロロホルム、
2:98)で精製した(1.1g、55%)。
【0044】段階F シス−5’−デオキシ−5’(
4−アミノ−2−ブテニル)メチルアミノアデノシン1
N硫酸(5ml)中のシス−5’−デオキシ−5’[(
N−ターシオブトキシカルボニル−4−アミノ−2−ブ
テニル)メチル−アミノ]−2’,3’−イソプロピリ
デンアデノシン(0.9g、1.8mモル)の溶液を室
温で2日間放置した。次に混合物をエタノ−ル(200
ml)で希釈し、一夜冷却した(0℃)。沈殿を瀘去し
、最少量の水中に溶解し、次にエタノ−ル(200ml
)で再沈殿させた。この手順を2回繰返して表題化合物
を得た(0.5g、融点260℃分解)。
4−アミノ−2−ブテニル)メチルアミノアデノシン1
N硫酸(5ml)中のシス−5’−デオキシ−5’[(
N−ターシオブトキシカルボニル−4−アミノ−2−ブ
テニル)メチル−アミノ]−2’,3’−イソプロピリ
デンアデノシン(0.9g、1.8mモル)の溶液を室
温で2日間放置した。次に混合物をエタノ−ル(200
ml)で希釈し、一夜冷却した(0℃)。沈殿を瀘去し
、最少量の水中に溶解し、次にエタノ−ル(200ml
)で再沈殿させた。この手順を2回繰返して表題化合物
を得た(0.5g、融点260℃分解)。
【0045】実施例2 トランス−5’−デオキシ−
5’−(4−アミノ−2−ブテニル)メチルアミノアデ
ノシンの製造 段階A トランス−1−ブロモ−4−フタルイミド−
2−ブテン 無水ジメチルホルムアミド(200ml)中のトランス
−1,4−ジブロモ−2−ブテン(6.4g、30mモ
ル)及びフタルイミドカリウム(5.6g、30mモル
)の混合物を50℃で24時間加熱した。次に反応混合
物を真空で濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、塩水で洗浄
し、純粋な表題生成物がシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーで得られた(酢酸エチル:ヘキサン、1
5:85)(3.2g、40%)。
5’−(4−アミノ−2−ブテニル)メチルアミノアデ
ノシンの製造 段階A トランス−1−ブロモ−4−フタルイミド−
2−ブテン 無水ジメチルホルムアミド(200ml)中のトランス
−1,4−ジブロモ−2−ブテン(6.4g、30mモ
ル)及びフタルイミドカリウム(5.6g、30mモル
)の混合物を50℃で24時間加熱した。次に反応混合
物を真空で濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、塩水で洗浄
し、純粋な表題生成物がシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーで得られた(酢酸エチル:ヘキサン、1
5:85)(3.2g、40%)。
【0046】段階B トランス−5’−デオキシ−5
’−(4−フタルイミド−2−ブテニル)メチルアミノ
−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン無水アセト
ニトリル(100ml)中のトランス−1−ブロモ−4
−フタルイミド−2−ブテン(2g、7.5mモル)、
炭酸カリウム(1.6g、11.5mモル)、及び5’
−デオキシ−5’−メチルアミノ−2’,3’−イソプ
ロピリデンアデノシン(2.4g、7.5mモル)の混
合物を還流下で一夜加熱した。次に混合物を真空で濃縮
し、ジクロロメタン中に溶解し、瀘過し、シリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム:ジエ
チルアミン、98:2)で精製し、表題化合物を得た(
1.25g、33%)。
’−(4−フタルイミド−2−ブテニル)メチルアミノ
−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン無水アセト
ニトリル(100ml)中のトランス−1−ブロモ−4
−フタルイミド−2−ブテン(2g、7.5mモル)、
炭酸カリウム(1.6g、11.5mモル)、及び5’
−デオキシ−5’−メチルアミノ−2’,3’−イソプ
ロピリデンアデノシン(2.4g、7.5mモル)の混
合物を還流下で一夜加熱した。次に混合物を真空で濃縮
し、ジクロロメタン中に溶解し、瀘過し、シリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム:ジエ
チルアミン、98:2)で精製し、表題化合物を得た(
1.25g、33%)。
【0047】段階C トランス−5’−デオキシ−5
’−(4−ターシオブトキシカルボニルアミノ−3−ブ
テニル)−メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデ
ンアデノシン 無水エタノ−ル中のトランス−5’−デオキシ−5’−
(4−フタルイミド−2−ブテニル)メチルアミノ−2
’,3’−イソプロピリデンアデノシン(1g、2mモ
ル)及びヒドラジン水和物(0.1ml、2mモル)の
混合物を還流下で一夜加熱した。次に混合物を真空で濃
縮し、水中に溶解し(30ml)、そしてpHを氷酢酸
で4に調節し、0℃に冷却した。次に混合物を瀘去し、
瀘液をトリエチルアミンでpH9に中和し、真空で濃縮
した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、ジターシオ
ブチルジカ−ボネ−ト(0.45g、2mモル)を加え
た。混合物を還流下で一夜加熱し、次に通常のワ−クア
ップの後、生成物がシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィー(ジエチルアミン:ジクロロメタン、2:9
8)で精製し、表題化合物を得た(0.5g、51%)
。
’−(4−ターシオブトキシカルボニルアミノ−3−ブ
テニル)−メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデ
ンアデノシン 無水エタノ−ル中のトランス−5’−デオキシ−5’−
(4−フタルイミド−2−ブテニル)メチルアミノ−2
’,3’−イソプロピリデンアデノシン(1g、2mモ
ル)及びヒドラジン水和物(0.1ml、2mモル)の
混合物を還流下で一夜加熱した。次に混合物を真空で濃
縮し、水中に溶解し(30ml)、そしてpHを氷酢酸
で4に調節し、0℃に冷却した。次に混合物を瀘去し、
瀘液をトリエチルアミンでpH9に中和し、真空で濃縮
した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、ジターシオ
ブチルジカ−ボネ−ト(0.45g、2mモル)を加え
た。混合物を還流下で一夜加熱し、次に通常のワ−クア
ップの後、生成物がシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィー(ジエチルアミン:ジクロロメタン、2:9
8)で精製し、表題化合物を得た(0.5g、51%)
。
【0048】段階D トランス−5’−デオキシ−5
’−(4−アミノ−2−ブテニル)メチルアミノアデノ
シン 1N硫酸(3ml)中のトランス−5’−デオキシ−5
’−(4−タ−シオブトキシカルボニルアミノ−2−ブ
テニル)メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデン
アデノシン(0.4g、0.96mモル)の懸濁液を室
温で2日間攪拌した。次に混合物を無水エタノ−ル(1
00ml)で希釈し、0℃で一夜冷却した。生成物を瀘
去し、最少量の水に溶解し、エタノ−ル(100ml)
で沈殿させた。この手順を2回繰返し、表題化合物を得
た(0.16g)、融点250〜260℃、分解。
’−(4−アミノ−2−ブテニル)メチルアミノアデノ
シン 1N硫酸(3ml)中のトランス−5’−デオキシ−5
’−(4−タ−シオブトキシカルボニルアミノ−2−ブ
テニル)メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデン
アデノシン(0.4g、0.96mモル)の懸濁液を室
温で2日間攪拌した。次に混合物を無水エタノ−ル(1
00ml)で希釈し、0℃で一夜冷却した。生成物を瀘
去し、最少量の水に溶解し、エタノ−ル(100ml)
で沈殿させた。この手順を2回繰返し、表題化合物を得
た(0.16g)、融点250〜260℃、分解。
【0049】実施例3 5’−デオキシ−5’−(4
−アミノ−2−ブチニル)メチルアミノアデノシンの製
造段階A 1−クロロ−4−フタルイミド−2−ブチ
ン1,3−ジクロロ−2−ブチン(4.9ml)、50
mモル)及びフタルイミドカリウム(5.6g、30m
モル)の混合物を50℃で24時間加熱した。次に混合
物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、通常のワ−ク
アップの後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、4.3gの表題化合物を得た(
62%)。
−アミノ−2−ブチニル)メチルアミノアデノシンの製
造段階A 1−クロロ−4−フタルイミド−2−ブチ
ン1,3−ジクロロ−2−ブチン(4.9ml)、50
mモル)及びフタルイミドカリウム(5.6g、30m
モル)の混合物を50℃で24時間加熱した。次に混合
物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、通常のワ−ク
アップの後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、4.3gの表題化合物を得た(
62%)。
【0050】段階B 5’−デオキシ−5’−(4−
フタルイミド−2−ブチニル)メチルアミノ−2’,3
’−イソプロピリデンアデノシン 無水アセトニトリル(100ml)中の1−クロロ−4
−フタルイミド−2−ブチン(1.4g、6mモル)、
5’−デオキシ−5’−メチルアミノ−2’,3’−イ
ソプロピリデンアデノシン(1.6g、5mモル)及び
ヨウ化ナトリウム(0.075g、0.5mモル)の混
合物を還流下で一夜加熱した。次に混合物を濃縮し、ジ
クロロメタンで希釈し、瀘過してシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィー(ジエチルアミン:クロロホル
ム;2:98)で精製し、表題化合物を得た(1.6g
、64%)。
フタルイミド−2−ブチニル)メチルアミノ−2’,3
’−イソプロピリデンアデノシン 無水アセトニトリル(100ml)中の1−クロロ−4
−フタルイミド−2−ブチン(1.4g、6mモル)、
5’−デオキシ−5’−メチルアミノ−2’,3’−イ
ソプロピリデンアデノシン(1.6g、5mモル)及び
ヨウ化ナトリウム(0.075g、0.5mモル)の混
合物を還流下で一夜加熱した。次に混合物を濃縮し、ジ
クロロメタンで希釈し、瀘過してシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィー(ジエチルアミン:クロロホル
ム;2:98)で精製し、表題化合物を得た(1.6g
、64%)。
【0051】段階C 5’−デオキシ−5’−(4−
ターシオブトキシカルボニルアミノ−2−ブチニル)メ
チルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン
無水エタノ−ル(3ml)中の5’−デオキシ−5’−
(4−フタルイミド−2−ブチニル)メチルアミノ−2
’,3’−イソプロピリデンアデノシン(1g、1.9
mモル)及びメチルヒドラジン(0.5ml、10mモ
ル)の混合物を一夜還流下で加熱した。次に混合物を真
空で濃縮し、テトラヒドロフラン:水(1:1、200
ml)の混合物中に溶解し、テトラヒドロフラン(10
ml)中のジタ−シオブチルジカ−ボネ−ト(0.5g
、2.5mモル)の溶液を加えた。混合物のpHをトリ
エチルアミンで9に調節し、次に混合物を還流下で24
時間加熱した。次に反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エ
チルで希釈し、通常のワ−クアップの後、生成物がシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルア
ミン:クロロホルム;2:98)によって得られた(0
.5g、56%)。
ターシオブトキシカルボニルアミノ−2−ブチニル)メ
チルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン
無水エタノ−ル(3ml)中の5’−デオキシ−5’−
(4−フタルイミド−2−ブチニル)メチルアミノ−2
’,3’−イソプロピリデンアデノシン(1g、1.9
mモル)及びメチルヒドラジン(0.5ml、10mモ
ル)の混合物を一夜還流下で加熱した。次に混合物を真
空で濃縮し、テトラヒドロフラン:水(1:1、200
ml)の混合物中に溶解し、テトラヒドロフラン(10
ml)中のジタ−シオブチルジカ−ボネ−ト(0.5g
、2.5mモル)の溶液を加えた。混合物のpHをトリ
エチルアミンで9に調節し、次に混合物を還流下で24
時間加熱した。次に反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エ
チルで希釈し、通常のワ−クアップの後、生成物がシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルア
ミン:クロロホルム;2:98)によって得られた(0
.5g、56%)。
【0052】段階D 5’−デオキシ−5’−(4−
アミノ−2−ブチニル)メチルアミノアデノシン1N硫
酸(25ml)中の5’−デオキシ−5’−(4−ター
シオブトキシカルボニルアミノ−2−ブチニル)メチル
アミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン(0
.4g、0.82mモル)の懸濁液を2日間室温で攪拌
した。次に混合物をエタノ−ル(100ml)で希釈し
、0℃で一夜攪拌した。生成物を瀘去し、最少量の水に
溶解し、エタノ−ル(100ml)で希釈した。 この手順を2回繰返し、白色の結晶として純粋な5’−
デオキシ−5’−(4−アミノ−2−ブチニル)メチル
アミノアデノシン(0.2g)を得た。融点230〜2
40℃、分解。この化合物は勿論還元されて、対応する
シス二重結合の化合物を形成できる。
アミノ−2−ブチニル)メチルアミノアデノシン1N硫
酸(25ml)中の5’−デオキシ−5’−(4−ター
シオブトキシカルボニルアミノ−2−ブチニル)メチル
アミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン(0
.4g、0.82mモル)の懸濁液を2日間室温で攪拌
した。次に混合物をエタノ−ル(100ml)で希釈し
、0℃で一夜攪拌した。生成物を瀘去し、最少量の水に
溶解し、エタノ−ル(100ml)で希釈した。 この手順を2回繰返し、白色の結晶として純粋な5’−
デオキシ−5’−(4−アミノ−2−ブチニル)メチル
アミノアデノシン(0.2g)を得た。融点230〜2
40℃、分解。この化合物は勿論還元されて、対応する
シス二重結合の化合物を形成できる。
【0053】実施例4 5’−デオキシ−5’−(オ
ルソ−アミノメチルベンジル)メチルアミノアデノシン
の製造 段階A α−フタルイミド−α’−クロロキシレンα
,α’−ジクロロキシレン(8.75g、50mモル)
及びフタルイミドカリウム(5.6g、30mモル)の
混合物を50℃で24時間加熱した。次に反応混合物を
真空で濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、通常のワ−クア
ップの後、所望の化合物がシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、15:85
)でえられた(6g、65%)。
ルソ−アミノメチルベンジル)メチルアミノアデノシン
の製造 段階A α−フタルイミド−α’−クロロキシレンα
,α’−ジクロロキシレン(8.75g、50mモル)
及びフタルイミドカリウム(5.6g、30mモル)の
混合物を50℃で24時間加熱した。次に反応混合物を
真空で濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、通常のワ−クア
ップの後、所望の化合物がシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、15:85
)でえられた(6g、65%)。
【0054】段階B 5’−デオキシ−5’−(オル
ソ−フタルイミド−メチルベンジル)メチルアミノ−2
’,3−イソプロピリデンアデノシン無水アセトニトリ
ル中のα−フタルイミド−α’−クロロキシレン(1.
