JPH04235195A - ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【目的】

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、優れたヒト後天性免疫
不全症症候群発症ウィルス（ＨＩＶ）由来のプロテアー
ゼ（以下、ＨＩＶプロテアーゼと称する。）阻害活性を
有する、新規なペプチド誘導体に関する。

【０００３】

【従来の技術】ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有する物
質として、ペプスタチンＡをはじめとして、既に幾つか
の化合物が知られている（特開平第２−４２０４８　号
公報；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔ
ｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔ
ｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ　，８５巻
，６６１２頁、１９８８年；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　
ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１５９　巻，４２０　
頁、１９８９年；ネイチャー、　３４３巻、９０頁、１
９９０年及びサイエンス、２４７　巻、４５４　頁、１
９９０年等）。一方、ＨＩＶのｐｏｌ遺伝子の領域には
、プロテアーゼ、逆転写酵素、ＲＮａｓｅ　　Ｈ及びエ
ンドヌクレアーゼの活性をもつ遺伝情報があり、これら
の酵素は、ＨＩＶが増殖するために必要不可欠であり、
どの酵素活性が失われても感染力のあるウィルスを生じ
ることができないことが知られている（サイエンス１２
月号、１９８８年）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、これら
の酵素のうち、ＨＩＶプロテアーゼに着目し、この酵素
を阻害するペプチド誘導体の合成及びその阻害活性につ
いて、永年に亘り鋭意研究を行った結果、新規な構造を
有するペプチド誘導体が、ＨＩＶプロテアーゼに対し特
異的で、かつ、優れた阻害活性を有することを見出して
、本発明を完成した。

【０００５】

【発明の構成】本発明の新規なペプチド誘導体は、一般
式

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ｒ１は、アミノ基の置換基を示し
、Ｒ２は、水素原子又は下記Ａ群の置換基の中から選択
された基で１以上置換された低級アルキル基を示し、Ｒ
３は、低級アルキル基又はカルバモイルで置換された低
級アルキル基を示し、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なっ
て、低級アルキル基、シクロアルキル基で置換された低
級アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ６及びＲ７は
、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級
アルケニル基又はアミノ基で置換された低級アルキル基
を示すか、或は、窒素原子と一緒になって、下記Ａ群の
置換基の中から選択された基で、環上が１以上置換され
ていてもよい複素環基を示す。）で表わされ、又、本発
明の新規なＨＩＶ感染予防若しくは感染治療剤は、上記
化合物を含有し、更に、本発明の新規な抗ＡＩＤＳ薬は
、上記化合物を含有する。 Ａ群 アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、水酸基、ア
ミジノ基、ＮＧ−　ニトログアニジル基及びグアニジル
基上記一般式（Ｉ）　において、Ｒ１の定義における「
アミノ基の置換基」とは、低級アルコキシカルボニル基
；アラルキルオキシカルボニル基；カルボキシ基で置換
されていてもよい脂肪族アシル基；シクロアルキル、ア
リール若しくはヘテロシクリルで置換された脂肪族アシ
ル基；アリールアルケニルカルボニル基；低級アルキル
スルホニル基；アリールスルホニル基又はモノアラルキ
ルカルバモイル基を挙げることができ、好適には、低級
アルコキシカルボニル基；アラルキルオキシカルボニル
基又はカルボキシ基で置換されていてもよい脂肪族アシ
ル基である。かかる「低級アルコキシカルボニル基」と
は、「低級アルコキシ基」が、カルボニル基に結合した
基を示し、かかる「低級アルコキシ基」とは、後記「低
級アルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、例えば
、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−
ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、２−メチ
ルブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４
−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチ
ルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジ
メチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−
ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３
−ジメチルブトキシのような炭素数１　乃至６　個の直
鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適には炭素数３乃
至６個のアルコキシ基である。

【０００８】「アラルキルオキシカルボニル基」とは、
後記「アラルキル基」が、酸素原子を介してカルボニル
基に結合した基を示す。

【０００９】「カルボキシ基で置換されていてもよい脂
肪族アシル基」の「脂肪族アシル基」とは、例えば、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、ｔ−ブチルアセチル、ピバロイル、バレリル、イ
ソバレリル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイル
、トリデカノイル、パルミトイル、ステアロイルのよう
なアルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロア
セチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルの
ようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセ
チルのような低級アルコキシアルキルカルボニル基、（
Ｅ）−２−メチル−２−　ブテノイルのような不飽和ア
ルキルカルボニル基を挙げることができ、好適には、ア
ルキルカルボニル基である。

【００１０】「シクロアルキル、アリール若しくはヘテ
ロシクリルで置換された脂肪族アシル基」とは、「シク
ロアルキル、アリール若しくはヘテロシクリル」が、前
記「脂肪族アシル基」に置換した基をいい、かかる「シ
クロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルのような３　乃至７　員飽和環状炭化水素基を挙げ
ることができ、好適には５乃至７　員飽和環状炭化水素
基であり、「アリール」とは、後記「アリール基」と同
様の基を示し、「ヘテロシクリル」とは、硫黄原子、酸
素原子又は／　及び窒素原子を１　乃至３　個含む５　
乃至７　員複素環基を示し、例えばフリル、チエニル、
ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−
オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チア
ジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル及びこれらの基に対応する、部
分若しくは完全還元型の基を挙げることができ、好適に
は、窒素原子を少なくとも１　個含み、酸素原子又は硫
黄原子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基を示し、
例えば、ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル
、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，
２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、　ピラジニル及びこれらの基に対応する、部
分若しくは完全還元型の基である。

【００１１】「アリールアルケニルカルボニル基」とは
、後記「アリール基」が、後記「低級アルケニル基」置
換カルボニル基に置換した基をいう。

【００１２】「低級アルキルスルホニル基」とは、後記
「低級アルキル基」がスルホニル基に結合した基をいい
、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プ
ロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ｎ−ブタ
ンスルホニル、イソブタンスルホニル、ｓ−ブタンスル
ホニル、ｔ−ブタンスルホニル、ｎ−ペンタンスルホニ
ル、イソペンタンスルホニル、２−メチルブタンスルホ
ニル、ネオペンタンスルホニル、ｎ−ヘキサンスルホニ
ル、４−メチルペンタンスルホニル、３−メチルペンタ
ンスルホニル、２−メチルペンタンスルホニル、３，３
−ジメチルブタンスルホニル、２，２−ジメチルブタン
スルホニル、１，１−ジメチルブタンスルホニル、１，
２−ジメチルブタンスルホニル、１，３−ジメチルブタ
ンスルホニル、２，３−ジメチルブタンスルホニルのよ
うな炭素数１　乃至６　個の直鎖又は分枝鎖アルキルス
ルホニル基を示し、好適には炭素数１　乃至４　個のア
ルキルスルホニル基である。

【００１３】「アリールスルホニル基」とは、後記「ア
リール基」がスルホニル基に結合した基をいい、例えば
、ベンゼンスルホニル、α−　ナフタレンスルホニル、
β−　ナフタレンスルホニル、２−メチルベンゼンスル
ホニル、３−メチルベンゼンスルホニル、４−メチルベ
ンゼンスルホニル、２−エチルベンゼンスルホニル、３
−エチルベンゼンスルホニル、４−エチルベンゼンスル
ホニル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、
３，４，５−トリメチルベンゼンスルホニル、２−ｎ−
プロピルベンゼンスルホニル、４−ｎ−プロピルベンゼ
ンスルホニル、２−イソプロピルベンゼンスルホニル、
４−イソプロピルベンゼンスルホニル、２−ブチルベン
ゼンスルホニル、４−ブチルベンゼンスルホニル、２−
メトキシベンゼンスルホニル、３−メトキシベンゼンス
ルホニル、４−メトキシベンゼンスルホニル、２−エト
キシベンゼンスルホニル、３−エトキシベンゼンスルホ
ニル、４−エトキシベンゼンスルホニル、２−ｎ−プロ
ポキシベンゼンスルホニル、３−ｎ−プロポキシベンゼ
ンスルホニル、４−ｎ−プロポキシベンゼンスルホニル
、２−イソプロポキシベンゼンスルホニル、３−イソプ
ロポキシベンゼンスルホニル、４−イソプロポキシベン
ゼンスルホニル、２−ｎ−ブトキシベンゼンスルホニル
、３−ｎ−ブトキシベンゼンスルホニル、４−ｎ−ブト
キシベンゼンスルホニル、２−トリフルオロメチルベン
ゼンスルホニル、３−トリフルオロメチルベンゼンスル
ホニル、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、
２−ペンタフルオロエチルベンゼンスルホニル、３−ペ
ンタフルオロエチルベンゼンスルホニル、４−ペンタフ
ルオロエチルベンゼンスルホニル、２−（２−　クロロ
エチル）　ベンゼンスルホニル、３−（２−　クロロエ
チル）　ベンゼンスルホニル、４−（２−　クロロエチ
ル）　ベンゼンスルホニル、２−（２−　ブロモエチル
）　ベンゼンスルホニル、３−（２−　ブロモエチル）
　ベンゼンスルホニル、４−（２−ブロモエチル）　ベ
ンゼンスルホニル、２−メトキシカルボニルベンゼンス
ルホニル、３−メトキシカルボニルベンゼンスルホニル
、４−メトキシカルボニルベンゼンスルホニル、２−エ
トキシカルボニルベンゼンスルホニル、３−エトキシカ
ルボニルベンゼンスルホニル、４−エトキシカルボニル
ベンゼンスルホニル、２−カルバモイルベンゼンスルホ
ニル、３−カルバモイルベンゼンスルホニル、４−カル
バモイルベンゼンスルホニル、２−メチルカルバモイル
ベンゼンスルホニル、３−メチルカルバモイルベンゼン
スルホニル、４−メチルカルバモイルベンゼンスルホニ
ル、２−ジメチルカルバモイルベンゼンスルホニル、３
−ジメチルカルバモイルベンゼンスルホニル、４−ジメ
チルカルバモイルベンゼンスルホニル、２−ニトロベン
ゼンスルホニル、４−ニトロベンゼンスルホニル、２−
クロロベンゼンスルホニル、３−クロロベンゼンスルホ
ニル、４−クロロベンゼンスルホニル、２−フルオロベ
ンゼンスルホニル、３−フルオロベンゼンスルホニル、
４−フルオロベンゼンスルホニル、２，６−ジクロロベ
ンゼンスルホニル、２，６−フルオロベンゼンスルホニ
ル、２−ブロモベンゼンスルホニル、３−ブロモベンゼ
ンスルホニル、４−ブロモベンゼンスルホニル、４−シ
アノベンゼンスルホニル、４−フェニルベンゼンスルホ
ニルを挙げることができ、好適には、４−メチルベンゼ
ンスルホニル又は２−クロロベンゼンスルホニルである
。

【００１４】「モノアラルキルカルバモイル基」とは、
前記「アラルキル基」が１個、カルバモイル基に置換し
た基を示す。

【００１５】Ｒ２の定義における「低級アルキル基」、
Ｒ３の定義における「低級アルキル基」及び「カルバモ
イルで置換された低級アルキル基」の「低級アルキル基
」、Ｒ４及びＲ５の定義における「低級アルキル基」及
び「シクロアルキル基で置換された低級アルキル基」の
「低級アルキル基」並びにＲ６及びＲ７の定義における
「低級アルキル基」及び「アミノ基で置換された低級ア
ルキル基」の「低級アルキル基」とは、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘ
キシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２
−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−
ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジ
メチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメ
チルブチルのような炭素数１　乃至６　個の直鎖又は分
枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素数１　乃至４　個
のアルキル基である。

【００１６】Ｒ４及びＲ５の定義における「シクロアル
キル基で置換された低級アルキル基」とは、前記「シク
ロアルキル基」が、前記「低級アルキル基」に置換した
基を示す。

【００１７】Ｒ４及びＲ５の定義における「アラルキル
基」とは、「アリール基」が、前記「低級アルキル基」
に置換した基をいい、「アリール基」とは、例えばフェ
ニル、ナフチルのような炭素数６　乃至１４個の芳香族
炭化水素基を挙げることができ、好適にはフェニル基で
ある。

【００１８】尚、該基は、アリ−ル基の環上に、１　乃
至４　個の置換基を有していてもよく、斯かる置換基と
しては、「アリール基」；アミノ基；ニトロ基；シアノ
基；水酸基；前記「低級アルキル基」で置換されて、エ
ステル型となっていてもよいカルボン酸残基；カルバモ
イル基；メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ
−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、
ｎ−ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓ
−ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ｎ−
ペンチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、２
−メチルブチルカルバモイル、ネオペンチルカルバモイ
ル、ｎ−ヘキシルカルバモイル、４−メチルペンチルカ
ルバモイル、３−メチルペンチルカルバモイル、２−メ
チルペンチルカルバモイル、３，３−ジメチルブチルカ
ルバモイル、２，２−ジメチルブチルカルバモイル、１
，１−ジメチルブチルカルバモイル、１，２−ジメチル
ブチルカルバモイル、１，３−ジメチルブチルカルバモ
イル、２，３−ジメチルブチルカルバモイル、ジメチル
カルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジ−ｎ−　プロ
ピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジ−
ｎ−　ブチルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル
、ジ−ｓ−　ブチルカルバモイル、ジ−ｔ−　ブチルカ
ルバモイルのような炭素数１　乃至６　個の直鎖又は分
枝鎖アルキル基が置換した低級アルキル置換カルバモイ
ル基（好適には炭素数１　乃至４　個のアルキル基が置
換したカルバモイル基、更に好適には、メチルカルバモ
イル、ジメチルカルバモイルである。）；弗素原子、塩
素原子、臭素原子、沃素原子のようなハロゲン原子；前
記「低級アルキル基」；前記「低級アルコキシ基」；ト
リフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチ
ル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル
、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、
２−フルオロエチル、２，２−ジブロモエチルのような
ハロゲノ低級アルキル基；前記「脂肪族アシル基」及び
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオ
キシのような炭素数１　乃至４　個のアルキレンジオキ
シ基を挙げることができ、好適には、低級アルキル基及
びハロゲン原子である。

