JPH04234816A - 抗リウマチ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は免疫調節・抗リウマチ剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来からイミダゾリンの２，４，５−ト
リフェニル置換体、２，４，５−トリ（４−クロロフェ
ニル）置換体及び２，４，５−トリ（４−メチルフェニ
ル）置換体等はいずれも公知〔メルク・インデックス９
巻，５１頁；クローチカ・ケミカ・アクタ４５巻，５１
９頁（１９７３年）；及びカナディアン・ジャーナル・
オブ・ケミストリー　　５０巻，６６９頁（１９７２年
）〕であるが、これらの化合物の薬効については全く知
られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、２、４及び
５位に同じ置換基を有する上記公知化合物と異なり、２
位の置換基と４位及び５位の置換基とが異なるイミダゾ
リン誘導体を有効成分とする優れた免疫調節及び／又は
抗リウマチ剤を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は一般式〔
Ｉ〕

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒはハロゲノフェニル基、低級ア
ルキルフェニル基またはピリジル基、Ｘ１及びＸ２は水
素原子又は低級アルコキシ基を表す。）で示される新規
イミダゾリン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有
効成分としてなる免疫調節及び／又は抗リウマチ剤に関
する。

【０００７】本発明の有効成分であるイミダゾリン誘導
体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、免疫反応低
下時には免疫活性を増強し、免疫反応亢進時にはこれを
抑制して、正常レベルに回復させ、さらに、細胞性免疫
活性の測定に用いられるマクロファージ遊走試験に於い
ては、顕著なマクロファージ遊走促進活性を示すという
、優れた免疫調節作用を有する。また、本発明の有効成
分であるイミダゾリン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許
容しうる塩は、優れた抗リウマチ作用も有し、例えば、
関節リウマチの病態モデルであるアジュバント関節炎及
びＩＩ型コラーゲン関節炎に対して良好な予防・治療効
果を示す。さらに、本発明の有効成分であるイミダゾリ
ン誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は低毒性
であり、医薬として高い安全性を示す。例えば、シス−
２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジフェニルイミ
ダゾリン・塩酸塩をラット（Ｃｒｊ：ＳＤ系）に経口投
与（投与量５００ｍｇ／ｋｇ）後、１４日間観察したが
、死亡例は認められなかった。

【０００８】本発明の有効成分であるイミダゾリン誘導
体〔Ｉ〕の治療上好ましい具体例は、Ｒがハロゲノフェ
ニル基又はピリジル基、Ｘ１及びＸ２が水素原子の化合
物である。なお、当該イミダゾリン誘導体〔Ｉ〕は、一
般式

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｒ、Ｘ１及びＸ２は前記と同一意
味を有する。）で示される互変異性体、２個の不斉炭素
原子にもとづくシス・トランス型立体異性体及びこれら
の混合物のいずれをも包含するものとする。

【００１１】本発明の有効成分であるイミダゾリン誘導
体〔Ｉ〕は、遊離の形でも、またその薬理的に許容し得
る塩の形でも本発明の目的に使用することができる。か
かる薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、リン酸塩及び硫酸塩の如き無機酸付加塩
、或いは、シュウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスパラギン酸
塩、メタンスルホン酸塩及び安息香酸塩の如き有機酸付
加塩等をあげることができる。

【００１２】本発明の免疫調節及び／又は抗リウマチ剤
は、経口的にも非経口的にも投与することができ、常法
により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射
剤のような適宜の医薬製剤として用いることができる。 本発明の免疫調節及び／又は抗リウマチ剤の投与量は、
投与方法、患者の年齢、体重、状態及び治療すべき疾患
の種類によっても異なるが、有効成分であるイミダゾリ
ン誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩の投与量
が通常１日当たり約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわ
け０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度となるよう投与するのが
好ましい。