6g、5.5mモル)、炭酸カリウム(0.7g、5m
モル)、ヨウ化ナトリウム(0.07g、0.5mモル
)及び5’−デオキシ−5’−メチルアミノ−2’,3
’−イソプロピリデンアデノシン(1.5g、4.7m
モル)の混合物を還流下で一夜加熱した。次に混合物を
真空で濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、瀘過し、次
にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(クロ
ロホルム:ジエチルアミン、98:2)で精製し、表題
化合物をえた(1.8g、67%)。
ソ−フタルイミド−メチルベンジル)メチルアミノ−2
’,3−イソプロピリデンアデノシン無水アセトニトリ
ル中のα−フタルイミド−α’−クロロキシレン(1.
6g、5.5mモル)、炭酸カリウム(0.7g、5m
モル)、ヨウ化ナトリウム(0.07g、0.5mモル
)及び5’−デオキシ−5’−メチルアミノ−2’,3
’−イソプロピリデンアデノシン(1.5g、4.7m
モル)の混合物を還流下で一夜加熱した。次に混合物を
真空で濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、瀘過し、次
にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(クロ
ロホルム:ジエチルアミン、98:2)で精製し、表題
化合物をえた(1.8g、67%)。
【0055】段階C 5’−デオキシ−5’−(オル
ソ−ターシオブトキシカルボニルアミノメチルベンジル
)−メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデ
ノシン 無水エタノ−ル(100ml)中の5’−デオキシ−5
’−オルソフタルイミドメチルベンジル)メチルアミノ
−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン(1.3g
、2.3mモル)及びヒドラジン水和物(0.12ml
、2.3mモル)の混合物を還流下で一夜加熱した。 次に混合物を真空で濃縮し、水で希釈し(30ml)そ
して氷酢酸を加えてpH4に調節し、0℃に放置した。 次に混合物を瀘去し、瀘液をトリエチルアミンで中和し
て反応混合物のpHを9附近に調節した。次に混合物を
真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ジタ−シオブ
チルジカ−ボネ−ト(0.5g、2.3mモル)を加え
た。混合物を還流下で一夜加熱し、通常のワ−クアップ
の後、表題化合物(0.8g,76%)がシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム:ジエ
チルアミン、98:2)で単離された。
ソ−ターシオブトキシカルボニルアミノメチルベンジル
)−メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデ
ノシン 無水エタノ−ル(100ml)中の5’−デオキシ−5
’−オルソフタルイミドメチルベンジル)メチルアミノ
−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン(1.3g
、2.3mモル)及びヒドラジン水和物(0.12ml
、2.3mモル)の混合物を還流下で一夜加熱した。 次に混合物を真空で濃縮し、水で希釈し(30ml)そ
して氷酢酸を加えてpH4に調節し、0℃に放置した。 次に混合物を瀘去し、瀘液をトリエチルアミンで中和し
て反応混合物のpHを9附近に調節した。次に混合物を
真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ジタ−シオブ
チルジカ−ボネ−ト(0.5g、2.3mモル)を加え
た。混合物を還流下で一夜加熱し、通常のワ−クアップ
の後、表題化合物(0.8g,76%)がシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム:ジエ
チルアミン、98:2)で単離された。
【0056】段階D 5’−デオキシ−5’−(オル
ソ−アミノメチルベンジル)メチルアミノアデノシン1
N硫酸(25ml)中の5’−デオキシ−5’−(オル
ソタ−シオブトキシカルボニルアミノメチルベンジル)
メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシ
ン(0.45g、0.83mモル)の懸濁液を室温で2
日間攪拌した。次に混合物をエタノ−ル(100ml)
で希釈し、0℃一夜貯蔵した。沈殿を瀘去し、最少量の
水に溶解し、エタノ−ルで再沈殿させた(100ml)
。この手順を2回繰返し、表題化合物(0.4g)を得
た。融点230〜240℃、分解。
ソ−アミノメチルベンジル)メチルアミノアデノシン1
N硫酸(25ml)中の5’−デオキシ−5’−(オル
ソタ−シオブトキシカルボニルアミノメチルベンジル)
メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシ
ン(0.45g、0.83mモル)の懸濁液を室温で2
日間攪拌した。次に混合物をエタノ−ル(100ml)
で希釈し、0℃一夜貯蔵した。沈殿を瀘去し、最少量の
水に溶解し、エタノ−ルで再沈殿させた(100ml)
。この手順を2回繰返し、表題化合物(0.4g)を得
た。融点230〜240℃、分解。
【0057】実施例5 5’−デオキシ−5’−(3
−アミノ−2−メチレンプロピル)メチルアミノアデノ
シン 段階A 1−フタルイミド−3−クロロ−2−メチレ
ンプロパン 無水ジメチルホルムアミド(200ml)中の3−クロ
ロ−2−クロロメチル−1−プロペン(6.55g、5
0mモル)及びフタルイミドカリウム(5.6g、30
mモル)の混合物を二日間50℃で加熱した。つぎに混
合物を真空で濃縮し、通常のワ−クアップの後、生成物
をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸
エチル:ヘキサン、15:85)で精製した(4.2g
、78%)。
−アミノ−2−メチレンプロピル)メチルアミノアデノ
シン 段階A 1−フタルイミド−3−クロロ−2−メチレ
ンプロパン 無水ジメチルホルムアミド(200ml)中の3−クロ
ロ−2−クロロメチル−1−プロペン(6.55g、5
0mモル)及びフタルイミドカリウム(5.6g、30
mモル)の混合物を二日間50℃で加熱した。つぎに混
合物を真空で濃縮し、通常のワ−クアップの後、生成物
をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸
エチル:ヘキサン、15:85)で精製した(4.2g
、78%)。
【0058】段階B 5’−デオキシ−5’−(3−
フタルイミド−2−メチレンプロピル)メチルアミノ−
2’,3’−イソプロピリデンアデノシン無水アセトニ
トリル(100ml)中の1−フタルイミド−3−クロ
ロ−2−メチレンプロパン(0.87g、5mモル)、
炭酸カリウム(0.7g、5mモル)、ヨウ化ナトリウ
ム(0.08g、0.5mモル)及び5’−デオキシ−
5’−メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンア
デノシン(1.6g、5mモル)の混合物を二日間還流
下で加熱した。次に混合物を真空で濃縮し、ジクロロメ
タンで希釈し、瀘過し、生成物をシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィー(ジエチルアミン:クロロホル
ム、2:98)で精製して、2.85g(78%)の表
題化合物を得た。
フタルイミド−2−メチレンプロピル)メチルアミノ−
2’,3’−イソプロピリデンアデノシン無水アセトニ
トリル(100ml)中の1−フタルイミド−3−クロ
ロ−2−メチレンプロパン(0.87g、5mモル)、
炭酸カリウム(0.7g、5mモル)、ヨウ化ナトリウ
ム(0.08g、0.5mモル)及び5’−デオキシ−
5’−メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンア
デノシン(1.6g、5mモル)の混合物を二日間還流
下で加熱した。次に混合物を真空で濃縮し、ジクロロメ
タンで希釈し、瀘過し、生成物をシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィー(ジエチルアミン:クロロホル
ム、2:98)で精製して、2.85g(78%)の表
題化合物を得た。
【0059】段階C 5’−デオキシ−5’−(3−
ターシオブトキシカルボニルアミノ−2−メチレンプロ
ピル)−メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデン
アデノシン 無水エタノ−ル(5ml)中の5’−デオキシ−5’−
(3−フタルイミド−2−メチレンプロピル)メチルア
ミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン(2.