【００１９】「アラルキル基」全体としては、例えば、
ベンジル、α−　ナフチルメチル、β−　ナフチルメチ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−　ナ
フチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチル、ピペ
ロニル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチ
ルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル
、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−
ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチ
ルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル
、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフ
チルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル
、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フ
ェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニル
ペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチ
ル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４
−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェ
ニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘ
キシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル
、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルヘキシル、２−
ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチ
ルヘキシル、５−ナフチルヘキシル、６−ナフチルヘキ
シルのような無置換のアラルキル基；２−フルオロベン
ジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、
２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロ
ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、
４−ブロモベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、２
，５−ジフルオロフェネチル、２，６−ジフルオロベン
ジル、２，４−ジフルオロフェネチル、３，５−ジブロ
モベンジル、２，５−ジブロモフェネチル、２，６−ジ
クロロベンジル、２，４−ジクロロフェネチル、２，３
，６−トリフルオロベンジル、２，３，４−トリフルオ
ロフェネチル、３，４，５−トリフルオロベンジル、２
，５，６−トリフルオロフェネチル、２，４，６−トリ
フルオロベンジル、２，３，６−トリブロモフェネチル
、２，３，４−トリブロモベンジル、３，４，５−トリ
ブロモフェネチル、２，５，６−トリクロロベンジル、
２，４，６−トリクロロフェネチル、１−フルオロ−　
２−ナフチルメチル、２−フルオロ−１−　ナフチルエ
チル、３−フルオロ−１−　ナフチルメチル、１−クロ
ロ−２−ナフチルエチル、２−クロロ−１−　ナフチル
メチル、３−ブロモ−１−　ナフチルエチル、３，８−
ジフルオロ−１−　ナフチルメチル、２，３−ジフルオ
ロ−１−　ナフチルエチル、４，８−ジフルオロ−１−
　ナフチルメチル、５，６−ジフルオロ−１−　ナフチ
ルエチル、３，８−ジクロロ−１−　ナフチルメチル、
２，３−ジクロロ−１−　ナフチルエチル、４，８−ジ
ブロモ−１−ナフチルメチル、５，６−ジブロモ−１−
　ナフチルエチル、２，３，６−トリフルオロ−１−　
ナフチルメチル、２，３，４−トリフルオロ−１−　ナ
フチルエチル、３，４，５−トリフルオロ−１−　ナフ
チルメチル、４，５，６−トリフルオロ−１−　ナフチ
ルエチル、２，４，８−トリフルオロ−１−　ナフチル
メチル、ビス（２−　フルオロフェニル）メチル、３−
フルオロフェニルフェニルメチル、ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル、４−フルオロフェニルフェニルメチ
ル、ビス（２−クロロフェニル）メチル、ビス（３−ク
ロロフェニル）メチル、ビス（４−クロロフェニル）メ
チル、４−クロロフェニルフェニルメチル、２−ブロモ
フェニルフェニルメチル、３−ブロモフェニルフェニル
メチル、ビス（４−ブロモフェニル）メチル、ビス（３
，５−ジフルオロフェニル）メチル、ビス（２，５−ジ
フルオロフェニル）メチル、ビス（２，６−ジフルオロ
フェニル）メチル、２，４−ジフルオロフェニルフェニ
ルメチル、ビス（３，５−ジブロモフェニル）メチル、
２，５−ジブロモフェニルフェニルメチル、２，６−ジ
クロロフェニルフェニルメチル、ビス（２，４−ジクロ
ロフェニル）メチル、ビス（２，３，６−トリフルオロ
フェニル）メチルのようなハロゲン原子で置換されたア
ラルキル基；２−トリフルオロメチルベンジル、３−ト
リフルオロメチルフェネチル、４−トリフルオロメチル
ベンジル、２−トリクロロメチルフェネチル、３−ジク
ロロメチルベンジル、４−トリクロロメチルフェネチル
、２−トリブロモメチルベンジル、３−ジブロモメチル
フェネチル、４−ジブロモメチルベンジル、３，５−ビ
ストリフルオロメチルフェネチル、２，５−ビストリフ
ルオロメチルベンジル、２，６−ビストリフルオロメチ
ルフェネチル、２，４−ビストリフルオロメチルベンジ
ル、３，５−ビストリブロモメチルフェネチル、２，５
−ビスジブロモメチルベンジル、２，６−ビスジクロロ
メチルメチルフェネチル、２，４−ビスジクロロメチル
ベンジル、２，３，６−トリストリフルオロメチルフェ
ネチル、２，３，４−トリストリフルオロメチルベンジ
ル、３，４，５−トリストリフルオロメチルフェネチル
、２，５，６−トリストリフルオロメチルベンジル、２
，４，６−トリストリフルオロメチルフェネチル、２，
３，６−トリストリブロモメチルベンジル、２，３，４
−トリスジブロモメチルフェネチル、３，４，５−トリ
ストリブロモメチルベンジル、２，５，６−トリスジク
ロロメチルメチルフェネチル、２，４，６−トリスジク
ロロメチルベンジル、１−トリフルオロメチル−２−ナ
フチルエチル、２−トリフルオロメチル−１−　ナフチ
ルメチル、３−トリフルオロメチル−１−　ナフチルエ
チル、１−トリクロロメチル−２−ナフチルメチル、２
−ジクロロメチル−１−　ナフチルエチル、３−トリブ
ロモメチル−１−　ナフチルメチル、３，８−ビストリ
フルオロメチル−１−　ナフチルエチル、２，３−ビス
トリフルオロメチル−１−　ナフチルメチル、４，８−
ビストリフルオロメチル−１−　ナフチルエチル、５，
６−ビストリフルオロメチル−１−　ナフチルメチル、
３，８−ビストリクロロメチル−１−　ナフチルエチル
、２，３−ビスジクロロメチル−１−　ナフチルメチル
、４，８−ビスジブロモメチル−１−　ナフチルエチル
、５，６−ビストリブロモメチル−１−　ナフチルメチ
ル、２，３，６−トリストリフルオロメチル−１−　ナ
フチルエチル、２，３，４−トリストリフルオロメチル
−１−　ナフチルメチル、３，４，５−トリストリフル
オロメチル−１−　ナフチルエチル、４，５，６−トリ
ストリフルオロメチル−１−　ナフチルメチル、２，４
，８−トリストリフルオロメチル−１−　ナフチルメチ
ル、ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル、
４−トリフルオロメチルフェニルフェニルメチル、ビス
（２−トリクロロメチルフェニル）メチル、ビス（３−
トリクロロメチルフェニル）メチル、ビス（４−トリク
ロロメチルフェニル）メチル、２−トリブロモメチルフ
ェニルフェニルメチル、３−トリブロモメチルフェニル
フェニルメチル、ビス（４−トリブロモメチルフェニル
）メチル、ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェ
ニル）メチル、ビス（２，５−ビストリフルオロメチル
フェニル）メチル、ビス（２，６−ビストリフルオロメ
チルフェニル）メチル、２，４−ビストリフルオロメチ
ルフェニルフェニルメチル、ビス（３，５−ビストリブ
ロモメチルフェニル）メチル、２，５−ビストリブロモ
メチルフェニルフェニルメチル、２，６−ビストリクロ
ロメチルフェニルフェニルメチル、ビス（２，４−　ビ
ストリクロロメチルフェニル）メチル、ビス（２，３，
６−トリストリフルオロメチルフェニル）メチルのよう
なハロゲン化低級アルキル基で置換されたアラルキル基
；２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチ
ルベンジル、２−メチルフェネチル、４−メチルフェネ
チル、２−エチルベンジル、３−プロピルフェネチル、
４−エチルベンジル、２−ブチルフェネチル、３−ペン
チルベンジル、４−ペンチルフェネチル、３，５−ジメ
チルベンジル、２，５−ジメチルフェネチル、２，６−
ジメチルベンジル、２，４−ジメチルフェネチル、３，
５−ジブチルベンジル、２，５−ジペンチルフェネチル
、２，６−ジプロピルベンジル、２，４−ジプロピルフ
ェネチル、２，３，６−トリメチルベンジル、２，３，
４−トリメチルフェネチル、３，４，５−トリメチルベ
ンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、２，５，６
−トリメチルフェネチル、２，３，６−トリブチルフェ
ネチル、２，３，４−トリペンチルベンジル、３，４，
５−トリブチルフェネチル、２，５，６−トリプロピル
ベンジル、２，４，６−トリプロピルフェネチル、１−
メチル−２−ナフチルメチル、２−メチル−１−　ナフ
チルエチル、３−メチル−１−　ナフチルメチル、１−
エチル−２−ナフチルエチル、２−プロピル−１−　ナ
フチルメチル、３−ブチル−１−　ナフチルエチル、３
，８−ジメチル−１−　ナフチルメチル、２，３−ジメ
チル−１−　ナフチルエチル、４，８−ジメチル−１−
　ナフチルメチル、５，６−ジメチル−１−　ナフチル
エチル、３，８−ジエチル−１−　ナフチルメチル、２
，３−ジプロピル−１−　ナフチルメチル、４，８−ジ
ペンチル−１−　ナフチルエチル、５，６−ジブチル−
１−　ナフチルメチル、２，３，６−トリメチル−１−
　ナフチルメチル、２，３，４−トリメチル−１−　ナ
フチルエチル、３，４，５−トリメチル−１−　ナフチ
ルメチル、４，５，６−トリメチル−１−　ナフチルメ
チル、２，４，８−トリメチル−１−　ナフチルメチル
、ビス（２−メチルフェニル）メチル、３−メチルフェ
ニルフェニルメチル、ビス（４−メチルフェニル）メチ
ル、４−メチルフェニルフェニルメチル、ビス（２−エ
チルフェニル）メチル、ビス（３−エチルフェニル）メ
チル、ビス（４−エチルフェニル）メチル、２−プロピ
ルフェニルフェニルメチル、３−プロピルフェニルフェ
ニルメチル、ビス（４−プロピルフェニル）メチル、ビ
ス（３，５−ジメチルフェニル）メチル、ビス（２，５
−ジメチルフェニル）メチル、ビス（２，６−ジメチル
フェニル）メチル、２，４−ジメチルフェニルフェニル
メチル、ビス（３，５−ジプロピルフェニル）メチル、
２，５−ジプロピルフェニルフェニルメチル、２，６−
ジエチルフェニルフェニルメチル、ビス（２，４−ジエ
チルフェニル）メチル、ビス（２，３，６−トリメチル
フェニル）メチルのような低級アルキル基で置換された
アラルキル基；２−メトキシベンジル、３−メトキシベ
ンジル、４−メトキシベンジル、３−メトキシフェネチ
ル、２−エトキシフェネチル、３−プロポキシベンジル
、４−エトキシフェネチル、２−ブトキシベンジル、３
−ペントキシフェネチル、４−ペントキシベンジル、３
，５−ジメトキシフェネチル、２，５−ジメトキシベン
ジル、２，６−ジメトキシフェネチル、２，４−ジメト
キシベンジル、３，５−ジブトキシフェネチル、２，５
−ジペントキシベンジル、２，６−ジプロポキシフェネ
チル、２，４−ジプロポキシベンジル、２，３，６−ト
リメトキシフェネチル、２，３，４−トリメトキシベン
ジル、３，４，５−トリメトキシフェネチル、２，５，
６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシ
フェネチル、２，３，６−トリブトキシベンジル、２，
３，４−トリペントキシフェネチル、３，４，５−トリ
ブトキシベンジル、２，５，６−トリプロポキシフェネ
チル、２，４，６−トリプロポキシベンジル、１−メト
キシ−２−ナフチルメチル、２−メトキシ−１−　ナフ
チルメチル、３−メトキシ−１−　ナフチルエチル、１
−エトキシ−２−ナフチルメチル、２−プロポキシ−１
−　ナフチルメチル、３−ブトキシ−１−　ナフチルエ
チル、３，８−ジメトキシ−１−　ナフチルメチル、２
，３−ジメトキシ−１−ナフチルメチル、４，８−ジメ
トキシ−１−　ナフチルエチル、５，６−ジメトキシ−
１−ナフチルメチル、３，８−ジエトキシ−１−　ナフ
チルメチル、２，３−ジプロポキシ−１−　ナフチルエ
チル、４，８−ジペントキシ−１−　ナフチルメチル、
５，６−ジブトキシ−１−　ナフチルメチル、２，３，
６−トリメトキシ−１−　ナフチルエチル、２，３，４
−トリメトキシ−１−　ナフチルメチル、３，４，５−
トリメトキシ−１−　ナフチルメチル、４，５，６−ト
リメトキシ−１−ナフチルエチル、２，４，８−トリメ
トキシ−１−　ナフチルメチル、ビス（２−メトキシフ
ェニル）メチル、３−メトキシフェニルフェニルメチル
、ビス（４−メトキシフェニル）メチル、４−メトキシ
フェニルフェニルメチル、ビス（２−エトキシフェニル
）メチル、ビス（３−エトキシフェニル）メチル、ビス
（４−エトキシフェニル）メチル、２−プロポキシフェ
ニルフェニルメチル、３−プロポキシフェニルフェニル
メチル、ビス（４−プロポキシフェニル）メチル、ビス
（３，５−ジメトキシフェニル）メチル、ビス（２，５
−ジメトキシフェニル）メチル、ビス（２，６−ジメト
キシフェニル）メチル、２，４−ジメトキシフェニルフ
ェニルメチル、ビス（３，５−ジプロポキシフェニル）
メチル、２，５−ジプロポキシフェニルフェニルメチル
、２，６−ジエトキシフェニルフェニルメチル、ビス（
２，４−ジエトキシフェニル）メチル、ビス（２，３，
６−トリメトキシフェニル）メチルのような低級アルコ
キシ基で置換されたアラルキル基；２−アミノフェネチ
ル、３−アミノベンジル、４−アミノフェネチル、３，
５−ジアミノベンジル、２，５−ジアミノフェネチル、
２，６−ジアミノベンジル、２，４−ジアミノフェネチ
ル、２，３，６−トリアミノベンジル、２，３，４−ト
リアミノフェネチル、３，４，５−トリアミノベンジル
、２，５，６−トリアミノフェネチル、２，４，６−ト
リアミノベンジル、１−アミノ−２−　ナフチルメチル
、２−アミノ−１−　ナフチルエチル、３−アミノ−１
−ナフチルメチル、３，８−ジアミノ−１−　ナフチル
メチル、２，３−ジアミノ−１−　ナフチルエチル、４
，８−ジアミノ−１−　ナフチルメチル、５，６−ジア
ミノ−１−　ナフチルメチル、２，３，６−トリアミノ
−１−　ナフチルエチル、２，３，４−トリアミノ−１
−　ナフチルメチル、３，４，５−トリアミノ−１−　
ナフチルメチル、４，５，６−トリアミノ−１−　ナフ
チルエチル、２，４，８−トリアミノ−１−　ナフチル
メチル、ビス（２−アミノフェニル）メチル、３−アミ
ノフェニルフェニルメチル、ビス（４−アミノフェニル
）メチル、４−アミノフェニルフェニルメチル、ビス（
３，５−ジアミノフェニル）メチル、ビス（２，５−ジ
アミノフェニル）メチル、ビス（２，６−ジアミノフェ
ニル）メチル、２，４−ジアミノフェニルフェニルメチ
ル、ビス（２，３，６−トリアミノフェニル）メチルの
ようなアミノ基で置換されたアラルキル基；２−ニトロ
フェネチル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル
、４−ニトロフェネチル、３，５−ジニトロベンジル、
２，５−ジニトロフェネチル、２，６−ジニトロベンジ
ル、２，４−ジニトロフェネチル、２，３，６−トリニ
トロベンジル、２，３，４−トリニトロフェネチル、３
，４，５−トリニトロベンジル、２，５，６−トリニト
ロフェネチル、２，４，６−トリニトロベンジル、１−
ニトロ−２−ナフチルメチル、２−ニトロ−１−　ナフ
チルエチル、３−ニトロ−１−　ナフチルメチル、３，
８−ジニトロ−１−　ナフチルメチル、２，３−ジニト
ロ−１−　ナフチルエチル、４，８−ジニトロ−１−　
ナフチルメチル、５，６−ジニトロ−１−　ナフチルメ
チル、２，３，６−トリニトロ−１−　ナフチルエチル
、２，３，４−トリニトロ−１−　ナフチルメチル、３
，４，５−トリニトロ−１−　ナフチルメチル、４，５
，６−トリニトロ−１−　ナフチルエチル、２，４，８
−トリニトロ−１−　ナフチルメチル、ビス（２−　ニ
トロフェニル）メチル、３−ニトロフェニルフェニルメ
チル、ビス（４−ニトロフェニル）メチル、４−ニトロ
フェニルフェニルメチル、ビス（３，５−ジニトロフェ
ニル）メチル、ビス（２，５−ジニトロフェニル）メチ
ル、ビス（２，６−ジニトロフェニル）メチル、２，４
−ジニトロフェニルフェニルメチル、ビス（２，３，６
−トリニトロフェニル）メチルのようなニトロ基で置換
されたアラルキル基；２−ヒドロキシフェネチル、３−
ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒ
ドロキシフェネチル、３，５−ジヒドロキシベンジル、
２，５−ジヒドロキシフェネチル、２，６−ジヒドロキ
シベンジル、２，４−ジヒドロキシフェネチル、２，３
，６−トリヒドロキシベンジル、２，３，４−トリヒド
ロキシフェネチル、３，４，５−トリヒドロキシベンジ
ル、２，５，６−トリヒドロキシフェネチル、２，４，
６−トリヒドロキシベンジル、１−ヒドロキシ−２−ナ
フチルメチル、２−ヒドロキシ−１−　ナフチルエチル
、３−ヒドロキシ−１−ナフチルメチル、３，８−ジヒ
ドロキシ−１−　ナフチルメチル、２，３−ジヒドロキ
シ−１−　ナフチルエチル、４，８−ジヒドロキシ−１
−　ナフチルメチル、５，６−ジヒドロキシ−１−　ナ
フチルメチル、２，３，６−トリヒドロキシ−１−　ナ
フチルエチル、２，３，４−トリヒドロキシ−１−　ナ
フチルメチル、３，４，５−トリヒドロキシ−１−　ナ
フチルメチル、４，５，６−トリヒドロキシ−１−　ナ
フチルエチル、２，４，８−トリヒドロキシ−１−　ナ
フチルメチル、ビス（２−　ヒドロキシフェニル）メチ
ル、３−ヒドロキシフェニルフェニルメチル、ビス（４
−ヒドロキシフェニル）メチル、４−ヒドロキシフェニ
ルフェニルメチル、ビス（３，５−ジヒドロキシフェニ
ル）メチル、ビス（２，５−ジヒドロキシフェニル）メ
チル、ビス（２，６−ジヒドロキシフェニル）メチル、
２，４−ジヒドロキシフェニルフェニルメチル、ビス（
２，３，６−トリヒドロキシフェニル）メチルのような
水酸基で置換されたアラルキル基；２−シアノフェネチ
ル、３−シアノベンジル、４−シアノベンジル、４−シ
アノベンジルジフェニルメチル、４−シアノフェネチル
、３，５−ジシアノベンジル、２，５−ジシアノフェネ
チル、２，６−ジシアノベンジル、２，４−ジシアノフ
ェネチル、２，３，６−トリシアノベンジル、２，３，
４−トリシアノフェネチル、３，４，５−トリシアノベ
ンジル、２，５，６−トリシアノフェネチル、２，４，
６−トリシアノベンジル、１−シアノ−２−ナフチルメ
チル、３−シアノ−１−　ナフチルメチル、３，８−ジ
シアノ−１−　ナフチルメチル、２，３−ジシアノ−１
−　ナフチルエチル、４，８−ジシアノ−１−　ナフチ
ルメチル、５，６−ジシアノ−１−　ナフチルメチル、
２，３，６−トリシアノ−１−　ナフチルエチル、２，
３，４−トリシアノ−１−　ナフチルメチル、３，４，
５−トリシアノ−１−　ナフチルメチル、４，５，６−
トリシアノ−１−　ナフチルエチル、２，４，８−トリ
シアノ−１−　ナフチルメチル、ビス（２−シアノフェ
ニル）メチル、３−シアノフェニルフェニルメチル、ビ
ス（４−シアノフェニル）メチル、４−シアノフェニル
フェニルメチル、ビス（３，５−ジシアノフェニル）メ
チル、ビス（２，５−ジシアノフェニル）メチル、ビス
（２，６−ジシアノフェニル）メチル、２，４−ジシア
ノフェニルフェニルメチル、ビス（２，３，６−トリシ
アノフェニル）メチルのようなシアノ基で置換されたア
ラルキル基；２−アセチルフェネチル、３−アセチルベ
ンジル、４−アセチルフェネチル、３，５−ジアセチル
ベンジル、２，５−ジアセチルフェネチル、２，６−ジ
アセチルベンジル、２，４−ジアセチルフェネチル、２
，３，６−トリプロピオニルベンジル、２，３，４−ト
リプロピオニルフェネチル、３，４，５−トリプロピオ
ニルベンジル、２，５，６−トリブチリルフェネチル、
２，４，６−トリブチリルベンジル、１−アセチル−２
−ナフチルメチル、２−アセチル−１−　ナフチルエチ
ル、３−アセチル−１−　ナフチルメチル、３，８−ジ
アセチル−１−　ナフチルメチル、２，３−ジプロピオ
ニル−１−　ナフチルエチル、４，８−ジブチリル−１
−　ナフチルメチル、５，６−ジブチリル−１−　ナフ
チルメチル、２，３，６−トリアセチル−１−　ナフチ
ルエチル、２，３，４−トリアセチル−１−　ナフチル
メチル、３，４，５−トリプロピオニル−１−　ナフチ
ルメチル、４，５，６−トリブチリル−１−　ナフチル
エチル、２，４，８−トリブチリル−１−　ナフチルメ
チル、ビス（２−　アセチルフェニル）メチル、３−ア
セチルフェニルフェニルメチル、ビス（４−アセチルフ
ェニル）メチル、４−アセチルフェニルフェニルメチル
、ビス（２−プロピオニルフェニル）メチル、ビス（３
−プロピオニルフェニル）メチル、ビス（４−プロピオ
ニルフェニル）メチル、２−ブチリルフェニルフェニル
メチル、３−ブチリルフェニルフェニルメチル、ビス（
４−ブチリルフェニル）メチル、ビス（３，５−ジアセ
チルフェニル）メチル、ビス（２，５−ジアセチルフェ
ニル）メチル、ビス（２，６−ジアセチルフェニル）メ
チル、２，４−ジアセチルフェニルフェニルメチル、ビ
ス（３，５−ジブチリルフェニル）メチル、２，５−ジ
ブチリルフェニルフェニルメチル、２，６−ジプロピオ
ニルフェニルフェニルメチル、ビス（２，４−ジプロピ
オニルフェニル）メチル、ビス（２，３，６−トリアセ
チルフェニル）メチルのような脂肪族アシル基で置換さ
れたアラルキル基；２−カルボキシフェネチル、３−カ
ルボキシベンジル、４−カルボキシフェネチル、３，５
−ジカルボキシベンジル、２，５−ジカルボキシフェネ
チル、２，６−ジカルボキシベンジル、２，４−ジカル
ボキシフェネチル、ビス（２−カルボキシフェニル）メ
チル、３−カルボキシフェニルフェニルメチル、ビス（
４−カルボキシフェニル）メチル、４−カルボキシフェ
ニルフェニルメチル、ビス（３，５−ジカルボキシフェ
ニル）メチル、ビス（２，５−ジカルボキシフェニル）
メチル、ビス（２，６−ジカルボキシフェニル）メチル
、２，４−ジカルボキシフェニルフェニルメチル、ビス
（２，３，６−トリカルボキシフェニル）メチルのよう
なカルボキシ基で置換されたアラルキル基；２−カルバ
モイルベンジル、３−カルバモイルフェネチル、４−カ
ルバモイルベンジル、３，５−ジカルバモイルフェネチ
ル、２，５−ジカルバモイルベンジル、２，６−ジカル
バモイルフェネチル、２，４−ジカルバモイルベンジル
、ビス（２−カルバモイルフェニル）メチル、３−カル
バモイルフェニルフェニルメチル、ビス（４−　カルバ
モイルフェニル）メチル、４−カルバモイルフェニルフ
ェニルメチル、ビス（３，５−ジカルバモイルフェニル
）メチル、ビス（２，５−ジカルバモイルフェニル）メ
チル、ビス（２，６−ジカルバモイルフェニル）メチル
、２，４−ジカルバモイルフェニルフェニルメチル、ビ
ス（２，３，６−トリカルバモイルフェニル）メチルの
ようなカルバモイル基で置換されたアラルキル基；３，
４−メチレンジオキシベンジル、３，４−メチレンジオ
キシフェネチル、ビス（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）メチル、３，４−メチレンジオキシフェニルフェ
ニルメチルのようなアルキレンジオキシ基で置換された
アラルキル基を挙げることができ、好適には、無置換の
アラルキル基又は水酸基が置換したアラルキル基である
。

