JPH04211609A - 骨吸収抑制剤およびナフタレン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は骨粗鬆症の治療剤として
用いることが期待される骨吸収抑制活性を有するナフタ
レン誘導体を有効成分として含有、もしくは該ナフタレ
ン誘導体を含有するキツネノマゴもしくは該植物の抽出
物を含有してなる骨吸収抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨粗鬆症は、骨の量的減少がある程度以
上になって、そのために何らかの症状または危険を起こ
している病的状態あるいは疾患である。その主要症状は
脊椎の後彎、腰背骨ならびに椎体、大腿骨頸部、橈骨下
端、肋骨、上腕骨上端等の骨折である。その原因は内分
泌及び栄養の障害等多様である。従来、治療薬としては
エストロゲン剤、カルシトニン、ビタミンＤ及びカルシ
ウム剤等が投与されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
治療薬を投与する場合、投与対象が限定されたり、効果
が不確実である場合もあり十分な効果が得られていない
。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、骨に直接
作用して骨吸収を抑制する、より一般的な薬剤の開発を
目的として鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で
表されるナフタレン誘導体もしくは該ナフタレン誘導体
を含有するキツネノマゴもしくは該植物の抽出物が骨に
直接作用してすぐれた骨吸収抑制作用を示すことを見い
だし本発明を完成した。すなわち本発明は、（１）一般
式

【化５】 ［式中、Ａ環およびＢ環は置換されていてもよく、Ｒは
水素原子、水酸基または置換されていてもよいアルコキ
シ基を、破線を含む部分は炭素−炭素単結合または二重
結合を示す］で表されるナフタレン誘導体を含有してな
る骨吸収抑制剤、 （２）キツネノマゴもしくは該植物の抽出物を含有して
なる骨吸収抑制剤、 （３）一般式

【化６】 ［式中、Ｂ環は置換されていてもよく、Ｒ′はＡ環がハ
ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素残基で
置換されていることを示し、二価の炭化水素残基で環を
形成している場合を含み、破線を含む部分は炭素−炭素
単結合または二重結合を示す］で表されるナフタレン誘
導体、（４）下式構造を有するジャスチシジンＧおよび

【化７】 （５）下式構造を有するジャスチシジンＨに関する。

【化８】 上記一般式（Ｉ）および（Ｉ′）において、Ａ環および
／またはＢ環が置換されている場合における置換基とし
ては、例えばハロゲン原子，それぞれ置換されていても
よいアルキル基，アリール基，アルケニル基および水酸
基等が挙げられる。置換の数はそれぞれ１〜４である。

【０００５】次に上記各置換基について説明する。ハロ
ゲン原子としては、フッ素，塩素，臭素およびヨウ素が
挙げられ、　フッ素または塩素が好ましい。置換されて
いてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、炭
素数１〜１０の直鎖状、分枝状、環状いずれでもよく、
例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，
ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−
ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，
ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，シク
ロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘ
キシル，シクロヘプチルなどが挙げられ、その中で炭素
数１〜５のものが好ましい。該アルキル基が有していて
もよい置換基としては、例えばハロゲン，ニトロ，アミ
ノ（アシル，アルキル，イミノメチル，イミノ（アリー
ル置換）メチル，アミジノ，アミノを置換基として有し
ていてもよい。），スルホ，シアノ，ヒドロキシ，カル
ボキシ，ヒドラジノ，イミノ，アミジノ，カルバモイル
，アリール（ハロゲン，アルキル，アルコキシ，アルキ
ルアミノ，アミノ，カルバモイル，スルホ，アルキルス
ルホニル，シアノ，ヒドロキシ，カルボキシ，ニトロ，
アシルオキシ，アラルキルオキシ，スルホニルオキシを
置換基として有していてもよい。），複素環（ニトロ，
オキソ，アリール，アルケニレン，ハロゲノアルキル，
アルキルスルホニル，アルキル，アルコキシ，アルキル
アミノ，アミノ，ハロゲン，カルバモイル，ヒドロキシ
，シアノ，カルボキシ，スルホを置換基として有してい
てもよい。）などが挙げられる。

【０００６】置換されていてもよいアリール基における
アリール基としては、例えばフェニル，ナフチル，ビフ
ェニル，アンスリル，インデニルなどが挙げられる。該
アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば
ハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ（アルキル，アルケ
ニル，シクロアルキル，アリールを置換基として有して
いてもよい。），スルホニル，ヒドロキシ，スルホオキ
シ，スルファモイル，アルキル（アミノ，ハロゲン，ヒ
ドロキシ，シアノを置換基として有していてもよい。）
，アルコキシ，アラルキルオキシ，アルキルスルホンア
ミド，メチレンジオキシ，アルキルスルホニル，アルキ
ルスルホニルアミノなどが挙げられる。また、シクロア
ルキルと縮合環（例、テトラヒドロナフチル，インダニ
ル，アセナフチルなど）を形成していてもよい。