3g、4.4mモル)、メチルヒドラジン(1.5ml
、30mモル)の混合物を還流下で二日間加熱した。 次に混合物を真空で濃縮し、クロロホルム(5ml)中
に溶解し、pHをトリエチルアミンで9附近に調節し、
次にクロロホルム(5ml)中のジタ−シオブチルジカ
−ボネ−ト(8.8g、4.4mモル)の溶液を加えた
。生じる混合物を還流下で一夜加熱し、通常のワ−クア
ップの後生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー(ジエチルアミン:クロロホルム、2:98)
で精製して、1.25g(64%)の表題化合物を得た
。
ターシオブトキシカルボニルアミノ−2−メチレンプロ
ピル)−メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデン
アデノシン 無水エタノ−ル(5ml)中の5’−デオキシ−5’−
(3−フタルイミド−2−メチレンプロピル)メチルア
ミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン(2.
3g、4.4mモル)、メチルヒドラジン(1.5ml
、30mモル)の混合物を還流下で二日間加熱した。 次に混合物を真空で濃縮し、クロロホルム(5ml)中
に溶解し、pHをトリエチルアミンで9附近に調節し、
次にクロロホルム(5ml)中のジタ−シオブチルジカ
−ボネ−ト(8.8g、4.4mモル)の溶液を加えた
。生じる混合物を還流下で一夜加熱し、通常のワ−クア
ップの後生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー(ジエチルアミン:クロロホルム、2:98)
で精製して、1.25g(64%)の表題化合物を得た
。
【0060】段階D 5’−デオキシ−5’−(3−
アミノ−2−メチレンプロピル)メチルアミノアデノシ
ン1N硫酸(4ml)中の5’−デオキシ−5’−(3
−タ−シオブトキシカルボニルアミノ−2−メチレンプ
ロピル)メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデン
アデノシン(0.65g、1.3mモル)の懸濁液を室
温で二日間攪拌した。次に混合物を無水エタノ−ル(1
50ml)で希釈し、0℃で一夜放置した。沈殿を瀘去
し、最少量の水に溶解し、無水エタノ−ル(150ml
)で希釈した。この手順を2回繰返し、白色結晶として
表題化合物を得た(0.55g、融点230〜240℃
、分解)。
アミノ−2−メチレンプロピル)メチルアミノアデノシ
ン1N硫酸(4ml)中の5’−デオキシ−5’−(3
−タ−シオブトキシカルボニルアミノ−2−メチレンプ
ロピル)メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデン
アデノシン(0.65g、1.3mモル)の懸濁液を室
温で二日間攪拌した。次に混合物を無水エタノ−ル(1
50ml)で希釈し、0℃で一夜放置した。沈殿を瀘去
し、最少量の水に溶解し、無水エタノ−ル(150ml
)で希釈した。この手順を2回繰返し、白色結晶として
表題化合物を得た(0.55g、融点230〜240℃
、分解)。
【0061】実施例6 5’−デオキシ−5’−(4
−アミノ−2,2−ジフルオロブチル)メチルアミノア
デノシンの製造 段階A 4−フタルイミド−2,2−ジフルオロブチ
ル−トリフルオロメタンスルホネ−ト トリフリックアンハイドライド(1.1ml、6.6m
モル)を無水ジクロロメタン(50ml)中の4−フタ
ルイミド−2,2−ジフルオロ−1−ブタノ−ル(1.
53g、6mモル)、ピリジン(0.53ml、6.6
mモル)の冷却された(0℃)溶液に加えた。混合物を
0℃で1時間攪拌し、通常のワ−クアップの後、生成物
をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸
エチル:ヘキサン、20:80)で精製して、1.8g
(78%)の表題化合物を得た。
−アミノ−2,2−ジフルオロブチル)メチルアミノア
デノシンの製造 段階A 4−フタルイミド−2,2−ジフルオロブチ
ル−トリフルオロメタンスルホネ−ト トリフリックアンハイドライド(1.1ml、6.6m
モル)を無水ジクロロメタン(50ml)中の4−フタ
ルイミド−2,2−ジフルオロ−1−ブタノ−ル(1.
53g、6mモル)、ピリジン(0.53ml、6.6
mモル)の冷却された(0℃)溶液に加えた。混合物を
0℃で1時間攪拌し、通常のワ−クアップの後、生成物
をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸
エチル:ヘキサン、20:80)で精製して、1.8g
(78%)の表題化合物を得た。
【0062】段階B 5’−デオキシ−5’−(4−
フタルイミド−2,2−ジフルオロブチル)メチルアミ
ノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン無水ジメ
チルホルムアミド中の4−フタルイミド−2,2−ジフ
ルオロブチルトリフルオロメタンスルホネ−ト(1.8
g、4.6mモル)、5’−デオキシ−5’−メチルア
ミノ−2’,3−イソプロピリデンアデノシン(1.3
g、4.3mモル)及びトリエチルアミン(0.6ml
、4.3mモル)の混合物を50℃で2日間加熱した。 次に混合物を真空で濃縮し、生成物をシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー(ジエチルアミン:クロロ
ホルム、2:98)で精製した(1.7g、70%)。
フタルイミド−2,2−ジフルオロブチル)メチルアミ
ノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン無水ジメ
チルホルムアミド中の4−フタルイミド−2,2−ジフ
ルオロブチルトリフルオロメタンスルホネ−ト(1.8
g、4.6mモル)、5’−デオキシ−5’−メチルア
ミノ−2’,3−イソプロピリデンアデノシン(1.3
g、4.3mモル)及びトリエチルアミン(0.6ml
、4.3mモル)の混合物を50℃で2日間加熱した。 次に混合物を真空で濃縮し、生成物をシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー(ジエチルアミン:クロロ
ホルム、2:98)で精製した(1.7g、70%)。
【0063】段階C 5’−デオキシ−5’−(4−
ターシオブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロブチル)メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデ
ンアデノシン エタノ−ル(20ml)中の5’−デオキシ−5’−(
4−フタルイミド−2,2−ジフルオロブチル)メチル
アミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン(1
.5g、2.7mモル)及びヒドラジン水和物(0.1
35g、2.7mモル)の混合物を還流下で一夜加熱し
た。次に混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、氷酢酸を
pHが4に調節されるまで加えた。混合物を0℃で放置
し、瀘去した。瀘液をトリエチルアミンでpH9に中和
し、真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、次にジタ
−シオブチルジカ−ボネ−ト(0.6g、2.7mモル
)を加えた。混合物を還流下で一夜加熱し、通常のワ−
クアップの後生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィー(ジエチルアミン:クロロホルム、2:9
8)で精製して、1.1g、(75%)の表題化合物を
得た。
ターシオブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロブチル)メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデ
ンアデノシン エタノ−ル(20ml)中の5’−デオキシ−5’−(
4−フタルイミド−2,2−ジフルオロブチル)メチル
アミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン(1
.5g、2.7mモル)及びヒドラジン水和物(0.1
35g、2.7mモル)の混合物を還流下で一夜加熱し
た。次に混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、氷酢酸を
pHが4に調節されるまで加えた。混合物を0℃で放置
し、瀘去した。瀘液をトリエチルアミンでpH9に中和
し、真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、次にジタ
−シオブチルジカ−ボネ−ト(0.6g、2.7mモル
)を加えた。混合物を還流下で一夜加熱し、通常のワ−
クアップの後生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィー(ジエチルアミン:クロロホルム、2:9
8)で精製して、1.1g、(75%)の表題化合物を
得た。
【0064】段階D 5’−デオキシ−5’−(4−
アミノ−2,2−ジフルオロブチル)メチルアミノアデ
ノシン 1N硫酸(4.5ml)中の5’−デオキシ−5’−(
4−ターシオブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフ
ルオロブチル)メチルアミノ−2’,3’−イソプロピ
リデンアデノシンの懸濁液を2日間室温で攪拌した。 次に混合物をエタノ−ル(100ml)で希釈し、0℃
で一夜放置した。沈殿を瀘去し、最少量の水に溶解し、
エタノ−ル(50ml)で沈殿させた。この手順を2回
繰返し、表題化合物(0.5g、60%)を白色結晶と
して得た。融点240℃、分解。
アミノ−2,2−ジフルオロブチル)メチルアミノアデ
ノシン 1N硫酸(4.5ml)中の5’−デオキシ−5’−(
4−ターシオブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフ
ルオロブチル)メチルアミノ−2’,3’−イソプロピ
リデンアデノシンの懸濁液を2日間室温で攪拌した。 次に混合物をエタノ−ル(100ml)で希釈し、0℃
で一夜放置した。沈殿を瀘去し、最少量の水に溶解し、
エタノ−ル(50ml)で沈殿させた。この手順を2回
繰返し、表題化合物(0.5g、60%)を白色結晶と
して得た。融点240℃、分解。
【0065】実施例7 シス−5’−デオキシ−5’
−(4−アミノ−2−フルオロ−2−ブテニル)メチル
アミノアデノシンの製造 段階A シス−4−フタルイミド−2−フルオロ−1
−テトラヒドロピラニル−2−ブテン 無水ジメチルホルムアミド(200ml)中のシス−4
−クロロ−2−フルオロ−1−テトラヒドロピラニル−
2−ブテン(6.3g、30mモル)及びフタルイミド
カリウム(5.6g、30mモル)の混合物を50℃で
24時間加熱した。次に反応混合物を真空で濃縮し、酢
酸エチル中に溶解し、塩水で洗浄し、純粋な表題化合物
、シス−4−フタルイミド−2−フルオロ−1−テトラ
ヒドロピラニル−2−ブテン(6g、70%)がシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:
ヘキサン、2:8)によって得られた。
−(4−アミノ−2−フルオロ−2−ブテニル)メチル
アミノアデノシンの製造 段階A シス−4−フタルイミド−2−フルオロ−1
−テトラヒドロピラニル−2−ブテン 無水ジメチルホルムアミド(200ml)中のシス−4
−クロロ−2−フルオロ−1−テトラヒドロピラニル−
2−ブテン(6.3g、30mモル)及びフタルイミド
カリウム(5.6g、30mモル)の混合物を50℃で
24時間加熱した。次に反応混合物を真空で濃縮し、酢
酸エチル中に溶解し、塩水で洗浄し、純粋な表題化合物
、シス−4−フタルイミド−2−フルオロ−1−テトラ
ヒドロピラニル−2−ブテン(6g、70%)がシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:
ヘキサン、2:8)によって得られた。
【0066】段階B シス−N−ターシオブトキシカ
ルボニル−2−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−ブテニ
ル−1−アミン エタノ−ル(30ml)中のシス−4−フタルイミド−
2−フルオロ−1−テトラヒドロピラニル−2−ブテン
(5.7g、20mモル)及びヒドラジン水和物(1.
1ml、22mモル)の溶液を還流下で12時間加熱し
た。混合物を真空で濃縮し、1N塩酸(20ml)で希
釈し、還流下で2時間加熱した。次にフタルヒドラジド
を瀘去し、瀘液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメ
タン(150ml)中に取りだし、pH9までトリエチ
ルアミンで中和し、ジクロロメタン(10ml)中のジ
タ−シオブチルジカ−ボネ−ト(5g、22mモル)の
溶液を加えた。混合物を還流下で一夜加熱し、通常のワ
−クアップの後、生成物がシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、25:75
)によって得られた(3g、75%)。
ルボニル−2−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−ブテニ
ル−1−アミン エタノ−ル(30ml)中のシス−4−フタルイミド−
2−フルオロ−1−テトラヒドロピラニル−2−ブテン
(5.7g、20mモル)及びヒドラジン水和物(1.