【００２０】Ｒ６及びＲ７の定義における「低級アルケ
ニル基」とは、ビニル、２−プロペニル（アリル）、１
−メチル−２−　プロペニル、２−メチル−２−　プロ
ペニル、２−エチル−２−　プロペニル、２−ブテニル
、１−メチル−２−　ブテニル、２−メチル−２−　ブ
テニル、１−エチル−２−　ブテニル、３−ブテニル、
１−メチル−３−　ブテニル、２−メチル−３−　ブテ
ニル、１−エチル−３−　ブテニル、２−ペンテニル、
１−メチル−２−　ペンテニル、２−メチル−２−ペン
テニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−　ペンテニ
ル、２−メチル−３−　ペンテニル、４−ペンテニル、
１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−　ペン
テニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセ
ニル、５−ヘキセニルのような炭素数２乃至６個の直鎖
又は分枝鎖アルケニル基を挙げることができ、好適には
、炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であ
る。

【００２１】Ｒ６及びＲ７が、窒素原子と一緒になって
示す「下記Ａ群の置換基の中から選択された基で、環上
が１以上置換されていてもよい複素環基」の「複素環基
」とは、窒素原子を少なくとも１　個含み、酸素原子又
は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基を示
し、例えば、ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾ
リル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、
ピリミジニル、　ピラジニル及びこれらの基に対応する
、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができる。

【００２２】本発明の化合物（Ｉ）　は、分子内に不斉
炭素を有し、各々が　　Ｒ配位、Ｓ配位である、立体異
性体が存在するが、その各々、或いはそれらの混合物の
いずれも本発明に包含される。

【００２３】化合物（Ｉ）　において、好適な化合物と
しては、 （１）　Ｒ１が、低級アルコキシカルボニル基；アラル
キルオキシカルボニル基又はカルボキシ基で置換されて
いてもよい脂肪族アシル基である化合物 （２）　Ｒ２が、水素原子或は、アミノ基、カルバモイ
ル基、水酸基、ＮＧ−　ニトログアニジル基又はグアニ
ジル基で１以上置換された低級アルキル基である化合物
（３）　Ｒ２が、水素原子或は、アミノ基、カルバモイ
ル基、水酸基、ＮＧ−　ニトログアニジル基又はグアニ
ジル基で１以上置換された炭素数１乃至４個のアルキル
基である化合物 （４）　Ｒ２が、アミノ基、カルバモイル基、水酸基又
はグアニジル基で１個、置換された炭素数１乃至４個の
アルキル基である化合物 （５）　Ｒ３が、炭素数１乃至４個のアルキル基である
化合物（６）　Ｒ３が、カルバモイルで置換された炭素
数１乃至３個のアルキル基である化合物 （７）　Ｒ４が、炭素数３乃至４個のアルキル基である
化合物（８）　Ｒ４が、シクロアルキル基で置換された
炭素数１乃至２個のアルキル基である化合物 （９）　Ｒ４が、炭素数７乃至１０個のアラルキル基で
ある化合物 （１０）　Ｒ５　が、炭素数１乃至４個のアルキル基で
ある化合物 （１１）　Ｒ５　が、炭素数７乃至１０個のアラルキル
基である化合物 （１２）　Ｒ６　が、水素原子又は炭素数１乃至４個の
アルキル基である化合物 （１３）　Ｒ７　が、炭素数１乃至４個のアルキル基で
ある化合物 （１４）　Ｒ７　が、炭素数２乃至４個のアルケニル基
である化合物 を挙げることができる。