【００１３】なお、本発明の有効成分であるイミダゾリ
ン誘導体〔Ｉ〕は、例えば、一般式〔ＩＩ〕

【００１４
】

【化４】

【００１５】（式中、Ｘ１及びＸ２は前記と同一意味を
有する。）で示される化合物もしくはその酸付加塩と一
般式〔ＩＩＩ〕

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、Ｒは前記と同一意味を有し、Ｒ’
は低級アルキル基を表す。）で示される化合物もしくは
その酸付加塩とを、塩基（例えば、アルカリ金属アルコ
キシド、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属塩、炭
酸水素アルカリ金属塩、或いは、トリ（低級アルキル）
アミン等）の存在下又は非存在下、室温〜加熱下で縮合
反応させて、製造することができる。

【００１８】

【作用】実験例１（肺胞マクロファージ遊走促進活性）
日本白色ウサギ（雌、体重３〜４ｋｇ）を麻酔下脱血死
させ、生理食塩水で肺を洗浄して肺胞マクロファージを
採集した。　　得られた肺胞マクロファージを、常法に
従い、１０−７Ｍの検体を含む５％ウサギ血清含有ＲＰ
ＭＩ−１６４０培地中３７℃で２４時間遊走させた。遊
走部分を拡大透視し、遊走外部をトレースした後、プラ
リメータで遊走面積を測定した。５ｍＭのＬ−フコース
を含む５％ウサギ血清含有ＲＰＭＩ−１６４０培地中で
遊走させたときの値を対照群とし、次式により遊走指数
を算出した。

【００１９】

【数１】

【００２０】判定基準は遊走指標１００以上を＋＋＋、
６０〜１００を＋＋として示した。結果は下記第１表記
載の通りである。

【００２１】

【表１】

【００２２】実験例２（免疫亢進動物の抗体産生細胞数
正常化作用） ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雌、１０週令、１群８匹）にコ
ルヒチン（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、直後に抗原
〔２，４，５−トリニトロベンゼン（ＴＮＰ）−キーホ
ール・リンペット・へモシアニン（ＫＬＨ）を吸着させ
たベントナイト粒子〕を１匹当たりタンパク成分０．１
ｍｇとなるよう腹腔内投与した。感作の５日後にマウス
を脱血死させ、脾臓を摘出し、ヒツジ赤血球溶血斑算定
法により抗ＴＮＰ抗体産生脾細胞数を算定したところ、
コルヒチン処理しない正常マウスを抗原感作した場合の
１７８％であった。これに対し、検体２ｍｇ／ｋｇを感
作の前日、当日、１日後、２日後、３日後及び４日後に
経口投与したマウスの抗ＴＮＰ抗体産生脾細胞数を算定
したところ、下記第２表に示す結果が得られた。

【００２３】

【表２】

【００２４】上記第２表から明らかな通り、本発明の有
効成分化合物を投与すれば、コルヒチン処理を行っても
、抗ＴＮＰ抗体産生細胞数には、コルヒチン処理しない
正常マウスのそれと比べて大きな違いは見られない。 このことから、本発明の有効成分化合物は、顕著な免疫
反応の正常化効果を有することがわかる。

【００２５】実験例３（免疫低下動物の抗体産生細胞数
正常化作用） ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雌、１０週令、１群８匹）にヒ
ツジ赤血球（ＳＲＢＣ）浮遊液を、赤血球数として５×
１０７個相当腹控内投与し、抗原感作した。感作の直後
に４時間、翌日からは１日４時間の水浸拘束を４日間負
荷した。感作の５日後にマウスを脱血死させ、脾臓を摘
出し、ヒツジ赤血球溶血斑算定法により抗ＳＲＢＣ抗体
産生脾細胞数を算定したところ、水浸拘束を負荷しない
正常マウスを抗原感作した場合の５３％であった。これ
に対し、検体２ｍｇ／ｋｇを感作の前日、当日、１日後
、２日後、３日後及び４日後に経口投与したマウスにお
ける、５日間の水浸拘束後の抗ＳＲＢＣ抗体産生細胞数
を算定したところ、下記第３表に示す結果が得られた。

【００２６】

【表３】

【００２７】上記第３表から明らかな通り、本発明の有
効成分化合物を投与すれば、水浸拘束を負荷しても、抗
ＳＲＢＣ抗体産生細胞数には、水浸拘束を負荷しない正
常マウスのそれと比べて大きな違いは見られない。この
ことから、本発明の有効成分化合物は、顕著な免疫反応
の正常化効果を有することがわかる。