【０００７】置換されていてもよいアルケニル基におけ
るアルケニル基としては、炭素数２〜１０の直鎖状、分
枝状、環状いずれでもよく、例えばアリル（ａｌｌｙｌ
），ビニル，クロチル，２−ペンテン−１−イル，３−
ペンテン−１−イル，２−ヘキセン−１−イル，３−ヘ
キセン−１−イル，２−シクロヘキセニル，２−シクロ
ペンテニル，２−メチル−２−プロペン−１−イル，３
−メチル−２−ブテン−１−イル等が挙げられ、その中
で炭素数２〜６のものが好ましい。該アルケニルが有し
ていてもよい置換基としては、例えば炭素数１〜６のア
ルキル（前記のアルキル基が有していてもよい置換基と
同様の基を有していてもよい。），ハロゲン，ニトロ，
アミノ（アシル，イミノメチレン，アミジノ，アルキル
，アリールを置換基として有していてもよい。），スル
ホ，シアノ，ヒドロキシ，カルボキシアルキルオキシカ
ルボニル，カルバモイル，アルキルチオ，アリルチオ，
アルキルスルフィニル，アリールスルフィニル，アルキ
ルスルホニル，アリールスルホニル，スルファモイル，
アリール，アシルなどの基が挙げられる。　上記アルケ
ニルあるいはアルケニレンは二重結合に関する異性体（
Ｅ，Ｚ体）を包含する。

【０００８】上記置換基の説明におけるハロゲンとして
は、たとえば塩素，臭素，フッ素，ヨウ素が挙げられる
。上記置換基の説明におけるアルキルとしては、炭素数
１〜１０、さらに１〜６、特に１〜４のものが好ましく
、その例としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イ
ソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｔｅｒｔ−ブチ
ル，ｓｅｃ−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ｎ
−ヘキシル，イソヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニ
ル，デシルなどが挙げられる。上記置換基としてのシク
ロアルキルとしては、炭素数３〜６のものが好ましく、
その例としてはシクロプロピル，シクロブチル，シクロ
ペンチル，シクロヘキシルなどが挙げられる。上記置換
基としてのアルコキシとしては、　炭素数１〜４のもの
が好ましく、その例としてはメトキシ，エトキシ，ｎ−
プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，ｓｅｃ−
ブトキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。上記
置換基としてのアリールとしては、　例えばフェニル，
ナフチルなどが挙げられる。上記置換基としての複素環
としては、例えば２−ピリジル，３−ピリジル，イミダ
ゾリル，チアゾリル，ピロリジニル，ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジルなどが挙げられる。上記置換基としての
アシルとしては、　炭素数１〜６のものが好ましく、例
えばホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イ
ソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘ
キサノイルなどが挙げられる。上記置換基としてのアラ
ルキルとしては例えばベンジル，フェネチル，フェニル
プロピルなどが挙げられる。上記置換基としてのアルケ
ニルあるいはアルケニレンとしては、　前記したアルケ
ニルと同様のものまたはメチレンが挙げられる。

【０００９】置換されたアルキルの具体例としては、　
例えばトリフルオロメチル，トリフルオロエチル，ジフ
ルオロメチル，トリクロロメチル，ヒドロキシメチル，
１−ヒドロキシエチル，２−ヒドロキシエチル，メトキ
シエチル，エトキシエチル，１−メトキシエチル，２−
メトキシエチル，２，２−ジメトキシエチル，２，２−
ジエトキシエチルなどが挙げられる。置換されたアリー
ル基の具体例としては、例えば４−クロロフェニル，４
−フルオロフェニル，２，４−ジクロロフェニル，ｐ−
トリル，４−メトキシフェニル，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）フェニルなどが挙げられる。置換されたアル
ケニルの具体例としては、例えば２，２−ジクロロビニ
ル，３−ヒドロキシ−２−プロペン−１−イル，２−メ
トキシビニルなどが挙げられる。