【００２４】本発明の代表的化合物としては、例えば、
第１表に記載する化合物を拳げることができるが、本発
明はこれらの化合物に限定されるものではない。

【００２５】尚、表中、 ＡＢは、４−アミノブチル基、 Ａｃは、アセチル基、 ＡＥは、２−アミノエチル基、 ＡＬは、アリル基、 ＡＰは、３−アミノプロピル基、 Ｂｎは、ベンジル基、 ＢｎＯＣは、ベンジルオキシカルボニル基、Ｂｕは、ｎ
−ブチル基、 ＣＥは、２−カルバモイルエチル基、 ＣＥＣ　は、２−カルボキシエチルカルボニル基、ＣＨ
Ｍ　は、シクロヘキシルメチル基、ＣＨＭＣは、シクロ
ヘキシルメチルカルボニル基、ＣＭは、２−カルバモイ
ルメチル基、 ＣＰは、３−カルバモイルプロピル基、Ｅｔは、エチル
基、 ＧＰは、３−グアニジノプロピル基、 ＨＥは、１−ヒドロキシエチル基、 ＨＭは、ヒドロキシメチル基、 ｉＢｕ　は、イソブチル基、 ｉＰｒ　は、イソプロピル基、 ４ＭＢＯＣ　は、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基、Ｍｅは、メチル基、 ＮＮＧＰは、３−（Ｎ−　ニトログアニジノ）プロピル
基、Ｐｒは、ｎ−プロピル基、 ｔＢＭＣは、ｔ−ブチルメチルカルボニル基、ｔＢＯＣ
は、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｓＢｕ　は、ｓ−ブチ
ル基 を示す。

【００２６】第１表

【００２７】

【化３】

【００２８】 ─────────────────────────
───────────化合物番号　　　　Ｒ１　　　
　　　　Ｒ２　　　　　Ｒ３　　　　　Ｒ４　　　　　
Ｒ５　　　　　Ｒ６　　　　　Ｒ７　　　　　────
─────────────────────────
───────　　　　　　１　　　　　　ＢｎＯＣ　
　　　　　ＡＥ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　
　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　
　　　　　　　　　２　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　
　ＡＥ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　
Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　
　　　　　３　　　　　　４ＭＢＯＣ　　　　　ＡＥ　
　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　
　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　　
　４　　　　　　ｔＢＭＣ　　　　　　ＡＥ　　　　　
　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　　　５　　
　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ
　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　
　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　　　６　　　　　　
ｔＢＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　
　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　
Ｂｕ　　　　　　　　　　　　７　　　　　　４ＭＢＯ
Ｃ　　　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ
　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　
　　　　　　　　　　８　　　　　　ｔＢＭＣ　　　　
　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　
　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　
　　　　　　９　　　　　　ＣＨＭＣ　　　　　　ＡＰ
　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
１０　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　
　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　１１　　　
　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　　ｉＰｒ　
　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　１２　　　　　　４Ｍ
ＢＯＣ　　　　　ＡＢ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｃ
ＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　１３　　　　　　ｔＢＭＣ　　　
　　　ＡＢ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　
　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　１４　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＧＰ
　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
１５　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＧＰ　　　　　
　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　１６　　　
　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＮＮＧＰ　　　　ｉＰｒ　
　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　１７　　　　　　Ｂｎ
ＯＣ　　　　　　ＣＥ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｃ
ＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　１８　　　　　　ｔＢＯＣ　　　
　　　ＣＥ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　
　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　１９　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＨＥ
　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
２０　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＨＥ　　　　　
　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　２１　　　
　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＨＥ　　　　　　ｓＢｕ　
　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　２２　　　　　　Ｂｎ
ＯＣ　　　　　　ＨＭ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｃ
ＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　２３　　　　　　ｔＢＯＣ　　　
　　　ＨＭ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　
　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　２４　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＣＰ
　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
２５　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＣＰ　　　　　
　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　２６　　　
　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＥ　　　　　　ｉＢｕ　
　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　２７　　　　　　Ｂｎ
ＯＣ　　　　　　ＡＥ　　　　　　ｓＢｕ　　　　　Ｃ
ＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　２８　　　　　　ＢｎＯＣ　　　
　　　ＡＥ　　　　　　Ｂｕ　　　　　　ＣＨＭ　　　
　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　２９　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＥ
　　　　　　Ｍｅ　　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
３０　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＥ　　　　　
　ＣＭ　　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　３１　　　
　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＡＥ　　　　　　ｓＢｕ　
　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　３２　　　　　　Ｂｎ
ＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　　ｉＢｕ　　　　　Ｃ
ＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　３３　　　　　　ＢｎＯＣ　　　
　　　ＡＰ　　　　　　ｓＢｕ　　　　　ＣＨＭ　　　
　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　３４　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＰ
　　　　　　Ｂｕ　　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
３５　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　
　Ｍｅ　　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　３６　　　
　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　　ＣＭ　　
　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　３７　　　　　　ｔＢ
ＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　　ｓＢｕ　　　　　Ｃ
ＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　３８　　　　　　ｔＢＭＣ　　　
　　　ＡＰ　　　　　　ｓＢｕ　　　　　ＣＨＭ　　　
　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　３９　　　　　　４ＭＢＯＣ　　　　　ＡＰ
　　　　　　ｓＢｕ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
４０　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　
　ｓＢｕ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　４１　　　
　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　　ｉＢｕ　
　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　４２　　　　　　Ｂｎ
ＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　　Ｂｕ　　　　　　Ｃ
ＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　４３　　　　　　ＢｎＯＣ　　　
　　　ＡＢ　　　　　　Ｍｅ　　　　　　ＣＨＭ　　　
　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　４４　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＡＢ
　　　　　　ｉＢｕ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
４５　　　　　　ｔＢＭＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　
　ｉＢｕ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　４６　　　
　　　４ＭＢＯＣ　　　　　ＡＢ　　　　　　ｉＢｕ　
　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　４７　　　　　　Ｂｎ
ＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　　ＣＭ　　　　　　Ｃ
ＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　４８　　　　　　ＢｎＯＣ　　　
　　　ＨＥ　　　　　　ＣＭ　　　　　　ＣＨＭ　　　
　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　４９　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＣＥ
　　　　　　ＣＭ　　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
５０　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＧＰ　　　　　
　ＣＭ　　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　５１　　　
　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＧＰ　　　　　　ｉＰｒ　
　　　　Ｂｕ　　　　　　Ｂｕ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　５２　　　　　　ｔＢ
ＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂ
ｕ　　　　　　Ｂｕ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　５３　　　　　　ｔＢＯＣ　　　
　　　ＡＢ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂｕ　　　　
　　Ｂｕ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　５４　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＨＥ
　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂｕ　　　　　　Ｂｕ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
５５　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＨＥ　　　　　
　ｓＢｕ　　　　　Ｂｕ　　　　　　Ｂｕ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　５６　　　
　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＣＥ　　　　　　ＣＭ　　
　　　　Ｂｕ　　　　　　Ｂｕ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　５７　　　　　　ｔＢ
ＯＣ　　　　　　ＧＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ｉ
Ｂｕ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　５８　　　　　　ｔＢＯＣ　　　
　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ｉＢｕ　　　
　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　５９　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＰ
　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ｉＢｕ　　　　　Ｍｅ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
６０　　　　　　ｔＢＭＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　
　ｉＰｒ　　　　　ｉＢｕ　　　　　Ｍｅ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　６１　　　
　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　　ｉＰｒ　
　　　　ｉＢｕ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　６２　　　　　　Ｂｎ
ＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ｉ
Ｂｕ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　６３　　　　　　ｔＢＯＣ　　　
　　　ＨＥ　　　　　　ｉＢｕ　　　　　ｉＢｕ　　　
　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　６４　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＨＥ
　　　　　　ｉＢｕ　　　　　ｉＢｕ　　　　　Ｍｅ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
６５　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　
　ｉＰｒ　　　　　Ｐｒ　　　　　　Ｐｒ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　６６　　　
　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　
　　　　Ｐｒ　　　　　　Ｐｒ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　６７　　　　　　ｔＢ
ＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｐ
ｒ　　　　　　Ｐｒ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　６８　　　　　　ＢｎＯＣ　　　
　　　ＡＢ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｐｒ　　　　
　　Ｐｒ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　６９　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＨＥ
　　　　　　ｓＢｕ　　　　　Ｐｒ　　　　　　Ｐｒ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
７０　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＨＥ　　　　　
　ｓＢｕ　　　　　Ｐｒ　　　　　　Ｐｒ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　７１　　　
　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＧＰ　　　　　　ｉＰｒ　
　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　７２　　　　　　Ｂｎ
ＯＣ　　　　　　ＧＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂ
ｎ　　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　７３　　　　　　ｔＢＯＣ　　　
　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂｎ　　　　
　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　７４　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＰ
　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｂｎ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
７５　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　
　ｓＢｕ　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｂｎ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　７６　　　
　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　　ｉＰｒ　
　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　７７　　　　　　Ｂｎ
ＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂ
ｎ　　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　７８　　　　　　ｔＢＯＣ　　　
　　　ＨＥ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂｎ　　　　
　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　７９　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＨＥ
　　　　　　ｓＢｕ　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｂｎ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
８０　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＨＥ　　　　　
　ｓＢｕ　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｂｎ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　８１　　　
　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＣＥ　　　　　　ＣＭ　　
　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　８２　　　　　　ｔＢ
ＯＣ　　　　　　ＣＥ　　　　　　ＣＭ　　　　　　Ｂ
ｎ　　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　８３　　　　　　ｔＢＯＣ　　　
　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂｎ　　　　
　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　８４　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＰ
　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｍｅ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
８５　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　
　ｉＰｒ　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｍｅ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　８６　　　
　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　　ｉＰｒ　
　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　８７　　　　　　ｔＢ
ＯＣ　　　　　　ＨＥ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂ
ｎ　　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　８８　　　　　　ｔＢＯＣ　　　
　　　ＨＥ　　　　　　ｓＢｕ　　　　　Ｂｎ　　　　
　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　８９　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＨＥ
　　　　　　ｓＢｕ　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｍｅ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
９０　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＣＥ　　　　　
　ＣＭ　　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｍｅ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　９１　　　
　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　
　　　　Ｂｎ　　　　　　ｉＢｕ　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　９２　　　　　　ｔＢ
ＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂ
ｎ　　　　　　ｉＢｕ　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　９３　　　　　　ｔＢＯＣ　　　
　　　ＡＢ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂｎ　　　　
　　ｉＢｕ　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　９４　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＡＢ
　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂｎ　　　　　　ｉＢｕ
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　
９５　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＨＥ　　　　　
　ｉＰｒ　　　　　Ｂｎ　　　　　　ｉＢｕ　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　９６　　　
　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＨＥ　　　　　　ｓＢｕ　
　　　　Ｂｎ　　　　　　ｉＢｕ　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　　　９７　　　　　　Ｂｎ
ＯＣ　　　　　　ＨＥ　　　　　　ｓＢｕ　　　　　Ｂ
ｎ　　　　　　ｉＢｕ　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　　　９８　　　　　　ＢｎＯＣ　　　
　　　ＣＥ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　Ｂｎ　　　　
　　ｉＢｕ　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　
　　　　　９９　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＰ
　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ｉＢｕ　　　　　Ｂｎ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　１０
０　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　　
ｉＰｒ　　　　　ｉＢｕ　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ
　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　１０１　　　　　
　ｔＢＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　　ｉＰｒ　　　
　　ｉＢｕ　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　　　
　Ｂｕ　　　　　　　　１０２　　　　　　ｔＢＯＣ　
　　　　　ＡＢ　　　　　　ｓＢＵ　　　　　ｉＢｕ　
　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　
　　　　　１０３　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　Ａ
Ｂ　　　　　　ｓＢｕ　　　　　ｉＢｕ　　　　　Ｂｎ
　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　１
０４　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＨＥ　　　　　
　ｓＢｕ　　　　　ｉＢｕ　　　　　Ｂｎ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　１０５　　　　
　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＨＥ　　　　　　ｓＢｕ　　
　　　ｉＢｕ　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　　
　　Ｂｕ　　　　　　　　１０６　　　　　　ｔＢＯＣ
　　　　　　ＨＥ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ｉＢｕ
　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　
　　　　　　１０７　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　
ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｂ
ｎ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　
１０８　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　
　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｂｎ　　　　　
　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　１０９　　　
　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＢ　　　　　　ｉＰｒ　
　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　Ｂｕ　　　　　　　　１１０　　　　　　ＢｎＯ
Ｃ　　　　　　ＡＢ　　　　　　ｓＢｕ　　　　　ＣＨ
Ｍ　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　
　　　　　　　１１１　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　
　ＡＢ　　　　　　ｓＢｕ　　　　　ＣＨＭ　　　　　
Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　
　１１２　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＣＥ　　　
　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｂｎ　　　　
　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　１１３　　
　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　ＨＥ　　　　　　ｉＰｒ
　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　
　　　　Ｂｕ　　　　　　　　１１４　　　　　　ｔＢ
ＯＣ　　　　　　ＨＥ　　　　　　ｓＢｕ　　　　　Ｃ
ＨＭ　　　　　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ
　　　　　　　　１１５　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　
　　ＨＥ　　　　　　ｓＢｕ　　　　　ＣＨＭ　　　　
　Ｂｎ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　
　　１１６　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＰ　　
　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　
　　　Ｍｅ　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　１１７　
　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰ
ｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　
　　　　　ＡＬ　　　　　　　　１１８　　　　　　Ｂ
ｎＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　
ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｍ
ｅ　　　　　　　　１１９　　　　　　ＢｎＯＣ　　　
　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　
　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｅｔ　　　　　
　　　１２０　　　　　　Ａｃ　　　　　　　　ＡＰ　
　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　
　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　１２１
　　　　　　ＣＥＣ　　　　　　　ＡＰ　　　　　　ｉ
Ｐｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　
　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　１２２　　　　　　
ｔＢＯＣ　　　　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　
　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　
Ｐｒ　　　　　　　　１２３　　　　　　ＢｎＯＣ　　
　　　　ＡＰ　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　
　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｐｒ　　　　
　　　　１２４　　　　　　ｔＢＯＣ　　　　　　Ｈ　
　　　　　　ｉＰｒ　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　
　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　　　１２
５　　　　　　ＢｎＯＣ　　　　　　Ｈ　　　　　　　
ＣＭ　　　　　　ＣＨＭ　　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ
　　　　　　　Ｂｕ　　　　　　──────────
─────────────────────────
─　　上記例示化合物のうち、好適な化合物としては、
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１
２、１３、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２６
、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、
３５、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４
４、４５、４６、４８、４９、５０、５２、５３、５４
、５５、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、
６５、６６、６７、６８、６９、７０、７３、７４、７
５、７６、７７、７８、７９、８０、８３、８４、８５
、９９、１００、１０２、１０３、１０４、１０５、１
０７、１０８、１１０、１１１、１１４、１２１、１２
２、１２３、１２４　及び１２５　の化合物を挙げるこ
とができる。