【００２８】実験例４（アジュバント関節炎に対する予
防作用） Ｃｒｊ：ＳＤ系ラット（雄、体重１６０〜１８０ｇ、１
群１０匹）の左後肢足蹠皮下に、マイコバクテリウム・
ブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　　ｂｕｔｙ
ｒｉｃｕｍ）死菌菌体の流動パラフィン懸濁液を注射し
、アジュバント関節炎を発症させた。その後２１日間、
１日１回、検体〔シスー（４−クロロフェニル）−４，
５−ジフェニルイミダゾリン・塩酸塩〕１０ｍｇ／ｋｇ
を経口投与した。経日的に足体積を測定したところ、注
射足及び非注射足に現れる腫脹が検体投与によって共に
抑制された。２１日目における検体投与群の溶媒投与群
に対する抑制率は、注射足で５１．８％、非注射足で６
２．０％であった。このことから、本発明の有効成分化
合物は、顕著なアジュバント関節炎の予防効果を有する
ことがわかる。

【００２９】実験例５（アジュバント関節炎に対する治
療作用） Ｃｒｊ：ＳＤ系ラット（雄、体重１６０〜１８０ｇ、１
群１０匹）に、実験例４と同様にしてアジュバント関節
炎を発症させた。その後１４日目から２１日目まで、１
日１回、検体〔シス−（４−クロロフェニル）−４，５
−ジフェニルイミダゾリン・塩酸塩〕１０ｍｇ／ｋｇを
経口投与した。経日的に足体積を測定したところ、注射
足及び非注射足に現れる腫脹が検体投与によって共に抑
制された。２１日目における検体投与群の溶媒投与群に
対する抑制率は、注射足で５０．３％、非注射足で７３
．３％であった。このことから、本発明の有効成分化合
物は、顕著なアジュバント関節炎の治療効果を有するこ
とがわかる。

【００３０】実験例６（ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎に
対する作用） 〔方法〕 ＤＢＡ／１Ｊ系マウスに、検体〔シス−２−（４−クロ
ロフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾリン・塩酸
塩〕０．４ｍｇ／ｋｇを１２週間にわたり、１週間に５
日、１日１回経口投与した。ＩＩ型コラーゲンを、検体
投与開始時及びその１週間後の２回にわたり尾根部皮下
へ注射し、ＩＩ型コラーゲン関節炎を誘発した。投与開
始後１２週目に解剖し、ＩＩ型コラーゲン関節炎の発症
度を肉眼観察により、また足腫脹をシックネスゲージに
より測定した。検体非投与群を対照とし、検体のＩＩ型
コラーゲン誘発関節炎の発症度、足腫脹に対する作用、
及び脾重量に対する影響をみたところ、次に示すような
結果が得られた。

【００３１】〔結果〕 （１）本発明の有効成分であるシス−２−（４−クロロ
フェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾリン・塩酸塩
は、関節炎の発症を約８３％、足の腫脹を約８７％抑制
した。膝及び足根における、有病率（％）及び病変の特
徴は、下記第４表及び第５表の通りである（有病率：病
変を有した関節数／検査した関節数）。

【００３２】

【表４】

【００３３】

【表５】

【００３４】（２）脾重量は、検体非投与群では、ＩＩ
型コラーゲン感作により、ＩＩ型コラーゲン感作をしな
い正常マウスのものの約１１６％にまで増加したが、検
体投与群では、ＩＩ型コラーゲン感作をしても、ＩＩ型
コラーゲン感作をしない正常マウスのものとかわらなか
った。