1ml、22mモル)の溶液を還流下で12時間加熱し
た。混合物を真空で濃縮し、1N塩酸(20ml)で希
釈し、還流下で2時間加熱した。次にフタルヒドラジド
を瀘去し、瀘液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメ
タン(150ml)中に取りだし、pH9までトリエチ
ルアミンで中和し、ジクロロメタン(10ml)中のジ
タ−シオブチルジカ−ボネ−ト(5g、22mモル)の
溶液を加えた。混合物を還流下で一夜加熱し、通常のワ
−クアップの後、生成物がシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、25:75
)によって得られた(3g、75%)。
【0067】段階C シス−N−ターシオブトキシカ
ルボニル−2−フルオロ−4−クロロ−2−ブテニル−
1−アミン メシルクロライド(0.9ml、11mモル)を無水ジ
クロロメタン(40ml)中のシス−N−ターシオブト
キシカルボニル−2−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−
ブテニル−1−アミン(2.05g、10mモル)及び
トリエチルアミン(1.6ml、11mモル)の冷却さ
れた(0℃)溶液に加えた。混合物を一夜攪拌し、通常
のワ−クアップの後、表題化合物シス−N−ターシオブ
トキシカルボニル−2−フルオロ−4−クロロ−2−ブ
テニル−1−アミンがシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、15:85)に
よって得られた(1.5g、75%)。
ルボニル−2−フルオロ−4−クロロ−2−ブテニル−
1−アミン メシルクロライド(0.9ml、11mモル)を無水ジ
クロロメタン(40ml)中のシス−N−ターシオブト
キシカルボニル−2−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−
ブテニル−1−アミン(2.05g、10mモル)及び
トリエチルアミン(1.6ml、11mモル)の冷却さ
れた(0℃)溶液に加えた。混合物を一夜攪拌し、通常
のワ−クアップの後、表題化合物シス−N−ターシオブ
トキシカルボニル−2−フルオロ−4−クロロ−2−ブ
テニル−1−アミンがシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、15:85)に
よって得られた(1.5g、75%)。
【0068】段階D シス−5’−デオキシ−5’−
(4−ターシオブトキシカルボニルアミノ−2−フルオ
ロ−2−ブテニル)メチルアミノ−2’,3’−イソプ
ロピリデンアデノシン 無水アセトニトリル(30ml)中の5’−デオキシ−
5’−メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンア
デノシン(1.65g、5mモル)、シス−N−ターシ
オブトキシカルボニル−2−フルオロ−4−クロロ−2
−ブテニル−1−アミン(1.2g、4mモル)、炭酸
カリウム(0.7g、4mモル)及びヨウ化ナトリウム
(0.07g、0.5)の溶液を還流下で一夜加熱した
。混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で
洗浄し、MgSO4上で乾燥した。生成物をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルアミン:
クロロホルム、2:98)で精製した(1.7g、70
%)。
(4−ターシオブトキシカルボニルアミノ−2−フルオ
ロ−2−ブテニル)メチルアミノ−2’,3’−イソプ
ロピリデンアデノシン 無水アセトニトリル(30ml)中の5’−デオキシ−
5’−メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンア
デノシン(1.65g、5mモル)、シス−N−ターシ
オブトキシカルボニル−2−フルオロ−4−クロロ−2
−ブテニル−1−アミン(1.2g、4mモル)、炭酸
カリウム(0.7g、4mモル)及びヨウ化ナトリウム
(0.07g、0.5)の溶液を還流下で一夜加熱した
。混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で
洗浄し、MgSO4上で乾燥した。生成物をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルアミン:
クロロホルム、2:98)で精製した(1.7g、70
%)。
【0069】段階E シス−5’−デオキシ−5’−
(4−アミノ−2−フルオロ−2−ブテニル)メチルア
ミノアデノシン シス−5’−デオキシ−5’−(4−ターシオブトキシ
カルボニルアミノ−2−フルオロ−2−ブテニル)メチ
ルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシンの
1N硫酸(5ml)中の懸濁液を室温で二日間攪拌した
。次に混合物を無水エタノ−ル(200ml)で希釈し
、0℃で一夜保った。沈殿を集め、最少量の水に溶解し
、無水エタノ−ル(200ml)で再沈殿した。この手
順を2回繰返し、表題化合物、シス−5’−デオキシ−
5’−(4−アミノ−2−フルオロ−2−ブテニル)メ
チルアミノアデノシン(1g、75%、融点250〜2
60℃、分解)を得た。
(4−アミノ−2−フルオロ−2−ブテニル)メチルア
ミノアデノシン シス−5’−デオキシ−5’−(4−ターシオブトキシ
カルボニルアミノ−2−フルオロ−2−ブテニル)メチ
ルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシンの
1N硫酸(5ml)中の懸濁液を室温で二日間攪拌した
。次に混合物を無水エタノ−ル(200ml)で希釈し
、0℃で一夜保った。沈殿を集め、最少量の水に溶解し
、無水エタノ−ル(200ml)で再沈殿した。この手
順を2回繰返し、表題化合物、シス−5’−デオキシ−
5’−(4−アミノ−2−フルオロ−2−ブテニル)メ
チルアミノアデノシン(1g、75%、融点250〜2
60℃、分解)を得た。
【0070】実施例8 5’−デオキシ−5’−(3
−アミノ−2,2−ジフルオロプロピル)メチルアミノ
アデノシン製造 段階A エチル2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ
プロピオネート 無水テトラヒドロフラン中のパラホルムアルデヒド(4
.5g、50mモル)、エチルジフルオロブロモアセテ
−ト(10.2g、50mモル)及び活性化亜鉛末(3
.3g、40mモル)の混合物を還流下で0.5時間加
熱した。次に混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で
処理し、ジエチルエ−テルで抽出した。通常のワ−クア
ップの後、所望化合物、エチル2,2−ジフルオロ−3
−ヒドロキシプロピオネートがシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、25:
75)で得られた(4.1g、53%)。
−アミノ−2,2−ジフルオロプロピル)メチルアミノ
アデノシン製造 段階A エチル2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ
プロピオネート 無水テトラヒドロフラン中のパラホルムアルデヒド(4
.5g、50mモル)、エチルジフルオロブロモアセテ
−ト(10.2g、50mモル)及び活性化亜鉛末(3
.3g、40mモル)の混合物を還流下で0.5時間加
熱した。次に混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で
処理し、ジエチルエ−テルで抽出した。通常のワ−クア
ップの後、所望化合物、エチル2,2−ジフルオロ−3
−ヒドロキシプロピオネートがシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、25:
75)で得られた(4.1g、53%)。
【0071】段階B エチル2,2−ジフルオロ−3
−テトラヒドロピラニルオキシプロピオネートジヒドロ
ピラン(2ml、22mモル)を無水ジクロロメタン(
50ml)中のエチル2,2−ジフルオロ−3−ヒドロ
キシプロピオネート(3.1g、20mモル)及びピリ
ジニウムp−トルエンスルホネ−ト(0.25g、1m
モル)の溶液に加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、シ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル:ヘキサン、15:85)で、所望の化合物、エチル
2,2−ジフルオロ−3−テトラヒドロピラニルオキシ
プロピオネートを得た(4g、80%)。
−テトラヒドロピラニルオキシプロピオネートジヒドロ
ピラン(2ml、22mモル)を無水ジクロロメタン(
50ml)中のエチル2,2−ジフルオロ−3−ヒドロ
キシプロピオネート(3.1g、20mモル)及びピリ
ジニウムp−トルエンスルホネ−ト(0.25g、1m
モル)の溶液に加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、シ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル:ヘキサン、15:85)で、所望の化合物、エチル
2,2−ジフルオロ−3−テトラヒドロピラニルオキシ
プロピオネートを得た(4g、80%)。
【0072】段階C 2,2−ジフルオロ−3−テト
ラヒドロピラニルオキシ−1−プロパノール無水エタノ
−ル(10ml)中のエチル2,2−ジフルオロ−3−
テトラヒドロピラニルオキシプロピオネート(3.5g
、15mモル)の溶液を無水エタノ−ル(20ml)中
の室温の水素化ホウ素ナトリウム(0.57g、15m
モル)のスラリ−に滴下した。次に混合物を室温で更に
1時間攪拌した。次に混合物を真空で濃縮し、塩化アン
モニウム水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。生成物をシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン
、25:75)で精製した(2.7g、90%)。
ラヒドロピラニルオキシ−1−プロパノール無水エタノ
−ル(10ml)中のエチル2,2−ジフルオロ−3−
テトラヒドロピラニルオキシプロピオネート(3.5g
、15mモル)の溶液を無水エタノ−ル(20ml)中
の室温の水素化ホウ素ナトリウム(0.57g、15m
モル)のスラリ−に滴下した。次に混合物を室温で更に
1時間攪拌した。次に混合物を真空で濃縮し、塩化アン
モニウム水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。生成物をシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン
、25:75)で精製した(2.7g、90%)。
【0073】段階D 2,2−ジフルオロ−3−テト
ラヒドロピラニルオキシプロピルトリフルオロメタンス
ルホネート トリフリックアンハイドライド(1.8ml、11mモ
ル)を無水ジクロロメタン(50ml)中の2,2−ジ
フルオロ−3−テトラヒドロピラニルオキシ−1−プロ
パノール(91.6g、10mモル)、及びピリジン(
0.9ml、11mモル)の冷たい(0℃)溶液に加え
た。混合物を1時間0℃で攪拌し、通常のワ−クアップ
の後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー(酢酸エチル:ヘキサン、15:85)で精製し
た(2.6g、80%)。
ラヒドロピラニルオキシプロピルトリフルオロメタンス
ルホネート トリフリックアンハイドライド(1.8ml、11mモ
ル)を無水ジクロロメタン(50ml)中の2,2−ジ
フルオロ−3−テトラヒドロピラニルオキシ−1−プロ
パノール(91.6g、10mモル)、及びピリジン(
0.9ml、11mモル)の冷たい(0℃)溶液に加え
た。混合物を1時間0℃で攪拌し、通常のワ−クアップ
の後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー(酢酸エチル:ヘキサン、15:85)で精製し
た(2.6g、80%)。
【0074】段階E 2,2−ジフルオロ−3−フタ
ルイミド−1−テトラヒドロピラニルオキシプロパン窒
素下で、2,2−ジフルオロ−3−テトラヒドロピラニ
ルオキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート(2
.3g、7mモル)、フタルイミドカリウム(1.4g
、7.7mモル)及び無水ジメチルホルムアミド(50
ml)の混合物を攪拌し85℃で一夜加熱した。 冷却後、塩を瀘去し、溶媒を真空で除去した。残留物を
ジクロロメタン(100ml)中に取りだし、0.5M
のNaOH(30ml)及び塩水でで洗浄した。有機層
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。所
望の化合物、2,2−ジフルオロ−3−フタルイミド−
1−テトラヒドロピラニルオキシプロパンをシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキ
サン、20:80)で精製した(2g、90%)。
ルイミド−1−テトラヒドロピラニルオキシプロパン窒
素下で、2,2−ジフルオロ−3−テトラヒドロピラニ
ルオキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート(2
.3g、7mモル)、フタルイミドカリウム(1.4g
、7.7mモル)及び無水ジメチルホルムアミド(50
ml)の混合物を攪拌し85℃で一夜加熱した。 冷却後、塩を瀘去し、溶媒を真空で除去した。残留物を
ジクロロメタン(100ml)中に取りだし、0.5M
のNaOH(30ml)及び塩水でで洗浄した。有機層
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。所
望の化合物、2,2−ジフルオロ−3−フタルイミド−
1−テトラヒドロピラニルオキシプロパンをシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキ
サン、20:80)で精製した(2g、90%)。
【0075】段階F 2,2−ジフルオロ−3−フタ
ルイミド−1−プロパノール 無水エタノ−ル中の2,2−ジフルオロ−3−フタルイ
ミド−1−テトラヒドロピラニルオキシプロパン(2g
、6.15mモル)、及びパラトルエンスルホン酸(0
.1g)の溶液を室温で一夜攪拌した。次に混合物を真
空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃
縮した。粗アルコ−ル、2,2−ジフルオロ−3−フタ
ルイミド−1−プロパノール(1.4g)を更に精製せ
ずに次の段階に使用した。
ルイミド−1−プロパノール 無水エタノ−ル中の2,2−ジフルオロ−3−フタルイ
ミド−1−テトラヒドロピラニルオキシプロパン(2g
、6.15mモル)、及びパラトルエンスルホン酸(0
.1g)の溶液を室温で一夜攪拌した。次に混合物を真
空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃
縮した。粗アルコ−ル、2,2−ジフルオロ−3−フタ
ルイミド−1−プロパノール(1.4g)を更に精製せ
ずに次の段階に使用した。
【0076】段階G 2,2−ジフルオロ−3−フタ
ルイミドプロピルトリフルオロメタンスルホネートトリ
フリックアンハイドライド(1.1ml、6.6mモル
)を無水ジクロロメタン(30ml)中の2,2−ジフ
ルオロ−3−フタルイミド−1−プロパノール(1.4
g、6mモル)、ピリジン(0.5ml、6.6mモル
)の冷たい(0℃)の溶液中に加えた。混合物を0℃で
1時間攪拌し、通常のワ−クアップの後、生成物をシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル
:ヘキサン、20:80)で精製した(1.7g、75
%)。
ルイミドプロピルトリフルオロメタンスルホネートトリ
フリックアンハイドライド(1.1ml、6.6mモル
)を無水ジクロロメタン(30ml)中の2,2−ジフ
ルオロ−3−フタルイミド−1−プロパノール(1.4
g、6mモル)、ピリジン(0.5ml、6.6mモル
)の冷たい(0℃)の溶液中に加えた。混合物を0℃で
1時間攪拌し、通常のワ−クアップの後、生成物をシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル
:ヘキサン、20:80)で精製した(1.7g、75
%)。
【0077】段階H 5’−デオキシ−5’−(2,
2−ジフルオロ−3−フタルイミド−プロピル)メチル
アミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン無水
ジメチルホルムアミド中の2,2−ジフルオロ−3−フ
タルイミドプロピルトリフルオロメタンスルホネート(
1.5g、4mモル)、5’−デオキシ−5’−メチル
アミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン(1
.2g、4.2mモル)及びトリエチルアミン(0.5
5ml、4.2mモル)の混合物を2日間50℃に加熱
した。次に混合物を真空で濃縮し、生成物をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルアミン:
クロロホルム、2:98)で精製した(1.5g、75
%)
2−ジフルオロ−3−フタルイミド−プロピル)メチル
アミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン無水
ジメチルホルムアミド中の2,2−ジフルオロ−3−フ
タルイミドプロピルトリフルオロメタンスルホネート(
1.5g、4mモル)、5’−デオキシ−5’−メチル
アミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン(1
.2g、4.2mモル)及びトリエチルアミン(0.5
5ml、4.2mモル)の混合物を2日間50℃に加熱
した。次に混合物を真空で濃縮し、生成物をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルアミン:
クロロホルム、2:98)で精製した(1.5g、75
%)
【0078】段階I 5’−デオキシ−5’−(2,
2−ジフルオロ−3−ターシオブトキシカルボニルアミ
ノプロピル)−メチルアミノ−2’,3’−イソプロピ
リデンアデノシン エタノ−ル(10ml)中の5’−デオキシ−5’−(
2,2−ジフルオロ−3−フタルイミド−プロピル)メ
チルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン
(1.1g、2mモル)の混合物を還流下で一夜加熱し
た。次に混合物を真空で濃縮し、1N酢酸でpH4に達
するまで希釈し、0℃に冷却した。沈殿を瀘去し、瀘液
をpH9迄トリエチルアミンで中和し、真空で濃縮した
。残留物をジクロロメタン中に取りだし、ジタ−シオブ
チルジカ−ボネ−ト(0.45g、2mモル)を加えた
。混合物を還流下で一夜加熱し、通常のワ−クアップの
後生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー(ジエチルアミン:クロロホルム、2:98)で精製
した(0.8g、70%)。
2−ジフルオロ−3−ターシオブトキシカルボニルアミ
ノプロピル)−メチルアミノ−2’,3’−イソプロピ
リデンアデノシン エタノ−ル(10ml)中の5’−デオキシ−5’−(
2,2−ジフルオロ−3−フタルイミド−プロピル)メ
チルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデノシン
(1.1g、2mモル)の混合物を還流下で一夜加熱し
た。次に混合物を真空で濃縮し、1N酢酸でpH4に達
するまで希釈し、0℃に冷却した。沈殿を瀘去し、瀘液
をpH9迄トリエチルアミンで中和し、真空で濃縮した
。残留物をジクロロメタン中に取りだし、ジタ−シオブ
チルジカ−ボネ−ト(0.45g、2mモル)を加えた
。混合物を還流下で一夜加熱し、通常のワ−クアップの
後生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー(ジエチルアミン:クロロホルム、2:98)で精製
した(0.8g、70%)。
【0079】段階J 5’−デオキシ−5’−(3−
アミノ−2,2−ジフルオロプロピル)メチルアミノア
デノシン 1N硫酸(4ml)中の5’−デオキシ−5’−(2,
2−ジフルオロ−3−ターシオブトキシカルボニルアミ
ノプロピル)メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリ
デンアデノシン(0.8g、1.5mモル)の懸濁液を
室温で二日間攪拌した。次に混合物を無水エタノ−ル(
150ml)で希釈し、0℃で一夜保った。沈殿を集め
、最少量の水中に溶解し、無水エタノ−ル(150ml
)で再沈殿させた。この手順を2回繰返し、表題化合物
、5’−デオキシ−5’−(3−アミノ−2,2−ジフ
ルオロプロピル)メチルアミノアデノシン(0.6g、
80%、融点250〜260℃、分解)を得た。
アミノ−2,2−ジフルオロプロピル)メチルアミノア
デノシン 1N硫酸(4ml)中の5’−デオキシ−5’−(2,
2−ジフルオロ−3−ターシオブトキシカルボニルアミ
ノプロピル)メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリ
デンアデノシン(0.8g、1.5mモル)の懸濁液を
室温で二日間攪拌した。次に混合物を無水エタノ−ル(
150ml)で希釈し、0℃で一夜保った。沈殿を集め
、最少量の水中に溶解し、無水エタノ−ル(150ml
)で再沈殿させた。この手順を2回繰返し、表題化合物
、5’−デオキシ−5’−(3−アミノ−2,2−ジフ
ルオロプロピル)メチルアミノアデノシン(0.6g、
80%、融点250〜260℃、分解)を得た。
【0080】実施例9 シス−5’−デオキシ−5’
−(4−カルボキシ−3−アミノ−2−ブテニル)メチ
ルアミノアデノシンの製造 段階A 2−アミノ−5−ヒドロキシ−3−ペンチン
酸エタノ−ル(100ml)中のグリコ−ル酸一水和物
(23g、250mモル)、プロパルギルアルコ−ル(
16.8g、300mモル)、銅(II)クロライド(
3.2g、25mモル)及び酢酸アンモニウム(49g
、600mモル)の混合物を還流下で6時間加熱した。 次に反応混合物を真空で濃縮し、水(50ml)で希釈
し、1NのHClでpHは5へ酸性にし、エ−テル(1
00ml)で2回洗浄した。次に水溶液をイオン交換樹
脂カラム(ダウエックス50、H+)上に注いだ。 カラムを1M水酸化アンモニウムで溶離し、表題化合物
2−アミノ−5−ヒドロキシ−3−ペンチン酸を得た。
−(4−カルボキシ−3−アミノ−2−ブテニル)メチ
ルアミノアデノシンの製造 段階A 2−アミノ−5−ヒドロキシ−3−ペンチン
酸エタノ−ル(100ml)中のグリコ−ル酸一水和物
(23g、250mモル)、プロパルギルアルコ−ル(
16.8g、300mモル)、銅(II)クロライド(
3.2g、25mモル)及び酢酸アンモニウム(49g
、600mモル)の混合物を還流下で6時間加熱した。 次に反応混合物を真空で濃縮し、水(50ml)で希釈
し、1NのHClでpHは5へ酸性にし、エ−テル(1
00ml)で2回洗浄した。次に水溶液をイオン交換樹
脂カラム(ダウエックス50、H+)上に注いだ。 カラムを1M水酸化アンモニウムで溶離し、表題化合物
2−アミノ−5−ヒドロキシ−3−ペンチン酸を得た。
【0081】段階B ターシオブチル−2−アミノ−
5−ヒドロキシ−3−ペンチノエ−ト 硫酸(2ml)及びイソプロピレン(50ml)中に濃
縮した2−アミノ−5−ヒドロキシ−3−ペンチン酸(
12.5g、100mモル)の密封パ−ルフラスコ中の
懸濁液を二日間室温で振盪した。粗生成物は過剰のイソ
プロピレンの蒸発後更に精製することなく次の段階で使
用した。
5−ヒドロキシ−3−ペンチノエ−ト 硫酸(2ml)及びイソプロピレン(50ml)中に濃
縮した2−アミノ−5−ヒドロキシ−3−ペンチン酸(
12.5g、100mモル)の密封パ−ルフラスコ中の
懸濁液を二日間室温で振盪した。粗生成物は過剰のイソ
プロピレンの蒸発後更に精製することなく次の段階で使
用した。
【0082】段階C タ−シオブチル−2−ターシオ
ブトキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−3−ペン
チノエート クロロホルム中の粗製ターシオブチル−2−アミノ−5
−ヒドロキシ−3−ペンチノエ−ト(100mモル)、
ジタ−シオブチルジカ−ボネ−ト(22g、100mモ
ル)及びトリエチルアミン(25ml、200mモル)
の溶液を還流下で一夜加熱した。次に通常のワ−クアッ
プの後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、20:80)で精製
した。
ブトキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−3−ペン
チノエート クロロホルム中の粗製ターシオブチル−2−アミノ−5
−ヒドロキシ−3−ペンチノエ−ト(100mモル)、
ジタ−シオブチルジカ−ボネ−ト(22g、100mモ
ル)及びトリエチルアミン(25ml、200mモル)
の溶液を還流下で一夜加熱した。次に通常のワ−クアッ
プの後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、20:80)で精製
した。
【0083】段階D シル−タ−シオブチル−2−タ
ーシオブトキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−3
−ペンテノエ−ト エタノ−ル(200ml)中のタ−シオブチル−2−タ
ーシオブトキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−3
−ペンチノエート(13.6g、50mモル)の溶液を
大気圧でリンドラ−触媒(0.6g)の存在下で室温で
水素添加した。3時間内に1当量の水素(1.1リット
ル)が消費された。次に触媒を瀘過で除き、混合物を真
空で濃縮し、これによって透明な油が生じた。表題化合
物がシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢
酸エチル:ヘキサン、15:85)で得られた。
ーシオブトキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−3
−ペンテノエ−ト エタノ−ル(200ml)中のタ−シオブチル−2−タ
ーシオブトキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−3
−ペンチノエート(13.6g、50mモル)の溶液を
大気圧でリンドラ−触媒(0.6g)の存在下で室温で
水素添加した。3時間内に1当量の水素(1.1リット
ル)が消費された。次に触媒を瀘過で除き、混合物を真
空で濃縮し、これによって透明な油が生じた。表題化合
物がシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢
酸エチル:ヘキサン、15:85)で得られた。
【0084】段階E シス−タ−シオブチル−2−タ
ーシオブトキシカルボニルアミノ−5−クロロ−3−ペ
ンテノエート メシルクロライド(0.9ml、11mモル)を無水ジ
クロロメタン(50ml)中のシス−タ−シオブチル−
2−ターシオブトキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキ
シ−3−ペンテノエ−ト(2.75g、10mモル)と
トリエチルアミン(1.6ml、11mモル)の冷たい
(0℃)溶液に加えた。混合物を一夜攪拌し、通常のワ
−クアップの後、表題化合物をシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、20:
80)で精製した。
ーシオブトキシカルボニルアミノ−5−クロロ−3−ペ
ンテノエート メシルクロライド(0.9ml、11mモル)を無水ジ
クロロメタン(50ml)中のシス−タ−シオブチル−
2−ターシオブトキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキ
シ−3−ペンテノエ−ト(2.75g、10mモル)と
トリエチルアミン(1.6ml、11mモル)の冷たい
(0℃)溶液に加えた。混合物を一夜攪拌し、通常のワ
−クアップの後、表題化合物をシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、20:
80)で精製した。
【0085】段階F シス−5’−デオキシ−5’−
(4−ターシオブトキシカルボニル−3−タ−シオブト
キシカルボニルアミノ−2−ブテニル)メチルアミノ−
2’,3’−イソプロピリデンアデノシンアセトニトリ
ル(30ml)中のシス−タ−シオブチル−2−ターシ
オブトキシカルボニルアミノ−5−クロロ−3−ペンテ
ノエート(1.5g、5mモル)、5’−デオキシ−5
’−メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデ
ノシン(1.6g、5mモル)、炭酸カリウム(0.7
g、5mモル)及びヨウ化ナトリウム(0.8g、0.