【００２９】更に、好適な化合物としては、５、６、７
、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、１８
、２０、２１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、
３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４
８、５０、５２、５３、５４、５５、６１、６２、１２
４及び１２５の化合物を挙げることができる。

【００３０】本発明のペプチド誘導体は、例えば、以下
に記載する方法によって製造することができる。

【００３１】［Ａ法］

【００３２】

【化４】

【００３３】［Ｂ法］

【００３４】

【化５】

【００３５】［Ｃ法］

【００３６】

【化６】

【００３７】［Ｄ法］

【００３８】

【化７】

【００３９】上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
、Ｒ６及びＲ７は、前記と同意義を示す。

【００４０】第１工程は、化合物（ＩＩ）又はその反応
性誘導体と、アミノ化合物（ＩＩＩ）　を反応させて、
化合物（ＩＶ）を製造する工程である。

【００４１】反応は、通常のペプチド合成法に準じて行
われ、例えば、アジド法、活性エステル化法、混合酸無
水物法又は縮合法により行われる。

【００４２】アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体
をヒドラジンと、不活性溶媒中、室温付近で反応させる
ことによって製造されるアミノ酸ヒドラジンを、亜硝酸
化合物と反応させ、アジド化合物に変換した後、アミン
化合物と処理することにより行われる。使用される亜硝
酸化合物としては、例えば、亜硝酸ナトリウムのような
アルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミルのような亜
硝酸アルキル化合物を挙げることができる。使用される
不活性溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリド
ンのようなピロリドン類を挙げることができる。本工程
の２つの反応は、通常、１つのは反応液中で行われ、反
応温度は、前段が−５０−０　℃であり、後段が−１０
−１０℃であり、反応時間は、前段が５分乃至１時間で
あり、後段が１０時間乃至５日間である。

【００４３】活性エステル化法は、溶媒中、アミノ酸を
活性エステル化剤と反応させ、活性エステルを製造した
後、アミン化合物と反応させることによって行われる。 使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はな
いが、例えば、メチレンクロリド、クロロホルムのよう
なハロゲン化単価水素類、エーテル、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類を挙げることができる
。使用される活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ−
ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−　ノルボルネン−２，３
−　ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物
、１，１’−　オキザリルジイミダゾ−ル、２，２’−
　ジピリジルジサルファイド、Ｎ，Ｎ’−　ジサクシン
イミジルカ−ボネ−ト、Ｎ，Ｎ’−　ビス（２−　オキ
ソ−３−　オキサゾリジニル）　ホスフィニッククロラ
イド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、Ｎ，Ｎ’
−　ジサクシンイミジルオキザレ−ト（ＤＳＯ）　、Ｎ
，Ｎ’−　ジフタ−ルイミドオキザレ−ト（ＤＰＯ）　
、Ｎ，Ｎ’−　ビス（ノルボルネニルサクシンイミジル
）　オキザレ−ト（ＢＮＯ）　、１，１’−　ビス（　
ベンゾトリアゾリル）　オキザレ−ト（ＢＢＴＯ）、１
，１’−　ビス（６−　クロロベンゾトリアゾリル）　
オキザレ−ト（ＢＣＴＯ）、１，１’−　ビス（６−　
トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）　オキザレ−
ト（ＢＴＢＯ）を挙げることができ、活性エステル化反
応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾールのような縮合剤の存在下に好適に行われる
。反応温度は、活性エステル化反応では、−１０−２５
℃であり、活性エステル化合物とアミンとの反応では室
温付近であり、反応時間は両反応共に３０分乃至１０時
間である。

【００４４】混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水
物を製造した後、アミンと反応させることにより行われ
る。混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶媒（例え
ば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
なアミド類）中、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブ
チルのような炭酸低級アルキルハライド又はジエチルシ
アノリン酸のようなジ低級アルキルシアノリン酸とアミ
ノ酸を反応させることにより達成される。反応は、好適
には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのよう
な有機アミンの存在下に行われ、反応温度は、−１０−
２５℃であり、反応時間は、３０分間乃至５時間である
。混合酸無水物とアミンの反応は、好適には不活性溶媒
（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエー
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
のようなアミド類）中、前記の有機アミンの存在下に行
われ、反応温度は０℃乃至室温であり、反応時間は、１
時間乃至２４時間である。

【００４５】縮合法は、アミノ酸とアミンをジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのよ
うな縮合剤の存在下、直接反応させることによって行わ
れる。本反応は前記の活性エステルを製造する反応と同
様にして行われる。

【００４６】第２工程は、化合物（ＩＶ）とアミン化合
物（Ｖ）　を、溶媒中で反応させ、本発明の化合物（Ｉ
）　を製造する工程である。使用される溶媒としては、
反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ
れば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、
リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類
；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプ
ロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブ
タノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコー
ル、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、
メチルセロソルブのようなアルコ−ル類を挙げることが
でき、好適には、アルコール類である。尚、アミン化合
物（Ｖ）　を溶媒を兼ねて大過剰使用することもできる
。反応温度は、使用されるアミン化合物（Ｖ）　の種類
により異なるが、通常、０−１５０　℃（好適には、０
−１００　℃）であり、反応時間は、反応温度等により
異なるが、通常、３０分乃至２０時間である。

【００４７】第３工程は、本発明化合物（Ｉ）　を別途
製造する方法であり、化合物（ＩＩ）又はその反応性誘
導体と化合物（ＶＩ）を、第１工程に準じて反応させる
ことにより達成される。

【００４８】第４工程及び第５工程は、本発明化合物（
Ｉ）　を別途製造する方法であり、第４工程は、化合物
（ＶＩＩ）　又はその反応性誘導体と化合物（ＶＩＩＩ
）を、第１工程に準じて反応させることにより達成され
、第５工程は、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）　を、第
１工程と同様にして反応させることにより達成される。

【００４９】第６工程は、本発明化合物（Ｉ）　を別途
製造する方法であり、化合物（ＶＩＩ）　又はその反応
性誘導体と化合物（ＩＸ）を、第３工程に準じて反応さ
せることにより達成される。

【００５０】尚、所望により、化合物（ＩＩＩ）　、（
ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）又は　（ＩＸ）　が、アミノ基が
保護された化合物の場合には、上記各工程終了後、保護
基を除去して、相当する保護されていない化合物を製造
することができる。

【００５１】例えば、保護基が、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル基のような低級アルキルオキシカルボニル基の場
合には、不活性溶媒中（例えば、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、
エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ
−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソ
アミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン
、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソル
ブのようなアルコ−ル類等）、酸（例えば、塩酸のよう
な無機酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸、トリフル
オロボロン・エテレートのようなルイス酸等）を用い、
０−３０℃で、２０分間乃至１　時間処理することによ
り行われる。

【００５２】保護基が、アラルキルオキシカルボニル基
又はカーボネート残基である場合には、不活性溶媒中（
ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メ
タノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパ
ノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ
−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、
グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチ
ルセロソルブのようなアルコ−ル類等）、接触還元触媒
（例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒等）の存在下
に、常圧乃至１０気圧の水素と室温付近で１時間乃至８
時間反応することにより行われる。

【００５３】上記各工程の反応終了後、各目的化合物は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
濾過により除去した後、水と混和しない有機溶媒を加え
、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得ら
れた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再
沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる
。

【００５４】本発明の原料化合物は、公知であるか、又
は公知の方法に従って容易に製造される。例えば、化合
物（ＶＩＩＩ）は、例えば、デール・ジェイ・ケンプの
方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
、５１巻、３９２２−３９２３頁、１９８６年）に従い
、又、原料化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）　、（ＶＩ）、
（ＶＩＩ）　、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）　は、例えば
、特開昭６４−２６５９６号公報、特開昭６３−６３６
４９号公報又は特開昭６２−５３９５２号公報記載の方
法に従って合成される。

【００５５】［効果］

【００５６】

【試験例１】ＨＩＶ　ｐｏｌ　プロテアーゼ阻害活性の
測定大腸菌に発現させたＨＩＶプロテアーゼと合成した
基質を用い、本発明のペプチド誘導体のＨＩＶプロテア
ーゼ阻害活性を、Ｋｉ値を指標として次のようにして求
めた。

【００５７】ａ）発現ベクターの作成 ＨＴＬＶ　　ＩＩＩＢプロウィルスの主要部分を含むＢ
Ｈ１０クローン（ＦｌｏｓｓｉｅＷｏｎｇ−Ｓｔａａｌ
’等、Ｎａｔｕｒｅ、３１３巻、２７７−２８４頁、１
９８５年に記載）より、同ウィルスｇａｇ領域中のＣｌ
ａＩ部位及びｐｏｌ領域中のＥｃｏＲＩ部位にはさまれ
る領域を切り出し、得られたフラグメントをｐＢＲ３２
２の同部位中にクローンした。次いで、この挿入部位の
５’側上流に存在するＢａｍＨＩ及びＣｌａＩ部位の間
に、翻訳開始コドン（ＡＴＧ）　を含む合成フラグメン
ト、即ち、 ＧＡＴＣＣＴＡＣＣＡＡＧＴＧＡＴＧＧＧＴＧＣＧＡＧ
ＡＧＣＧＴＣＡＧＴＡＴＴＡＡＧＣＧＧＧＧＧＡＧＡＡ
ＴＴＡＧＡＴ　　 ［　　　　ＧＡＴＧＧＴＴＣＡＣＴＡＣＣＣＡＣＧＣＴ
ＣＴＣＧＣＡＧＴＣＡＴＡＡＴＴＣＧＣＣＣＣＣＴＣＴ
ＴＡＡＴＣＴＡＧＣ］ の塩基配列よりなるフラグメントを挿入し、更に、同Ｂ
ａｍＨＩ部位にＴ７　Ｐｒｏｍｏｔｅｒ　領域［（Ｂｇ
ｌＩＩ〜ＢａｍＨＩフラグメント）Ｂａｒｂａｒａ　Ａ
．　Ｍｏｆｆａｔｔ等、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．　、１
８９巻、１１３−１３０頁、１９８６年に記載］を挿入
した。得られたプラスミド中のＧｇｌＩＩ部位（ｐｏｌ
領域最上流域）を切断後、クレノウ（ｋｌｅｎｏｗ）フ
ラグメントにて修復合成を行ない、次いで、Ｔ４　　Ｄ
ＮＡリガーゼにて、再結合させ、ＨＩＶ　　ｇａｇ領域
及びｐｏｌ領域の一部分を含む発現ベクターｐＴ７ＨＩ
Ｖ．ＧＰ（−）を構築した。

【００５８】ｂ）大腸菌での発現 Ｔ７ポリメラーゼ遺伝子を含む大腸菌ＢＬ−２１［（Ｄ
Ｅ−３）　Ｂａｒｂａｒａ　Ａ．Ｍｏｆｆａｔｔ　等、
Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．　、１８９巻、１１３−１３０
頁、１９８６年に記載］に、ｐＴ７ＨＩＶ．ＧＰ（−）
を導入し、得られたトランスフォーマントを、２００μ
ｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＭ９ＣＡ−１０％ＬＢ培
地中で、６００ｎｍでの吸光度が２に達するまで、３７
℃にて培養した。０．４ｍＭのイソプロピルチオ−β−
Ｄ−ガラクトシドを加え、更に、３時間培養を継続した
。得られた菌体を集め、これをペレットとして−８０℃
にて保存した。尚、本発現ベクタ−より合成されるポリ
プロテインは、菌体中において、自己消化により分解さ
れ、ＨＩＶプロテアーゼ自体が生成する。

【００５９】ｃ）精製 ２リットルの培養液より得られた菌体を６０ｍｌのバッ
ファーＡ［５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ　７．５）、１ｍ
Ｍジチオスレイトール、０．７％リゾチーム、１０μｇ
／ｍｌアプロチニン、５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、
１０μｇ／ｍｌベンズアミド、１ｍＭ弗化フェニルメチ
ルスルホン酸、１０％グリセリン］に懸濁し、０℃にて
１０分間放置した後、Ｔｒｉｔｏｎ　　Ｘ−１００（０
．１％）を加え、更に０℃で１０分間放置した。凍結融
解を４回行ない、ＤＮａｓｅ　　Ｉ（０．１ｍｇ）、１
０ｍＭ塩化マグネシウムを加え、懸濁液中のＤＮＡを分
解した。本懸濁液を遠心分離して得た上清を、ＤＥＡＥ
　　Ｓｅｐｈａｄｅｘ　　Ａ２５カラム（５ｃｍ内径×
２０ｃｍ）に付し、分画を行った。尚、同カラムは、バ
ッファーＢ［５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、１ｍ
Ｍジチオスレイトール、１０μｇ／ｍｌアプロチニン、
５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１０μｇ／ｍｌベンズ
アミド、１ｍＭ弗化フェニルメチルスルホン酸、１０％
グリセリン］にて平衡化して用いた。活性の認められた
素通り画分を集め、硫安沈殿（６０％）を行ない、得ら
れた沈殿を、２ｍｌのバッファーＣ［５０ｍＭトリス塩
酸（ｐＨ７．５）、１ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭ
エチレンジアミン四酢酸、２００ｍＭ塩化ナトリウム］
に溶解し、ＴＳＫ．Ｇ　　２０００ＳＷゲルろ過カラム
（７．５ｍｍ内径×６０ｃｍ、東ソー株式会社）に付し
、バッファーＣを用い、０．５ｍｌ／　分の流速にて分
画した。得られた活性画分を、分画分子量１万ダルトン
の限外濾過膜を用いて、２倍に濃縮し、酵素液として−
８０℃にて保存した。