【００３５】製造例１ エリスロ−１，２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタ
ン・２酢酸塩１６．１ｇ、４−クロルベンズイミノエチ
ルエーテル・塩酸塩１３．７ｇ、エタノール２６０ｍｌ
の混液にトリエチルアミン　　１４．８ｍｌを加え、４
時間還流する。反応後溶媒を留去し、残渣に１Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液７７ｍｌを加え、クロロホルム抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
メタノールより再結晶してシス−２−（４−クロロフェ
ニル）−４，５−ジフェニルイミダゾリン１２．０ｇを
得る。 収率　　７５％ Ｍ．Ｐ．１５２−１５３℃ ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：３２００，１６
１９，１５９５

【００３６】塩酸塩　　　　　　：Ｍ．
ｐ．＞２８０℃マレイン酸塩：Ｍ．ｐ．１９９−２００
℃（分解）フマル酸塩　　：Ｍ．ｐ．２３３−２３５℃
（分解）ＤＬ−乳酸塩　　：Ｍ．Ｐ．１４３−１４４℃
（分解）Ｌ−酒石酸塩　　：Ｍ．ｐ．　　９２−　　９
５℃（分解）メタンスルホン酸塩：Ｍ．ｐ．＞２８０℃

【００３７】製造例２ エリスロ−１，２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタ
ン・２塩酸塩２．９ｇ、４−トリルイミノエチルエーテ
ル・塩酸塩２．６ｇ、エタノール６０ｍｌの混液にトリ
エチルアミン３ｍｌを加え、４時間還流する。反応後溶
媒を留去し、残渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５
ｍｌを加え、クロロホルム抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（溶媒：クロロホルム：エタノール＝９：
１）にて精製する。得られた生成物をエタノールに溶か
し、２０％−塩酸・エタノール溶液を加え酸性にした後
、溶媒を留去し残渣を洗浄してシス−２−（４−トリル
）−４，５−ジフェニルイミダゾリン・塩酸塩２．２ｇ
を得る。 収率　　６３％ Ｍ．Ｐ．２８４−２８５℃（分解） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：２７００，１６
１５，１５９５

【００３８】製造例３〜８ 対応するエリスロ型原料化合物〔ＩＩ〕を製造例２と同
様に処理して下記第６表記載のシス型イミダゾリン誘導
体を得る。ＩＲ※：ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１
）を表す（以下、同様）。

【００３９】

【表６】

【００４０】製造例９〜１１ 対応するスレオ型原料化合物〔ＩＩ〕を製造例２と同様
に処理して下記第７表記載のトランス型イミダゾリン誘
導体を得る。

【００４１】

【表７】

【００４２】

【発明の効果】本発明の有効成分であるイミダゾリン誘
導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、前述の如
く、優れた免疫調節作用及び抗リウマチ作用を有する。 従って、本発明の免疫調節及び／又は抗リウマチ剤は、
関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス
、リウマチ熱等の治療及び／又は予防に用いることがで
きる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　　　一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒはハロゲノフェニル基、低級アルキルフェニ
   ル基またはピリジル基、Ｘ１及びＸ２は水素原子又は低
   級アルコキシ基を表す。）で示されるイミダゾリン誘導
   体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる
   免疫調節及び／又は抗リウマチ剤。
2. 【請求項２】　　　　Ｒがハロゲノフェニル基又はピリ
   ジル基である請求項１記載の免疫調節及び／又は抗リウ
   マチ剤。
3. 【請求項３】　　　　Ｒがハロゲノフェニル基であり、
   Ｘ１及びＸ２が水素原子である請求項１記載の免疫調節
   及び／又は抗リウマチ剤。
4. 【請求項４】　　　　２−（４−クロロフェニル）−４
   ，５−ジフェニルイミダゾリン又はその薬理的に許容し
   うる塩を有効成分としてなる免疫調節及び／又は抗リウ
   マチ剤。
5. 【請求項５】　　　　免疫調節剤である請求項１〜４記
   載の免疫調節及び／又は抗リウマチ剤。
6. 【請求項６】　　　　抗リウマチ剤である請求項１〜４
   記載の免疫調節及び／又は抗リウマチ剤。
7. 【請求項７】　　　　関節リウマチ、多発性硬化症、全
   身性エリトマトーデス、リウマチ熱の治療及び／又は予
   防剤である請求項１〜４記載の免疫調節及び／又は抗リ
   ウマチ剤。