5モル)の溶液を、還流下で一夜加熱した。通常のワ−
クアップの後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー(ジエチルアミン:クロロホルム、2:
98)で精製した。
(4−ターシオブトキシカルボニル−3−タ−シオブト
キシカルボニルアミノ−2−ブテニル)メチルアミノ−
2’,3’−イソプロピリデンアデノシンアセトニトリ
ル(30ml)中のシス−タ−シオブチル−2−ターシ
オブトキシカルボニルアミノ−5−クロロ−3−ペンテ
ノエート(1.5g、5mモル)、5’−デオキシ−5
’−メチルアミノ−2’,3’−イソプロピリデンアデ
ノシン(1.6g、5mモル)、炭酸カリウム(0.7
g、5mモル)及びヨウ化ナトリウム(0.8g、0.
5モル)の溶液を、還流下で一夜加熱した。通常のワ−
クアップの後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー(ジエチルアミン:クロロホルム、2:
98)で精製した。
【0086】段階G シス−5’−デオキシ−5’−
(4−カルボキシ−3−アミノ−2−ブテニル)メチル
アミノアデノシン 1N硫酸(5ml)中のシス−5’−デオキシ−5’−
(4−ターシオブトキシカルボニル−3−タ−シオブト
キシカルボニルアミノ−2−ブテニル)メチルアミノ−
2’,3’−イソプロピリデンアデノシン(1.5g、
3mモル)の懸濁液を室温で二日間攪拌した。次に混合
物をエタノ−ル(200ml)で希釈し、0℃で一夜保
った。沈殿を集め、最少量の水に溶解し、エタノ−ル(
200ml)で再沈殿した。この手順を2回繰返すと表
題化合物シス−5’−デオキシ−5’−(4−カルボキ
シ−3−アミノ−2−ブテニル)メチルアミノアデノシ
ンを生じた。(通常のワ−クアップは(実施例1段階C
の様に)有機溶媒で3回抽出することによって、水相か
ら生成物を抽出し、そして有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、瀘去し、真空で濃縮することを含んでいる。 )
(4−カルボキシ−3−アミノ−2−ブテニル)メチル
アミノアデノシン 1N硫酸(5ml)中のシス−5’−デオキシ−5’−
(4−ターシオブトキシカルボニル−3−タ−シオブト
キシカルボニルアミノ−2−ブテニル)メチルアミノ−
2’,3’−イソプロピリデンアデノシン(1.5g、
3mモル)の懸濁液を室温で二日間攪拌した。次に混合
物をエタノ−ル(200ml)で希釈し、0℃で一夜保
った。沈殿を集め、最少量の水に溶解し、エタノ−ル(
200ml)で再沈殿した。この手順を2回繰返すと表
題化合物シス−5’−デオキシ−5’−(4−カルボキ
シ−3−アミノ−2−ブテニル)メチルアミノアデノシ
ンを生じた。(通常のワ−クアップは(実施例1段階C
の様に)有機溶媒で3回抽出することによって、水相か
ら生成物を抽出し、そして有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、瀘去し、真空で濃縮することを含んでいる。 )
【0087】本発明は、必要な患者の免疫抑制を行なう
方法、及びもっと特定的には、細胞で媒介される免疫を
抑制する方法を提供しており、この方法は式(1)化合
物の免疫抑制有効量を上記の患者に投与することを含め
てなる。
方法、及びもっと特定的には、細胞で媒介される免疫を
抑制する方法を提供しており、この方法は式(1)化合
物の免疫抑制有効量を上記の患者に投与することを含め
てなる。
【0088】本明細書で使用する患者という用語は、自
己免疫病や「移植片対宿主」病のような病気にかかって
いるか、又は移植された同種組織や臓器の拒絶の危険が
ある哺乳類等の温血動物をさす。ヒト、ハツカネズミ、
及びラットが「患者」という用語の範囲内に含まれるこ
とが理解される。
己免疫病や「移植片対宿主」病のような病気にかかって
いるか、又は移植された同種組織や臓器の拒絶の危険が
ある哺乳類等の温血動物をさす。ヒト、ハツカネズミ、
及びラットが「患者」という用語の範囲内に含まれるこ
とが理解される。
【0089】式(1)化合物を患者に投与すると、患者
の中に免疫抑制効果が生じる。もっと特定的には、式(
1)化合物を患者に投与すると、患者の中に細胞を媒介
とする免疫の抑制が起こる。換言すると、式(1)化合
物で患者を処置することにより、患者の適応免疫応答、
より特定的には、患者の細胞で媒介される免疫応答が、
処置の不在下に存在するものより抑制される。
の中に免疫抑制効果が生じる。もっと特定的には、式(
1)化合物を患者に投与すると、患者の中に細胞を媒介
とする免疫の抑制が起こる。換言すると、式(1)化合
物で患者を処置することにより、患者の適応免疫応答、
より特定的には、患者の細胞で媒介される免疫応答が、
処置の不在下に存在するものより抑制される。
【0090】式(1)化合物のような免疫抑制剤による
処置を患者が必要とするのは、患者が自己免疫病や「移
植片対宿主」病にかかっている場合や、移植された同種
組織又は臓器の拒絶を予防するためである。「自己免疫
病」という用語は、患者の免疫応答が患者自身の構成分
に向けられて、望ましくない、しばしば衰弱した状態を
もたらすような病状や状態のことである。
処置を患者が必要とするのは、患者が自己免疫病や「移
植片対宿主」病にかかっている場合や、移植された同種
組織又は臓器の拒絶を予防するためである。「自己免疫
病」という用語は、患者の免疫応答が患者自身の構成分
に向けられて、望ましくない、しばしば衰弱した状態を
もたらすような病状や状態のことである。
【0091】慢性関節リウマチ、インシュリン依存性糖
尿病、ある種の溶血性貧血、リウマチ熱、甲状腺炎、潰
瘍形成性大腸炎、重症筋無力症、糸球体腎炎、アレルギ
−性脳脊髄炎、時々ビ−ルス性肝炎に至ることもある進
行性の神経及び肝臓の破壊、多発性硬化症及び全身的な
紅斑性狼瘡のような自己免疫病にかかった患者は、式(
1)化合物のような免疫抑制剤での処置を必要としてい
る。慢性関節リウマチ、インシュリン依存性糖尿病、及
び多発性硬化症は細胞媒介性の自己免疫応答の結果とし
て特徴づけられ、T細胞の作用のためと考えられる。そ
のため、これらの病気にかかった患者を式(1)化合物
の投与で処置するのは、患者の症状が更に悪化するのを
防ぐ上で特に有効であろう。慢性関節リウマチ、糖尿病
、及び多発性硬化症のような自己免疫病の初期段階にあ
る患者の処置は、病状をより重症に悪化させるのを防ぐ
上で特に有効であろう。例えば、インシュリン依存性糖
尿病(IDDM)は、インシュリンを分泌するランゲル
ハンス島のβ細胞に対して向けられた自己免疫応答の結
果と考えられる。ランゲルハンス島のβ細胞の完全な破
壊に先立ってIDDMの初期段階にかかった患者を処置
することは、病気の進行を予防する上で特に有用であろ
う。というのは、それによって、残っているインシュリ
ン分泌性β細胞のそれ以上の破壊が予防ないし抑制され
るからである。その他の自己免疫病の初期段階にかかっ
た患者の処置も、より重大な段階への病状の自然な進行
を予防ないし抑制するために特に有用であろうことは理
解される。
尿病、ある種の溶血性貧血、リウマチ熱、甲状腺炎、潰
瘍形成性大腸炎、重症筋無力症、糸球体腎炎、アレルギ
−性脳脊髄炎、時々ビ−ルス性肝炎に至ることもある進
行性の神経及び肝臓の破壊、多発性硬化症及び全身的な
紅斑性狼瘡のような自己免疫病にかかった患者は、式(
1)化合物のような免疫抑制剤での処置を必要としてい
る。慢性関節リウマチ、インシュリン依存性糖尿病、及
び多発性硬化症は細胞媒介性の自己免疫応答の結果とし
て特徴づけられ、T細胞の作用のためと考えられる。そ
のため、これらの病気にかかった患者を式(1)化合物
の投与で処置するのは、患者の症状が更に悪化するのを
防ぐ上で特に有効であろう。慢性関節リウマチ、糖尿病
、及び多発性硬化症のような自己免疫病の初期段階にあ
る患者の処置は、病状をより重症に悪化させるのを防ぐ
上で特に有効であろう。例えば、インシュリン依存性糖
尿病(IDDM)は、インシュリンを分泌するランゲル
ハンス島のβ細胞に対して向けられた自己免疫応答の結
果と考えられる。ランゲルハンス島のβ細胞の完全な破
壊に先立ってIDDMの初期段階にかかった患者を処置
することは、病気の進行を予防する上で特に有用であろ
う。というのは、それによって、残っているインシュリ
ン分泌性β細胞のそれ以上の破壊が予防ないし抑制され
るからである。その他の自己免疫病の初期段階にかかっ
た患者の処置も、より重大な段階への病状の自然な進行
を予防ないし抑制するために特に有用であろうことは理
解される。
【0092】同種の腎臓、肝臓、心臓、皮膚、骨髄のよ
うな同種組織又は臓器を受けた、又は受けようとしてい
る患者も、式(1)化合物のような免疫抑制剤での予防
処置の必要な患者である。免疫抑制剤は、提供者の同種
組織又は臓器を拒絶することから受領者の細胞媒介性免
疫応答を予防しよう。同様に、「移植片対宿主」病にか
かった患者は、式(1)化合物のような免疫抑制剤での
処置の必要な患者である。免疫抑制剤は、受領者の同種
組織又は臓器を拒絶することからの、移植組織又は臓器
の細胞媒介性免疫応答を予防しよう。
うな同種組織又は臓器を受けた、又は受けようとしてい
る患者も、式(1)化合物のような免疫抑制剤での予防
処置の必要な患者である。免疫抑制剤は、提供者の同種
組織又は臓器を拒絶することから受領者の細胞媒介性免
疫応答を予防しよう。同様に、「移植片対宿主」病にか
かった患者は、式(1)化合物のような免疫抑制剤での
処置の必要な患者である。免疫抑制剤は、受領者の同種
組織又は臓器を拒絶することからの、移植組織又は臓器
の細胞媒介性免疫応答を予防しよう。
【0093】標準の臨床及び実験室試験、及び手順に基
づいて、当業者としての担当診断医は、式(1)化合物
のような免疫抑制剤で処置される必要がある患者を容易
に決定できる。
づいて、当業者としての担当診断医は、式(1)化合物
のような免疫抑制剤で処置される必要がある患者を容易
に決定できる。
【0094】式(1)化合物の免疫抑制有効量は、患者
への1回投与又は複数回投与で、免疫抑制効果、又はよ
り特定的には細胞媒介される免疫抑制効果を提供するの
に有効な量である。免疫抑制効果とは、免疫応答の、又
は細胞媒介された免疫応答のそれ以上の発現を鈍化、中
断、抑制又は予防することである。
への1回投与又は複数回投与で、免疫抑制効果、又はよ
り特定的には細胞媒介される免疫抑制効果を提供するの
に有効な量である。免疫抑制効果とは、免疫応答の、又
は細胞媒介された免疫応答のそれ以上の発現を鈍化、中
断、抑制又は予防することである。
【0095】式(1)化合物の免疫抑制有効量は、当業
者としての担当診断医が、既知の技術を使用して、また
類似の状況下で得られた結果を観測することによって容
易に決定できる。有効量又は投与量を決定するに当り、
限定されるものではないが、哺乳類の種、体格、年齢、
一般的な健康状態、関与する特定の病気、病気の程度又
は関与、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、
投与方法、投与される製剤の生物学的利用率特性、選ば
れる最適処方計画、同時的薬物使用、及びその他関連の
状況を含めた幾つかの要因が担当診断医によって考慮さ
れる。
者としての担当診断医が、既知の技術を使用して、また
類似の状況下で得られた結果を観測することによって容
易に決定できる。有効量又は投与量を決定するに当り、
限定されるものではないが、哺乳類の種、体格、年齢、
一般的な健康状態、関与する特定の病気、病気の程度又
は関与、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、
投与方法、投与される製剤の生物学的利用率特性、選ば
れる最適処方計画、同時的薬物使用、及びその他関連の
状況を含めた幾つかの要因が担当診断医によって考慮さ
れる。
【0096】式(1)化合物の免疫抑制有効量は、1日
当り体重Kg当たり約1000mg(mg/kg/日)
〜約1 mg/Kg/日の範囲にあると予想される。好
ましい量は、約10〜約100mg/Kg/日の範囲に
あると予想される。
当り体重Kg当たり約1000mg(mg/kg/日)
〜約1 mg/Kg/日の範囲にあると予想される。好
ましい量は、約10〜約100mg/Kg/日の範囲に
あると予想される。