【００６０】ｄ）活性測定 １ｍＭ又は１．５ｍＭの基質（Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−
Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２）、
各種濃度の被検化合物溶液１　μｌ（２０％のジメチル
スルホキシド水溶液に溶解したもの）、上記酵素液２μ
ｌ及び反応バッファー（５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ６．
０）、０．２５Ｍ塩化ナトリウム、０．１ｍＭエチレン
ジアミン四酢酸、０．１ｍＭ　　Ｔｒｉｔｏｎ　　Ｘ−
１００）共存下、総量１０μｌにて、３７℃で３０分間
インキュベートした。０．１％のトリフルオロ酢酸と１
０％のアセトニトリルを含む水溶液２５０μｌを加えて
、反応を停止させた後、この溶液をＳｅｐ−ｐａｋ　　
ｌｉｇｈｔ（ウォ−ターズ）に付し、素通り画分を得た
。これを、ＨＰＬＣ（ＯＤＳ−１２０Ｔカラム、４．６
ｍｍ内径×２５ｃｍ、東ソー株式会社、溶媒：９％アセ
トニトリル−０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液）を用
いて、分解生成物（Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔ
ｙｒ）を定量した。なお、Ｋｉ値は、常法のミカエリス
−メンテン法に従って算出した。

【００６１】

【００６２】

【試験例２】抗レトロウィルス活性の測定鼠レトロウィ
ルスの１つであるＭｏ−ＭＳＶの、ＮＩＨ３Ｔ３細胞に
対するフォーカス形成能の抑制を指標として、本発明の
ペプチド誘導体の抗レトロウィルス活性を、次のように
して求めた。Ｄ・ＭＥＭ培地（１０％ウシ胎児血清添加
）を用いて、ＮＩＨ３Ｔ３細胞を１．５×１０５　細胞
／穴ずつ、３５ｍｍ直径のプラスチックシャーレに植え
込み、３７℃、５％炭酸ガス下にて、この細胞を培養し
た。翌日、５０フォーカス／３５ｍｍシャーレの力価の
ウィルス及び１０μｇ／ｍｌのポリブレンを、それぞれ
のシャーレに加えて培養を継続し、６時間後に種々の濃
度の被検化合物を含む新たな培地に、培地を交換した。 更に、４日間細胞を培養し、形成された形質転換細胞の
フォーカスを検鏡下計数した。フォーカス形成を５０％
抑制するのに必要な、被検化合物濃度を算出し、これを
フォーカス形成５０％抑制濃度（ＥＤ５０）とした。

【００６３】 　　以上のように、本発明の新規なペプチド誘導体は、
ヒト後天性免疫不全症症候群発症ウィルス（ＨＩＶ）由
来のプロテアーゼに対して優れた阻害活性を有し、且つ
、毒性もないので、エイズの治療剤として有用である。

【００６４】本発明の化合物（Ｉ）の投与形態としては
、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシ
ロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等に
よる非経口投与を挙げることができる。これらの製剤は
、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭
剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その使
用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合に
は、１日０．１−１００ｍｇ／ｋｇ体重を通常成人に対
して、１日１回又は数回に分けて投与することができる
。

【００６５】以下に、実施例、参考例及び製造例を挙げ
て、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。

【００６６】

【実施例１】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（α−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−　ブチルオキシカルボニル−　δ−Ｎ−　ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−　オルニチル−Ｌ−　バリ
ル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒドロキシ
−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド参考例
１のγ−ラクトン２１２　ｍｇ（０．５ミリモル）を常
法により、４Ｎ塩酸／ジオキサンで脱ｔｅｒｔ−　ブチ
ルオキシカルボニル（以下Ｂｏｃ　と略す。）　化した
。このγ−ラクトン塩酸塩、α−Ｎ−Ｂｏｃ−　δ−Ｎ
−　ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−　オルニチン１８
３　ｍｇ（０．５ミリモル）をジメチルホルムアミド（
以下、ＤＭＦ　と略す。）３　ｍｌに溶かして氷冷した
。 シアノリン酸ジエチル（以下、ＤＥＰＣと略す。）９６
　ｍｇ　（０．５５　ミリモル）を加え、ついでトリエ
チルアミン１０６　ｍｇ（１．０５　ミリモル）を滴下
し、３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に
１Ｎ硫酸を加え、析出した油状物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、５％重そう水および飽和食塩水で洗っ
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた油状残渣をエチルエーテルに溶解し、これ
にｎ−ヘキサンを加えると無色粉末状晶が析出した。こ
れをろ取し、ｎ−ヘキサン／エチルエーテル（６０：２
０）で洗って、（３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−５−［１−［
［（α−Ｎ−　ｔｅｒｔ−　ブチルオキシ）カルボニル
−（δ−Ｎ−　ベンジルオキシ）カルボニル−Ｌ−　オ
ルニチル−Ｌ−　バリル］　アミノ］−２−　シクロヘ
キシルエチル］−３−メチル］ジヒドロフラン−２（３
Ｈ）−　オン２８６　ｍｇを得た。 融点：９３−９７　℃ 元素分析値 　　　　上記ラクトン１４０　ｍｇ（０．２ミリモル）
を　ｎ　−ブチルアミン２　ｍｌに溶かし、３日間室温
で放置後、減圧濃縮した。固状残渣にエチルエーテルを
加えて粉末としてろ取し、標記化合物１６６　ｍｇを得
た。 融点：１３０−１３５　℃ 元素分析値

【００６７】

【実施例２】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）　−５−（α−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−　オルニチル
−Ｌ−　バリル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−
　ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチル
アミド・酢酸塩 実施例１の化合物１５６　ｍｇ（０．２ミリモル）をメ
タノール１０　ｍｌ　に溶かし、酢酸２０ｍｇ　と１０
％　パラジウム炭素２０　ｍｇ　を加え、水素を導入し
た。２時間後触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。固状
残渣にエチルエーテルを加え、標記化合物１１５　ｍｇ
を無色粉末状晶として得た。 融点：１３６−１３８　℃ 元素分析値

【００６８】

【実施例３】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（α−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ＮＧ−ニトロ−Ｌ−
　アルギニル−Ｌ−　バリル）アミノ−６−　シクロヘ
キシル−４−　ヒドロキシ−２−　メチルヘプタン酸　
　ｎ−ブチルアミド 参考例１の化合物４９　ｍｇ（約０．１　ミリモル）を
４Ｎ塩酸／ジオキサン２　ｍｌで処理して脱Ｂｏｃ　化
した後、α−Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＧ−ニトロ−Ｌ−　アルギ
ニン３２　ｍｇ　（０．１ミリモル）、ＤＥＰＣ１９　
ｍｇ（０．１１ミリモル）を、ＤＭＦ　２　ｍｌに溶解
し、氷冷下トリエチルアミン２０ｍｇ（０．２ミリモル
）を加え、３時間撹拌した。常法どおり処理して標記化
合物５６　ｍｇ　を無色粉末として得た。 融点：１３２−１３４　℃ 元素分析値

【００６９】

【実施例４】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（α−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−　アルギニル−
Ｌ−　バリル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　
ヒドロキシ−２−　メチルヘプタン酸　　ｎ−ブチルア
ミド 実施例２の化合物６５　ｍｇ（０．１　ミリモル）をメ
タノール５　ｍｌに溶かし、３，５−ジメチル−１−　
グアニルピラゾール硝酸塩６０　ｍｇ（０．３　ミリモ
ル）、トリエチルアミン４０ｍｇ（０．４　ミリモル）
を加え、氷冷下１時間、さらに室温で１週間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、析出した固
状物をろ取した。これを水およびエチルエーテルで十分
に洗い、標記化合物５３　ｍｇ　を無色粉末として得た
。 融点：１０６−１０８　℃ 元素分析値

【００７０】

【実施例５】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−　ブチルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ
−　バリル）　アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　
ヒドロキシ−２−　メチルヘプタン酸　　ｎ−ブチルア
ミド 参考例１のγ−ラクトン１０６　ｍｇ（０．２５　ミリ
モル）を４Ｎ塩酸／ジオキサンで脱Ｂｏｃ　化した後、
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン６２　ｍｇ（０．２５ミリ
モル）、ＤＥＰＣ５３ｍｇ　（０．３　ミリモル）と共
にＤＭＦ　２　ｍｌに溶かし、氷冷下トリエチルアミン
５６　ｍｇ（０．５５ミリモル）を加えて３時間撹拌し
た。実施例２と同様に処理して、（３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ
）−５−［１−［［（Ｎ−ｔｅｒｔ−　ブチルオキシ）
カルボニル−Ｌ−　グルタミニル−Ｌ−　バリル］アミ
ノ］−２−シクロヘキシルエチル−３−　メチル］ジヒ
ドロフラン−２（３Ｈ）−　オン１２２　ｍｇを無色粉
末として得た。 融点：１８６−１８９　℃ 元素分析値 　　　　上記化合物１２０　ｍｇをｎ−ブチルアミン２
　ｍｌに溶解し、３日間室温で放置した後、実施例１と
同様に後処理して、標記化合物１２１ｍｇを無色粉末と
して得た。 融点：２０９−２１２　℃ 元素分析値

【００７１】

【実施例６】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−　ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−　バリル）　アミノ−６−　シクロヘキシル−４
−　ヒドロキシ−２−　メチルヘプタン酸　　ｎ−ブチ
ルアミド 参考例１のγ−ラクトン６４　ｍｇ（０．１５ミリモル
）を４Ｎ塩酸／ジオキサン５　ｍｌで処理して脱Ｂｏｃ
　化し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン４０　ｍｇ
（０．１５ミリモル）、ＤＥＰＣ３２　ｍｇ（０．１８
ミリモル）と共にＤＭＦ　２　ｍｌに溶かし、氷冷下３
時間撹拌した後、実施例５と同様に処理して、ラクトン
体５０　ｍｇ　を得た。これを、ｎ−ブチルアミン２　
ｍｌに溶かし、室温で２日間放置した。実施例５と同様
にして標記化合物５０　ｍｇ　を無色粉末として得た。 融点：１２５−１３０　℃ 元素分析値

【００７２】

【実施例７】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−　ブチルオキシカルボニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−
　バリル）　アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒ
ドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミ
ド 参考例１のγ−ラクトン４２　ｍｇ　とＮ−Ｂｏｃ−Ｌ
−スレオニン２２　ｍｇ（０．１　ミリモル）を用いて
実施例５と同様にして、標記化合物３７　ｍｇ　を無色
粉末として得た。 融点：１５２−１５４　℃ 元素分析値

【００７３】

【実施例８】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−　ブチルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−　バリ
ル）　アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒドロキ
シ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド 参考例１のγ−ラクトン６４　ｍｇ（０．１５ミリモル
）とＮ−Ｂｏｃ−グリシン２９　ｍｇ（０．１６５ミリ
モル）とを用いて実施例５と同様にして標記化合物５１
　ｍｇ　を無色粉末として得た。 融点：１６１−１６４　℃ 元素分析値

【００７４】

【実施例９】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−　ブチルオキシカルボニル−３−（−１−　ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−　バリル］アミノ−６−　シ
クロヘキシル−４−　ヒドロキシ−２−　メチルヘキサ
ン酸　　ｎ−ブチルアミド 参考例１のγ−ラクトン４２　ｍｇ（０．１　ミリモル
）とＮ−Ｂｏｃ−３−（１−　ナフチル）−Ｌ−アラニ
ン３５　ｍｇ（０．１１ミリモル）とを用いて実施例５
と同様にして標記化合物６５　ｍｇを無色結晶として得
た。 融点：１４３−１５４　℃ 元素分析値

【００７５】

【実施例１０】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（α−Ｎ−
　ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−　オルニチル−Ｌ−
　バリル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒド
ロキシ−２−　メチルヘキサン酸ｎ−ブチルアミド・ト
リフロロ酢酸塩 参考例１のγ−ラクトン３８　ｍｇ（０．０９ミリモル
）とα−Ｎ−　ベンジルオキシカルボニル−　δ−Ｎ−
Ｂｏｃ−Ｌ−　オルニチン３６　ｍｇ（０．１　ミリモ
ル）とを用いて、実施例５と同様にして（２Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）−５−（α−Ｎ−　ベンジルオキシカルボニル−
　δ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−　
オルニチル−Ｌ−　バリル）アミノ−６−　シクロヘキ
シル−４−　ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　
ｎ−ブチルアミド５０　ｍｇ　を無色粉末として得た。 これをトリフロロ酢酸５　ｍｌとアニソール０．２　ｍ
ｌで、５分間室温で処理してＢｏｃ基を除いた後、減圧
濃縮し、残渣をエチルエーテル中で砕き、ろ取し、標記
化合物４３　ｍｇ　を無色粉末として得た。 融点：１３０−１３８　℃ 元素分析値

【００７６】

【実施例１１】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（α−Ｎ−
　アセチル−Ｌ−　オルニチル−Ｌ−　バリル）アミノ
−６−　シクロヘキシル−４−　ヒドロキシ−２−　メ
チルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド実施例１で合成し
たラクトン６７　ｍｇ（０．１　ミリモル）に４Ｎ塩酸
／ジオキサン５　ｍｌを加え、２０分間室温で撹拌した
。反応混合物を減圧濃縮し、固状残渣をエチルエーテル
中で砕き、ろ取した。これをＤＭＦ　２　ｍｌに溶かし
、氷冷下トリエチルアミン２２　ｍｇ（０．２２ミリモ
ル）、ついで無水酢酸１２　ｍｇ（０．１２ミリモル）
を加えて５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣に１Ｎ硫酸を加え、析出した沈殿をろ取した。水およ
びエチルエーテルで洗った後乾燥し、得られた無色粉末
を、ｎ−ブチルアミン２　ｍｌに溶かし、３日間室温で
放置した。反応混合物を減圧で濃縮し、固状残渣をエチ
ルエーテル中で砕いてろ取して、５９　ｍｇ　の無色粉
末を得た。これをメタノール／ＤＭＦ　（１０：３）に
溶かし、１０％　パラジウム炭素２０　ｍｇ　と酢酸２
０ｍｇ　を加えて、水素を導入した。５時間後、触媒を
ろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にエチルエーテルを
加え、析出した無色結晶をろ取して標記化合物４６　ｍ
ｇを得た。 融点：２３２−２３４　℃ 元素析出値

【００７７】

【実施例１２】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（α−Ｎ−
３−　カルボキシプロピオニル−Ｌ−　オルニチル−Ｌ
−　バリル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒ
ドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミ
ド 実施例１で合成したラクトン５０　ｍｇ（０．１　ミリ
モル）、無水コハク酸１１　ｍｇ（０．１１ミリモル）
　を用いて、実施例１１と同様にして標記化合物３９　
ｍｇ　を無水粉末として得た。 融点：１７４−１７６　℃ 元素分析値

【００７８】

【実施例１３】（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）又は（２Ｒ，４Ｒ
，５Ｓ）−５−（α−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｌ−　オルニチル−Ｌ−　バリル）アミノ−６
−　シクロヘキシル−４−　ヒドロキシ−２−　メチル
ヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド

【００７９】

【実施例１３ａ】（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）又は（２Ｒ，４
Ｒ，５Ｓ）−５−（α−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−　δ−Ｎ−　ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−　バリル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒ
ドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミ
ド参考例６で得たメチルラクトン８０　ｍｇ　に、ｎ−
ブチルアミン０．５　ｍｌを加え、一晩撹拌した。減圧
濃縮後、分取薄層クロマトグラフィーに付し、メタノー
ル−メチレンクロリド（１：２０）により展開し、Ｒｆ
値の高い、融点１９２−１９６　℃の化合物（Ａ）を２
７ｍｇ、Ｒｆ値の低い、融点２０６−２０７　℃の化合
物（Ｂ）を２８　ｍｇ　得た。

【００８０】［Ａ］元素分析値 ［Ｂ］元素分析値

【００８１】

【実施例１３ｂ】（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）又は（２Ｒ，４
Ｒ，５Ｓ）−５−（α−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−　オルニチル−Ｌ−　バリル）アミノ−
６−　シクロヘキシル−４−　ヒドロキシ−２−　メチ
ルヘキサン酸ｎ−ブチルアミド・酢酸塩１３ａで得た、
化合物（Ａ）及び（Ｂ）を、それぞれ１６　ｍｇ　、１
８ｍｇ　とり、酢酸０．１　ｍｌとメタノール１０　ｍ
ｌ　に溶かし、１０％パラジウム炭素２０　ｍｇ　を用
いて、６時間水素添加した。濾過後、メチレンクロリド
−エーテルより結晶化した。

【００８２】化合物（Ａ）から、融点１３５−１４５　
℃の化合物（Ｃ）が１０　ｍｇ　、化合物（Ｂ）から、
融点１８９−１９０　℃の化合物（Ｄ）が１１　ｍｇ　
得られた。 ［Ｃ］元素分析値 ［Ｄ］元素分析値

【００８３】

【実施例１４】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−　スレオニル−Ｌ−　アス
パラギニル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒ
ドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミ
ド

【００８４】

【実施例１４ａ】（３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−５−［１−
［［Ｎ　−ベンジルオキシ）カルボニル−Ｌ−　アスパ
ラギニル］アミノ］−２−　シクロヘキシルエチル］−
３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−　オン （３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−５−［１−［［（ｔｅｒｔ−
　ブチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−　シクロ
ヘキシルエチル］−３−メチルジヒドロフラン−２（３
Ｈ）−　オン１　ｇ（３．０８ミリモル）　に、４規定
塩酸−ジオキサン２０　ｍｌ　を加え、３０分間撹拌し
た。減圧濃縮後、Ｎ−ベンジルオキカルボニル−Ｌ−　
アスパラギン０．９０　ｇ（３．４０　ミリモル）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．４６　ｇ（３．４
０　ミリモル）を加え、ＤＭＦ　３０ｍｌ　溶解した。 この溶液に撹拌しながら、ＤＣＣ　０．７０　ｇ（３．
４０　ミリモル）、トリエチルアミン０．９３　ｇ（９
．２４　ミリモル）を加え、一晩撹拌した。氷水中にあ
け、酢酸エチルで抽出し、分取薄層クロマトグラフィー
に付し、メタノール−メチレンクロリド（１：２０）に
より精製し、融点１７８−１８０　℃の目的化合物１．
５　ｇ　を得た。 元素分析値

【００８５】

【実施例１４ｂ】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−　アスパラギニル）アミ
ノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒドロキシ−２−　
メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド１４ａで得た、
ラクトン１．２　ｇ（２．５３ミリモル）に、ｎ−ブチ
ルアミン５　ｇ　を加え、一晩撹拌した。減圧濃縮し、
エーテルを加え、結晶化し、融点２０８−２１５　℃の
目的化合物１．２　ｇを得た。 元素分析値

【００８６】

【実施例１４ｃ】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（−Ｌ−
　アスパラギニル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４
−　ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチ
ルアミド・塩酸塩１４ｂで得た、アミド１．２０　ｇ　
（２．５３ミリモル）をメタノール２０　ｍｌ　に溶解
し、４規定塩酸−ジオキサン０．７０　ｍｌ　及び１０
％パラジウム炭素１．２０　ｇを加え、８時間水素添加
を行った。反応液を濾過し、減圧濃縮した後、エーテル
で洗浄すると、白色の目的化合物８５０　ｍｇを得た。 この結晶はさらに精製することなく、次の反応に使用し
た。

【００８７】

【実施例１４ｄ】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−　スレオニル−Ｌ−　ア
スパラギニル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　
ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルア
ミド １４ｃで得た、アミド９０　ｍｇ　（０．２０　ミリモ
ル）及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−　スレオ
ニン６１　ｍｇ（０．２４ミリモル）のＤＭＦ　２　ｍ
ｌ溶液に、ＤＥＰＣ　３９　ｍｇ（０．２４ミリモル）
及びトリエチルアミン６１　ｍｇ　（０．６０　ミリモ
ル）を加え、氷冷下に一晩撹拌した。氷水中にあけ、結
晶を濾過し、エーテルで洗浄した後、メタノール−エー
テルより再沈殿させて、融点２０２−２０４　℃の目的
化合物６０　ｍｇ　を得た。 元素分析値

【００８８】

【実施例１５】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルグリシル−Ｌ−　アスパラギニル
）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒドロキシ−
２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド １４ｃで得た、アミド９０　ｍｇ（０．２０ミリモル）
とＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシン５０　ｍｇ（
０．２４ミリモル）のＤＭＦ　２ｍｌ溶液に、ＤＥＰＣ
３９　ｍｇ（０．２４ミリモル）及びトリエチルアミン
６１　ｍｇ（０．６０ミリモル）を加え、一晩撹拌した
。 氷水中にあけ、結晶を濾過し、エーテルで洗浄後、メタ
ノール−エーテルより再沈殿させ、融点１８５−１８８
　℃の目的化合物５０　ｍｇ　を得た。 元素分析値

【００８９】

【実施例１６】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（α−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ＮＧ，ＮＧ−　ジ
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−　アルギニル−Ｌ−　
アスパラギニル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−
　ヒドロオキシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチ
ルアミド １４ｃで得た、アミド１３５　ｍｇ（０．３０　ミリモ
ル）とα−Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＧ，ＮＧ−　ジベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−　アルギニン１９４　ｍｇ（０．３
６　ミリモル）のＤＭＦ　２　ｍｌ溶液に、ＤＥＰＣ　
５９　ｍｇ（０．３６　ミリモル）及びトリエチルアミ
ン９１　ｍｇ（０．９０ミリモル）を氷冷下に加え、一
晩撹拌した。氷水中にあけ、結晶を濾過し、エーテル洗
浄後、メタノール−エーテルより再沈殿させ、融点１８
０−１８４　℃の目的化合物１５０　ｍｇを得た。 元素分析値

【００９０】

【実施例１７】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（α−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−　アルギニル
−Ｌ−　アルパラギニル）アミノ−６−　シクロヘキシ
ル−４−　ヒドロオキシ−２−　メチルヘキサン酸　　
ｎ−ブチルアミド・２塩酸塩 実施例１６で得た、アミド８０　ｍｇ　を、メタノール
１０　ｍｌ　に溶解し、１０％パラジウム炭素６０　ｍ
ｇ　及び４規定塩酸−ジオキサン２滴を加え、８時間水
素添加を行った。減圧濃縮後、メタノール−エーテルよ
り再沈殿させ、分解点１６２−１６５　℃の粉末状の目
的化合物５０　ｍｇ　を得た。 元素分析値

【００９１】

【実施例１８】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−　ブチルオキシカルボニル−Ｌ−　スレオニル−
Ｌ−　イソロイシル）アミノ−６−　シクロヘキシル−
４−　ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブ
チルアミド （３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−５−［１−［［（ｔｅｒｔ−
　ブチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−　シクロ
ヘキシルエチル］−３−　メチルジヒドロフラン−２（
３Ｈ）−　オン１９５　ｍｇ（０．６ミリモル）とＮ−
Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシン１４４　ｍｇ　（０．６　ミ
リモル）　とを用い、参考例１と同様にして（３Ｒ，５
Ｓ，１’Ｓ）−５−［１−［［（ｔｅｒｔ−　ブチルオ
キシ）カルボニル−Ｌ−　イソロイシル］アミノ］−２
−　シクロヘキシルエチル］−３−　メチルジヒドロフ
ラン−２（３Ｈ）−　オン２００ｍｇを得た。 融点：１５７−１６０　℃ マススペクトル：４４８　（Ｍ＋） 上記γ−ラクトン４５　ｍｇ（０．１　ミリモル）　と
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−スレオニン２４　ｍｇ（０．１１ミリ
モル）　とを用いて、実施例５と同様にして目的化合物
４０　ｍｇ　を無色粉末として得た。 融点：１２４−１２７　℃ 元素分析値

【００９２】

【実施例１９】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−　トリプトフィル−Ｌ−　
バリル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒドロ
キシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド 参考例１のγ−ラクトン８５　ｍｇ（０．２　ミリモル
）　とＮ−Ｚ−Ｌ−トリプトフアン７４　ｍｇ（０．２
２ミリモル）　とを用いて、実施例５と同様にして、目
的化合物１１３　ｍｇを無色粉末として得た。 融点：２０５−２０７　℃ 元素分析値

【００９３】

【実施例２０】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−［Ｎ−ｔｅｒｔ
−　ブチルオキシカルボニル−Ｌ−（７−アザトリプト
フィル）−Ｌ−　バリル］アミノ−６−　シクロヘキシ
ル−４−　ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ
−ブチルアミド 参考例１のγ−ラクトン６８　ｍｇ（０．１６ミリモル
）　とＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アザトリプトファン５０ｍｇ（
０．１６　ミリモル）　とを用いて、実施例５と同様に
して、目的化合物９５　ｍｇ　を無色粉末として得た。 融点：２１９−２２２　℃ 元素分析値

【００９４】

【実施例２１】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−（１−ナフチル）アラニル
−Ｌ−　アスパラギニル）アミノ−６−　シクロヘキシ
ル−４−　ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ
−ブチルアミド １４ｃで得たアミン塩酸塩９０　ｍｇ（０．２０ミリモ
ル）　、Ｎ−Ｚ−Ｌ−（１−　ナフチル）−　アラニン
８４　ｍｇ（０．２４ミリモル）　のＤＭＦ２　ｍｌ溶
液に、ジエチルシアノリン酸３９　ｍｇ（０．２４ミリ
モル）　、トリエチルアミン６１　ｍｇ（０．６０ミリ
モル）　を加え、一晩撹拌した。氷水中にあけ、結晶を
濾過し、エーテル洗浄後、メタノール−エーテルより再
沈殿させると、結晶７０　ｍｇ　を得た。 融点：２０４−２０５　℃ 元素分析値

【００９５】

【実施例２２】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−　ブチルオキシカルボニル−Ｌ−　グルタミニル
−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシル）アミノ−６−　シクロヘキ
シル−４−　ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　
ｎ−ブチルアミド

【００９６】

【実施例２２ａ】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−　ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロ
イシル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒドロ
キシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−　アミノ−６−　シクロヘ
キシル−４−ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　
ｎ−ブチルアミド・塩酸塩１００　ｍｇ（０．３４　ミ
リモル）　及びＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン９
５　ｍｇ（０．４１ミリモル）　のＤＭＦ　２　ｍｌ溶
液に、ＤＥＰＣ　６７　ｍｇ（０．４１　ミリモル）　
及びトリエチルアミン１０３　ｍｇ（１．０２　ミリモ
ル）　を加え、氷冷下一晩撹拌した。氷水中にあけ、酢
酸エチルで抽出し、分取薄層クロマトグラフィーに付し
、メタノール−メチレンクロライド（１：３０）により
精製し、目的化合物１５０　ｍｇを得た。 融点：１５８−１５９　℃ 元素分析値

【００９７】

【実施例２２ｂ】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−　ブチルオキシカルボニル−Ｌ−　グルタミニ
ル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシル）アミノ−６−　シクロヘ
キシル−４−　ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　
　ｎ−ブチルアミド ２２ａで合成した、アミド９０　ｍｇ（０．１８ミリモ
ル）　に、４Ｎ塩酸・ジオキサン５ｍｌを加え、３０分
間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、Ｎ−Ｂｏ
ｃ−Ｌ−グルタミン５２　ｍｇ（０．２１ミリモル）　
、ＤＥＰＣ３４ｍｇ（０．２１ミリモル）　をＤＭＦ　
５　ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン６３　ｍ
ｇ（０．６２ミリモル）　を滴下し、一晩撹拌した。氷
水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、分取薄層クロマトグ
ラフィーに付し、メタノール−メチレンクロライド（１
：１０）により精製し、目的化合物７０　ｍｇ　を得た
。 融点：１３５−１３６　℃ 元素分析値

【００９８】

【実施例２３】（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−　ブチルオキシカルボニル−Ｌ−　グルタミニル
−Ｌ−　ロイシル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４
−　ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチ
ルアミド

【００９９】

【実施例２３ａ】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−　ブチルオキシカルボニル−Ｌ−　ロイシル）
アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒドロキシ−２
−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド（２Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）−５−　アミノ−６−　シクロヘキシル−４
−ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸ｎ−ブチルアミ
ド・塩酸塩１００　ｍｇ（０．３４　ミリモル）　、Ｎ
−ｔｅｒｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−　ロイシン９５ｍｇ（０．４
１ミリモル）　、ＤＥＰＣ　６６　ｍｇ（０．４１　ミ
リモル）　、トリエチルアミン１０３　ｍｇ（１．０２
　ミリモル）　を用いて、実施例２２ａと同様にして、
目的化合物１２０　ｍｇを無色粉末として得た。 融点：１５２−１５３　℃ 元素分析値