【0097】患者を処置するのに式(1)化合物は、経
口及び非経口経路を含めた有効量で化合物を生物学的に
利用できる任意の形式又は方法で投与できる。例えば、
式(1)化合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的
、鼻内、直腸に投与できる。経口投与が一般に好ましい
。処方剤を調製する当業者は、選ばれた化合物の特定の
性状、処置されるべき病状、及びその他関連の状況に依
存して、適切な投与形式及び方法を容易に選択できる。
口及び非経口経路を含めた有効量で化合物を生物学的に
利用できる任意の形式又は方法で投与できる。例えば、
式(1)化合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的
、鼻内、直腸に投与できる。経口投与が一般に好ましい
。処方剤を調製する当業者は、選ばれた化合物の特定の
性状、処置されるべき病状、及びその他関連の状況に依
存して、適切な投与形式及び方法を容易に選択できる。
【0098】化合物は単独で、又は製薬上受入れられる
担体又は付形剤と組み合わせた薬学組成物の形で投与で
き、担体や付形剤の割合と性質は選ばれる化合物の溶解
度及び化学的性状、選ばれる投与経路、及び標準の製薬
方法によって決定される。式(1)化合物はそれ自体有
効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加等の
目的で、製薬上受入れられる酸付加塩類の形で処方並び
に投与できる。
担体又は付形剤と組み合わせた薬学組成物の形で投与で
き、担体や付形剤の割合と性質は選ばれる化合物の溶解
度及び化学的性状、選ばれる投与経路、及び標準の製薬
方法によって決定される。式(1)化合物はそれ自体有
効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加等の
目的で、製薬上受入れられる酸付加塩類の形で処方並び
に投与できる。
【0099】式(1)化合物は、式(1)化合物の免疫
抑制有効量を、製薬上受入れられる一つ以上の担体又は
付形剤と混合又は他の方法で組合せたものからなる薬学
組成物の形で投与される。
抑制有効量を、製薬上受入れられる一つ以上の担体又は
付形剤と混合又は他の方法で組合せたものからなる薬学
組成物の形で投与される。
【0100】薬学組成物は、製薬技術で周知の方法によ
って調製される。担体又は付形剤は固体、半固体又は液
体材料であって、活性成分のビヒクル又は媒体として役
立つ。適当な担体又は付形剤はこの技術で良く知られて
いる。薬学組成物は経口又は非経口用途に適合され、錠
剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与
され得る。
って調製される。担体又は付形剤は固体、半固体又は液
体材料であって、活性成分のビヒクル又は媒体として役
立つ。適当な担体又は付形剤はこの技術で良く知られて
いる。薬学組成物は経口又は非経口用途に適合され、錠
剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与
され得る。
【0101】本発明化合物類は経口的に、例えば不活性
希釈剤や、食用担体とともに投与できる。これらをゼラ
チンカプセル中に封入するか、又は錠剤に圧縮できる。 経口治療投与の目的には、化合物を付形剤と混合し、錠
剤、トロ−チ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、
シロップ、ウエハ−、チュ−インガム等の形で使用でき
る。これらの製剤は少なくとも4%の本発明化合物を含
有すべきであるが、特定の形式に応じて変わり、単位形
式の重量の4〜約70%が好都合である。組成物中に存
在する化合物の量は、適当な投与適量が得られる量であ
る。本発明による好ましい組成物及び製剤は、経口適量
単位形式が本発明化合物を5.0〜300 mgの間で
含有するように調製される。
希釈剤や、食用担体とともに投与できる。これらをゼラ
チンカプセル中に封入するか、又は錠剤に圧縮できる。 経口治療投与の目的には、化合物を付形剤と混合し、錠
剤、トロ−チ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、
シロップ、ウエハ−、チュ−インガム等の形で使用でき
る。これらの製剤は少なくとも4%の本発明化合物を含
有すべきであるが、特定の形式に応じて変わり、単位形
式の重量の4〜約70%が好都合である。組成物中に存
在する化合物の量は、適当な投与適量が得られる量であ
る。本発明による好ましい組成物及び製剤は、経口適量
単位形式が本発明化合物を5.0〜300 mgの間で
含有するように調製される。
【0102】錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ−チ剤等は
、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。結合剤、
例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム又はゼラチ
ン;付形剤、例えば澱粉又は乳糖;崩壊剤、例えばアル
ギニン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等;潤滑剤
、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス
;滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素;及び甘味剤、
例えば蔗糖又はサッカリンが加えられる。また香料、例
えばペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフ
レ−バーが加えられる。適量単位形式がカプセルである
ときは、これは上の種類の物質に加えて液体担体、例え
ばポリエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し得る。他
の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するよ
うな他の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従っ
て錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆
剤で被覆され得る。シロップ剤は本発明化合物のほか、
甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及
び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造する
のに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用
される量で無毒であるべきである。
、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。結合剤、
例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム又はゼラチ
ン;付形剤、例えば澱粉又は乳糖;崩壊剤、例えばアル
ギニン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等;潤滑剤
、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス
;滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素;及び甘味剤、
例えば蔗糖又はサッカリンが加えられる。また香料、例
えばペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフ
レ−バーが加えられる。適量単位形式がカプセルである
ときは、これは上の種類の物質に加えて液体担体、例え
ばポリエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し得る。他
の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するよ
うな他の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従っ
て錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆
剤で被覆され得る。シロップ剤は本発明化合物のほか、
甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及
び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造する
のに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用
される量で無毒であるべきである。
【0103】非経口治療投与の目的には、式(1)化合
物類は溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少
なくとも0.1%の本発明化合物を含有すべきであるが
、製剤重量の0.1〜約50%の範囲に及びうる。この
ような組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量
が得られる量である。好ましい組成物及び製剤は、非経
口適量単位が5.0〜100 mgの式(1)化合物を
含有するように調製される。
物類は溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少
なくとも0.1%の本発明化合物を含有すべきであるが
、製剤重量の0.1〜約50%の範囲に及びうる。この
ような組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量
が得られる量である。好ましい組成物及び製剤は、非経
口適量単位が5.0〜100 mgの式(1)化合物を
含有するように調製される。
【0104】溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上
の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用水
、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコ−ル、グ
リセリン、プロピレングリコ−ル又は他の合成溶媒;抗
菌剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパラベン;
酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリ
ウム;キレ−ト化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;
緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩;及び
張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロ−ス。 非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、
使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封
入できる。
の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用水
、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコ−ル、グ
リセリン、プロピレングリコ−ル又は他の合成溶媒;抗
菌剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパラベン;
酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリ
ウム;キレ−ト化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;
緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩;及び
張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロ−ス。 非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、
使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封
入できる。
【0105】特定のゼネリックな用途を有する構造的に
関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種
の群及び立体配置が式(1)の化合物に対し本発明の使
用方法で好ましい。一般に式(1)の化合物であって、
Qが式(1a)、(1c)又は(1e)のものが好まし
く、Qが式(1e)の化合物が特に好ましい。Qが式(
1e)の式(1)の化合物のなかで、シス立体配置を有
するものが好ましい。次のリストは本発明の特に好まし
い具体例である式(1)の化合物を示す。 (シス)−5’−デオキシ−5’−[(4−アミノ−2
−ブテニル)メチルアミノ]アデノシン、(シス)−5
’−デオキシ−5’−[(4−アミノ−2−ブテニル)
アミノ]アデノシン、及びこれらの2−フルオロ、3−
フルオロ、及び2,3−ジフルオロ類似体類、5’−デ
オキシ−5’−[(3−アミノ−2−メチレンプロピル
)メチルアミノ]アデノシン5’−デオキシ−5’−[
(3−アミノ−2−メチレンプロピル)アミノ]アデノ
シン、及び、これらのモノ及びジフルオロ類似体類(I
aのX及び/又はYはフルオロである)、(シス)−5
’−デオキシ−5’−[(4−アミノ−4−カルボキシ
−2−ブテニル)メチルアミノ]アデノシン及び(シス
)−5’−デオキシ−5’−[(4−アミノ−4−カル
ボキシ−2−ブテニル)アミノ]アデノシン。
関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種
の群及び立体配置が式(1)の化合物に対し本発明の使
用方法で好ましい。一般に式(1)の化合物であって、
Qが式(1a)、(1c)又は(1e)のものが好まし
く、Qが式(1e)の化合物が特に好ましい。Qが式(
1e)の式(1)の化合物のなかで、シス立体配置を有
するものが好ましい。次のリストは本発明の特に好まし
い具体例である式(1)の化合物を示す。 (シス)−5’−デオキシ−5’−[(4−アミノ−2
−ブテニル)メチルアミノ]アデノシン、(シス)−5
’−デオキシ−5’−[(4−アミノ−2−ブテニル)
アミノ]アデノシン、及びこれらの2−フルオロ、3−
フルオロ、及び2,3−ジフルオロ類似体類、5’−デ
オキシ−5’−[(3−アミノ−2−メチレンプロピル
)メチルアミノ]アデノシン5’−デオキシ−5’−[
(3−アミノ−2−メチレンプロピル)アミノ]アデノ
シン、及び、これらのモノ及びジフルオロ類似体類(I
aのX及び/又はYはフルオロである)、(シス)−5
’−デオキシ−5’−[(4−アミノ−4−カルボキシ
−2−ブテニル)メチルアミノ]アデノシン及び(シス
)−5’−デオキシ−5’−[(4−アミノ−4−カル
ボキシ−2−ブテニル)アミノ]アデノシン。
【0106】以下の実施例は、本発明による式(1)化
合物類の使用法を例示している。この実施例は例示的に
のみ理解され、いかなる形でも本発明の範囲を制限する
意図のものではない。本明細書で使用される次の用語は
指定の意味をもっている。[3H]−TdRはトリチウ
ム化チミジンをさす。単位(ユニット)はインターロイ
キン−2の単位をさす。「μM」はマイクロモル濃度を
さす。「CPM」は毎分の計測数をさす。
合物類の使用法を例示している。この実施例は例示的に
のみ理解され、いかなる形でも本発明の範囲を制限する
意図のものではない。本明細書で使用される次の用語は
指定の意味をもっている。[3H]−TdRはトリチウ
ム化チミジンをさす。単位(ユニット)はインターロイ
キン−2の単位をさす。「μM」はマイクロモル濃度を
さす。「CPM」は毎分の計測数をさす。
【0107】実施例10 試験管外(インビトロ)で
のインターロイキン−2依存性T細胞成長の抑制インビ
トロにおけるインターロイキン−2(IL−2)依存性
T細胞成長の抑制を、本質的にボウリン(Bowlin
)等、[Cell Immunol. 98, 341
−50(1986)]に記載されるように測定した。ク
ロ−ン化されたIL−2依存性の細胞溶解性Tリンパ球
(CTLL−20)の、単独で培養したもの又は(シス
)−5’−デオキシ−5’−[(4−アミノ−2−ブテ
ニル)メチルアミノ]アデノシン(化合物A)の種々の
濃度の存在下で培養したものをIL−2のmlあたり1
0単位で刺激し、そして培養基中で成育させた。72時
間後、細胞数をトライパンブル−除去に基づいて測定し
た。
のインターロイキン−2依存性T細胞成長の抑制インビ
トロにおけるインターロイキン−2(IL−2)依存性
T細胞成長の抑制を、本質的にボウリン(Bowlin
)等、[Cell Immunol. 98, 341
−50(1986)]に記載されるように測定した。ク
ロ−ン化されたIL−2依存性の細胞溶解性Tリンパ球
(CTLL−20)の、単独で培養したもの又は(シス
)−5’−デオキシ−5’−[(4−アミノ−2−ブテ
ニル)メチルアミノ]アデノシン(化合物A)の種々の
濃度の存在下で培養したものをIL−2のmlあたり1
0単位で刺激し、そして培養基中で成育させた。72時
間後、細胞数をトライパンブル−除去に基づいて測定し
た。
【0108】CTLL−20細胞を24時間IL−2(
10単位/ml)で再刺激し、最終6時間にわたって[
3H]−TdRでパルスをかけ、本質的にボウリン等[
CellImmunol. 98, 341−50(1
986)]に記載される様にDNA合成活性を測定した
。
10単位/ml)で再刺激し、最終6時間にわたって[
3H]−TdRでパルスをかけ、本質的にボウリン等[
CellImmunol. 98, 341−50(1
986)]に記載される様にDNA合成活性を測定した
。
【0109】この実験の結果を表1に示す。
表1 インビトロに於ける
インターロイキン−2依存性のT細胞成長の抑制処理群
化合物A 回収された細胞計数値
DNA合成CPM (μM)
(括弧内は対1群減少%) (括弧内は対1群減
少%) 1 0(対照) 6.6×10
6 33541 2
100 1.0×106(85%)
8114(76%) 3 10
2.0×106(70%) 10005
(70%) 4 1
4.0×106(39%) 19218(43%)
化合物A=(シス)−5’−デオキシ−5’−[(4−
アミノ−2−ブテニル)メチルアミノ]アデノシン。
表1 インビトロに於ける
インターロイキン−2依存性のT細胞成長の抑制処理群
化合物A 回収された細胞計数値
DNA合成CPM (μM)
(括弧内は対1群減少%) (括弧内は対1群減
少%) 1 0(対照) 6.6×10
6 33541 2
100 1.0×106(85%)
8114(76%) 3 10
2.0×106(70%) 10005
(70%) 4 1
4.0×106(39%) 19218(43%)
化合物A=(シス)−5’−デオキシ−5’−[(4−
アミノ−2−ブテニル)メチルアミノ]アデノシン。
【0110】実施例11 試験管外(インビトロ)で
のインターロイキン−2依存性T細胞成長の抑制の時間
経過インビトロに於けるインターロイキン−2(IL−
2)依存性のT細胞成長の抑制を、本質的に実施例10
に記載されるように測定した。クロ−ン化されたIL−
2依存性の細胞溶解性Tリンパ球(CTLL−20)で
あって、単独で培養されたもの又は100μMで(シス
)−5’−デオキシ−5’−[(4−アミノ−2−ブテ
ニル)メチルアミノ]アデノシン(化合物A)の存在下
で培養されたものを、IL−2のmlあたり10単位で
刺激し、1、2、3又は4日間培養基中で成育させた。 培養の終りにトライパンブル−除去で細胞計数値を測定
した。
のインターロイキン−2依存性T細胞成長の抑制の時間
経過インビトロに於けるインターロイキン−2(IL−
2)依存性のT細胞成長の抑制を、本質的に実施例10
に記載されるように測定した。クロ−ン化されたIL−
2依存性の細胞溶解性Tリンパ球(CTLL−20)で
あって、単独で培養されたもの又は100μMで(シス
)−5’−デオキシ−5’−[(4−アミノ−2−ブテ
ニル)メチルアミノ]アデノシン(化合物A)の存在下
で培養されたものを、IL−2のmlあたり10単位で
刺激し、1、2、3又は4日間培養基中で成育させた。 培養の終りにトライパンブル−除去で細胞計数値を測定
した。
【0111】CTLL−20細胞を次ぎにIL−2(1
0単位/ml)で24時間再刺激し、[3H]−TdR
で、最終6時間にわたってパルスにかけることによって
、本質的に実施例10に記載されるようにDNA合成活
性を測定した。
0単位/ml)で24時間再刺激し、[3H]−TdR
で、最終6時間にわたってパルスにかけることによって
、本質的に実施例10に記載されるようにDNA合成活
性を測定した。
【0112】この実験の結果を表2に示す。
表2インビトロで成育したインター
ロイキン−2依存性のT細胞の抑制の時間経過培養時間
化合物A 回収された細胞計数値
DNA合成CPM(日数) (μM) (括弧内
は対対照減少%) (括弧内は対対照減少%) 1
0(対照) 0.5×106
18598 1 100
0.3×106(40) 762
2(59) 2 0(対照) 3.2×
106 11193 2
100 0.7×106(78)
6197(45) 3 0(対
照) 6.6×106 3
3541 3 100 1.0
×106(85%) 8114(76%) 4
0(対照) 4.7×106
32522 4 100
1.7×106(64%) 8863(
73%)化合物A=(シス)−5’−デオキシ−5’−
[(4−アミノ−2−ブテニル)メチルアミノ]アデノ
シン
表2インビトロで成育したインター
ロイキン−2依存性のT細胞の抑制の時間経過培養時間
化合物A 回収された細胞計数値
DNA合成CPM(日数) (μM) (括弧内
は対対照減少%) (括弧内は対対照減少%) 1
0(対照) 0.5×106
18598 1 100
0.3×106(40) 762
2(59) 2 0(対照) 3.2×
106 11193 2
100 0.7×106(78)
6197(45) 3 0(対
照) 6.6×106 3
3541 3 100 1.0
×106(85%) 8114(76%) 4
0(対照) 4.7×106
32522 4 100
1.7×106(64%) 8863(
73%)化合物A=(シス)−5’−デオキシ−5’−
[(4−アミノ−2−ブテニル)メチルアミノ]アデノ
シン
Claims (8)
- 【請求項1】 式 【化1】 〔式中RはH、メチル又はエチルであり、Qは以下に記
載される式Ia〜Ifの基を表わし、 【化2】 式中R1はH又はFであり、nは1又は2の整数であり
、V1はH又はメチルであり、V2はH又はCOOHで
あり、W、X、Y及びZはそれぞれ独立にH、F、Cl
又はBrである〕の化合物又は製薬上受け入れられるそ
の塩の免疫抑制有効量を含む免疫抑制剤。 - 【請求項2】 免疫抑制剤が細胞を媒介とする免疫の
抑制剤である、請求項1に記載の免疫抑制剤。 - 【請求項3】 同種移植(allograft)の拒
絶反応に対する処置剤である請求項2に記載の免疫抑制
剤。 - 【請求項4】 自己免疫病に対する処置剤である請求
項2に記載の免疫抑制剤。 - 【請求項5】 自己免疫病がインシュリン依存性の真
性糖尿病である、請求項4に記載の免疫抑制剤。 - 【請求項6】 自己免疫病が多発性硬化症である、請
求項4に記載の免疫抑制剤。 - 【請求項7】 自己免疫病がリウマチ様関節炎である
、請求項4に記載の免疫抑制剤。 - 【請求項8】 化合物が(シス)−5’−デオキシ−
5’−[(4−アミノ−2−ブテニル)メチルアミノ]
アデノシンである、請求項1に記載の免疫抑制剤。
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WO1997033591A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
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