【０１００】

【実施例２３ｂ】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−　ブチルオキシカルボニル−Ｌ−　グルタミニ
ル−Ｌ−　ロイシル）アミノ−６−　シクロヘキシル−
４−　ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブ
チルアミド ２３ａで合成した、アミド８０　ｍｇ（０．１６ミリモ
ル）　を、実施例２３ｂと同様にして、目的化合物８０
　ｍｇ　を得た。 融点：１９９−２０４　℃ 元素分析値

【０１０１】

【実施例２４】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−　ブチルアセチル−Ｌ−　オルニチル−Ｌ−　バ
リル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒドロキ
シ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド　　
酢酸塩 （３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−５−［１−［［（ｔｅｒｔ−
　ブチルオキシカルボニル−（Ｎ　δ−　ベンジルオキ
シカルボニル］−Ｌ−オルニチル−Ｌ−　バリル］アミ
ノ］−２−シクロヘキシルエチル］−３−メチルジヒド
ロフラン−２（３Ｈ）−　オン４０　ｍｇ　（０．０６
　ミリモル）　とｔｅｒｔ−ブチル酢酸１０ｍｇ（０．
０７ミリモル）　を用い、参考例１と同様にして、（３
Ｒ，５Ｒ，１’Ｓ）−５−［１−［［ｔｅｒｔ−ブチル
アセチル−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−オ
ルニチル−Ｌ−　バリル］アミノ］−２−シクロヘキシ
ルエチル］−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−
　オン５０　ｍｇを得た。上記γ−ラクトン５０　ｍｇ
（０．０７ミリモル）　を用い、実施例５と同様にして
、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［Ｎ−ｔｅｒｔ−　ブチ
ルアセチル−（Ｎ　δ−　ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−オルニチル−Ｌ−　バリル］アミノ−６−　シク
ロヘキシル−４−　ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン
酸　　ｎ−ブチルアミド４０ｍｇ　を得た。上記化合物
４０　ｍｇ（０．０５ミリモル）　を用い、実施例２と
同様にして、目的化合物７．８　ｍｇを無色粉末として
得た。 融点：１９８−２００　℃ 元素分析値

【０１０２】

【実施例２５】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−　リジル−Ｌ−　バリル）
アミノ−６−シクロヘキシル−４−　ヒドロキシ−２−
　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド　　塩酸塩 （３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−５−［１−［［（ｔｅｒｔ−
　ブチルオキシ）カルボニル−Ｌ−　バリル）アミノ−
２−　シクロヘキシルエチル］−３−メチルジヒドロフ
ラン−２（３Ｈ）−　オン８０　ｍｇ（０．２　ミリモ
ル）　とＮ　α−Ｚ−Ｎε−Ｂｏｃ−Ｌ−　リジン１０
０　ｍｇ　（０．２４ミリモル）　を用い、参考例１と
同様にして、（３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−５−［１−［［
Ｎε−　ベンジルオキシカルボニル）−（Ｎα−ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｌ−　バ
リル］アミノ］−２−　シクロヘキシルエチル］−３−
メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−　オン１００　ｍ
ｇを得た。上記γ−ラクトン１００　ｍｇ（０．１５　
ミリモル）　を用いて、実施例５と同様にして、（２Ｒ
，４Ｓ，５Ｓ）−５−［Ｎ　α−　ベンジルオキシカル
ボニル−（Ｎ　ε−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
）−Ｌ−リジル−Ｌ−　バリル］アミノ−６−　シクロ
ヘキシル−４−　ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸
　　ｎ−ブチルアミド９０　ｍｇ　を得た。このうち４
５　ｍｇ（０．１２ミリモル）を、４規定塩酸・ジオキ
サンを用いてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を除
去し、目的化合物２２．６　ｍｇ　を無色粉末として得
た。 融点：１９４−１９６　　℃ 元素分析値

【０１０３】

【実施例２６】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ　α−
　ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−　リジル−Ｌ−　バ
リル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒドロキ
シ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド　　
トリフロロ酢酸塩 実施例２５で得た、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ　
α−　ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−　バリル）ア
ミノ−６−　シクロヘキシル−４−　ヒドロキシ−２−
　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド４５　ｍｇ（
０．１２　ミリモル）　を、１０％アニソール−トリフ
ロロ酢酸を用いてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
を除去し、目的化合物３２．７　ｍｇ　を無色粉末とし
て得た。 融点：１７４−１７７　℃ 元素分析値

【０１０４】

【実施例２７】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（３
−　フェニル）プロピルカルボニル−Ｌ−　オルニチル
−Ｌ−　バリル）アミノ−６−　シクロヘキシル−４−
　ヒドロキシ−２−　メチルヘキサン酸ｎ−ブチルアミ
ド　　トリフルオロ酢酸塩 （３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−５−［１−［［（Ｎ　δ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル−
Ｌ−バリル］アミノ］−２−シクロヘキシルエチル］−
３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−　オン・塩酸
塩１２０　ｍｇ（０．２ミリモル）　とヒドロケイ皮酸
４０　ｍｇ（０．２４ミリモル）　を用い、実施例２４
と同様にして、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［Ｎ−（３
−　フェニル）プロピルカルボニル−（Ｎ　δ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル−Ｌ−
　バリル］アミノ−６−シクロヘキシル−４−　ヒドロ
キシ−２−　メチルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド５
０　ｍｇ　を得た。上記化合物５０　ｍｇ（０．０７ミ
リモル）　を用い、実施例２６と同様にして、目的化合
物２４　ｍｇ　を無色粉末として得た。 融点：１８０−１８３　℃ 元素分析値

【０１０５】

【参考例１】（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−　ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）アミノ−
６−　シクロヘキシル−４−　ヒドロキシ−２−　メチ
ルヘキサン酸　　ｎ−ブチルアミド（３Ｒ，５Ｓ，１’
Ｓ）−５−［１−［［（ｔｅｒｔ−　ブチルオキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２−　シクロヘキシルエチル］−
３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−　オン０．３
１　ｇ（０．９５　ミリモル）に４Ｎ塩酸／ジオキサン
５　ｍｌを加え、室温で２０分間撹拌してＢｏｃ　基を
除去した。反応物を減圧濃縮し、固状残渣をエチルエー
テル中で粉末としてろ取した。全量をＤＭＦ　５　ｍｌ
に溶解し、これに　Ｂｏｃ−Ｌ−　バリン　０．２２　
ｇ（１　ミリモル）、ＤＥＰＣ（９３％）　０．２１　
ｇ（１．２ミリモル）を加え、氷冷下トリエチルアミン
０．２２　ｇ（２．２ミリモル）を滴加した。３時間後
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に１Ｎ硫酸５　ｍｌを加
え、析出した半固状物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、５％重そう水および飽和食塩水で洗った後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、シロップ
状残渣を得た。放置することによって結晶化したので、
エチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、無色針状
晶として（３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−５−［１−［［（ｔ
ｅｒｔ−　ブチルオキシ）カルボニル−Ｌ−　バリル］
アミノ］−２−　シクロヘキシルエチル］−３−メチル
ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−　オン０．３５　ｇを得
た。 融点：１５３−１５６　℃ マススペクトル：４２５（Ｍ＋） 上記γ−ラクトン４３　ｍｇ（０．１　ミリモル）をｎ
−ブチルアミン２ｍｌ　に溶かし、室温で３日間放置し
た。減圧で過剰のｎ−ブチルアミンを留去し、固状残渣
にエチルエーテルを加えて粉末にしてろ取した。標記化
合物３９　ｍｇ　を無色粉末として得た。 融点：１２５−１２８　℃ 元素分析値

【０１０６】

【参考例２】（５Ｒ，１’Ｓ）−５−［１−［［（ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−　シ
クロヘキシルエチル］ジヒドロフラン−　２（３Ｈ）−
オン Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，　１９８９年、１９９３頁に記
載された合成法に従って合成した。

【０１０７】

【参考例３】（５Ｒ，１’Ｓ）−５−［１−［［（ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−　シ
クロヘキシルエチル］−３−　メチレンジヒドロフラン
−２（４Ｈ）−　オンジイソプロピルアミン７１７　ｍ
ｇ（７．１０　ミリモル）を、テトラヒドロフラン３０
　ｍｌに溶かして、−７８　℃に冷却し、窒素気流下、
２．５Ｍ　ｎ−　ブチルリチウム溶液２．８４　ｍｌ（
７．１０ミリモル）を撹拌しながら加えた。−７８　℃
で３０分間撹拌後、　参考例２で合成したラクトン１　
ｇ（３．２２ミリモル）のテトラヒドロフラン１５　ｍ
ｌ　溶液をゆっくり加えた。３０分間撹拌後、−２０　
℃に温度を上げ、パラホルムアルデヒド１　ｇ　を別途
に１５０−１７０　℃に加熱し、窒素気流下、反応溶液
に導入した。−２０　℃で３時間撹拌後、飽和塩化アン
モニウム水溶液に加え、エーテルで抽出した。飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮
した。ピリジン２０　ｍｌ　を加え、氷冷下、メタンス
ルホニルクロリド５５５　ｍｇ（３．８５　ミリモル）
を加えた。室温で１時間撹拌後、１時間加熱還流した。 反応溶液を、氷水中に入れ、酢酸エチルで抽出し、シリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（１：４）　より溶出した。得られた結晶を、ｎ
−ヘキサンより再結晶して、融点１２９−１３０　℃の
目的化合物３００　ｍｇを得た。 元素分析値

【０１０８】

【参考例４】（３Ｒ，５Ｒ，１’Ｓ）−５−［１−［［
（ｔｅｒｔ−　ブチルオキシ）カルボニル］アミノ］−
２−　シクロヘキシルエチル］−３−　メチルジヒドロ
フラン−２（３Ｈ）−　オン参考例３で得た、メチレン
ラクトン１５０　ｍｇを酢酸エチル３０　ｍｌに溶かし
て、１０％パラジウム炭素１００　ｍｇを加え、１０時
間水素添加した。濾過し、濃縮後、ｎ−ヘキサンより再
結晶し、融点１５４−１５５　℃の目的化合物９０　ｍ
ｇ　を得た。 元素分析値

【０１０９】

【参考例５】α−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−　δ−Ｎ−　ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−　オ
ルニチル−Ｌ−　バリンα−Ｎ−Ｂｏｃ−　δ−Ｎ−　
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン３．６６　
ｇ（１０．０　ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール１．４９　ｇ（１１．０　ミリモル）のＤＭＦ
　３０　ｍｌ溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（以下、ＤＣＣ　と略す。）２．２７　ｇ（１１．０ミ
リモル）を、　氷冷下に加え、１時間撹拌した。Ｌ−バ
リンメチルエステル塩酸塩１．８４　ｇ（１１．０　ミ
リモル）、トリエチルアミン３．０３　ｍｇ（３０．０
ミリモル）を氷冷下加えた。５時間撹拌後、氷水中にあ
け、エーテルで抽出した。不溶物を濾過して除き、エー
テル層を、１０％クエン酸水溶液、１０％炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で、それぞれ洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮後、１規定カセ
イソーダを含有する８０％メタノール水溶液を加え、一
時間撹拌した。減圧下、濃縮後、１０％クエン酸を加え
、エーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。ｎ−ヘキサン
を加え、結晶化させて、融点７６−７８℃の目的化合物
４．８　ｇ　を得た。 元素分析値

【０１１０】

【参考例６】（３Ｒ，５Ｒ，１’Ｓ）−５−［１−［［
（α−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル−　（
δ−Ｎ−　ベンジルオキシ）カルボニル−Ｌ−　オルニ
チル−Ｌ−　バリル］アミノ］−２−シクロヘキシルエ
チル］−３−　メチルヒドロフラン−２（３Ｈ）−　オ
ン参考例４で得たメチルラクトン６５　ｍｇ（０．２０
ミリモル）を４規定塩酸−ジオキサン２　ｍｌを加え、
３０分間撹拌した。 減圧濃縮後、ＤＭＦ１０　ｍｌに溶かし、参考例５で得
たα−Ｎ−Ｂｏｃ−　δ−Ｎ−　ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−　オルニチル−Ｌ−　バリン１５２　ｍｇ（
０．３２　ミリモル）　、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール４５　ｍｇ（０．３３ミリモル）、ＤＣＣ　６８
　ｍｇ（０．３３ミリモル）　及びトリエチルアミン６
１　ｍｇ（０．６０ミリモル）を加え、一晩撹拌した。 氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水
溶液、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
、それぞれ洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し
、メタノール：メチレンクロリド（１：３０）により精
製した後、メチレンクロリド−エーテルより結晶化し、
融点１８２−１８５　℃の目的化合物１００　ｍｇを得
た。 元素分析値

【０１１１】

【製剤例】（注射剤） 　　実施例２の化合物の、２０％　プロピレングリコー
ル水溶液を無菌濾過し、保存剤としてフェノールを含有
する無菌ゼラチン溶液と共に加温しながら混合した。全
量を、無菌条件下、１．０　ｍｌ容量のアンプルに充填
し、注射剤を製造した。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ１は、アミノ基の置換基を示し、Ｒ２は、水
   素原子又は下記Ａ群の置換基の中から選択された基で１
   以上置換された低級アルキル基を示し、Ｒ３は、低級ア
   ルキル基又はカルバモイルで置換された低級アルキル基
   を示し、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、低級アル
   キル基、シクロアルキル基で置換された低級アルキル基
   又はアラルキル基を示し、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異
   なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基
   又はアミノ基で置換された低級アルキル基を示すか、或
   は、窒素原子と一緒になって、下記Ａ群の置換基の中か
   ら選択された基で、環上が１以上置換されていてもよい
   複素環基を示す。）で表わされるペプチド誘導体及びそ
   の塩。 Ａ群 アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、水酸基、ア
   ミジノ基、ＮＧ−　ニトログアニジル基及びグアニジル
   基
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物を含有するＨＩＶ
   感染予防若しくは感染治療剤。
3. 【請求項３】請求項１記載の化合物を含有する抗ＡＩＤ
   Ｓ薬。