【００１０】置換されていてもよい水酸基としては、水
酸基およびこの水酸基に適宜の置換基、特に水酸基の保
護基として用いられるものを有した、例えばアルコキシ
，アルケニルオキシ，アラルキルオキシ，アシルオキシ
などに加えてアリールオキシが挙げられる。　該アルコ
キシとしては、　炭素数１〜１０のアルコキシ（例、メ
トキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，
ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ，ｎ−ペントキシ，イソペントキシ，ネ
オペントキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシ，ノニ
ルオキシ，シクロブトキシ，シクロペントキシ，シクロ
ヘキシルオキシ等）が好ましい。 該アルケニルオキシとしては、アリル（ａｌｌｙｌ）オ
キシ，クロチルオキシ，２−ペンテニルオキシ，３−ヘ
キセニルオキシ，２−シクロペンテニルメトキシ，２−
シクロヘキセニルメトキシなど炭素数２〜１０のものが
、該アラルキルオキシとしては、例えばフェニル−Ｃ１
−４アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ，フェネチル
オキシ等）が挙げられる。該アシルオキシとしては、炭
素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ
，プロピオニルオキシ，ｎ−ブチリルオキシ，イソブチ
リルオキシ等）が好ましい。該アリールオキシとしては
フェノキシ，４−クロロフェノキシなどが挙げられる。

【００１１】また、上記アルコキシ，アルケニルオキシ
，アラルキルオキシ，アシルオキシ，アリールオキシに
おける、　アルキル，アルケニル，アシル，アリールの
各基は置換基を有していてもよく、　該置換基としては
、　例えばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素
等），水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ（例、メトキ
シ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ブト
キシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシ等）などが挙げ
られ、置換基の数は１〜３個が好ましい。その具体例と
しては、例えばトリフルオロメトキシ，２，２，２−ト
リフルオロエトキシ，ジフルオロメトキシ，２−メトキ
シエトキシ，４−クロロベンジルオキシ，２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エトキシなどが挙げられる。

【００１２】Ａ環および／またはＢ環が置換されている
場合の置換基としては、上述の置換基の中で、置換され
ていてもよい水酸基である場合が好ましい。上記一般式
（Ｉ′）においてＲ′で表されるＡ環の置換基としては
、例えばハロゲン原子，それぞれ置換されていてもよい
アルキル基，アリール基およびアルケニル基が挙げられ
る。置換の数は１〜４であり、各置換基の説明は前述と
同様である。さらに上述のいかなる場合においても、置
換基が２以上有るときこれらは互いに二価の炭化水素残
基で環を形成していてもよい。このような場合の具体例
として、２つの置換基が連結して、−（ＣＨ２）Ｐ−，
　−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−　
（Ｐ，　ｍおよびｎはそれぞれ整数を示す。）で示され
る環を形成し、かかる環は、ベンゼン環の隣接する２つ
の炭素原子と共に５，６および７員環を形成する場合が
挙げられる。

【００１３】上記一般式（Ｉ）においてＲで表される置
換されていてもよいアルコキシ基におけるアルコキシ基
としては、炭素数１〜１０のアルコキシ（例、メトキシ
，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブ
トキシ，イソブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，ｔｅｒｔ−
ブトキシ，ｎ−ペントキシ，イソペントキシ，ネオペン
トキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシ，ノニルオキ
シ，シクロブトキシ，シクロペントキシ，シクロヘキシ
ルオキシ等）が挙げられ、炭素数１〜６のアルコキシが
好ましい。該アルコキシが有していてもよい置換基とし
ては、例えばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ
素等），水酸基，炭素数１〜６のアルコキシ（例、メト
キシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ブ
トキシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシ等）などが挙
げられ、置換基の数は１〜３個が好ましい。その置換ア
ルコキシの具体例としては、例えばトリフルオロメトキ
シ，２，２，２−トリフルオロエトキシ，ジフルオロメ
トキシ，２−メトキシエトキシなどが挙げられる。 上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、次に示す
化合物はキツネノマゴ（Ｊｕｓｔｉｃｉａ　ｐｒｏｃｕ
ｍｂｅｎｓ　Ｌ．　ｖａｒ．　ｌｅｕｃａｎｔｈａ　Ｈ
ｏｎｄａ）に含有されるリグナン成分である。キツネノ
マゴはキツネノマゴ科（Ａｃａｎｔｈａｃｅａｅ）の一
年草で、　日本から台湾にかけての温暖地に分布してい
る雑草である。　民間では茎葉を浄血剤として煎用し、
また生葉を筋肉痛などに外用する。　一方、　キツネノ
マゴの茎葉は「爵床」と称して、　漢方では古くから激
しい腰脊痛や解熱などに用いられていた。

【００１４】上記一般式（Ｉ）で表されるキツネノマゴ
のリグナン成分はすでにジャスチシジンＡ（Ｉ−１），
ジャスチシジンＢ（Ｉ−２），ジャスチシジンＦ（Ｉ−
３），ディフィリン（Ｉ−６）などが知られているが、
本発明者らは該植物から新たに新規化合物であるジャス
チシジンＧ（Ｉ−４）およびジャスチシジンＨ（Ｉ−５
）を見出した。これらはすべてアリルナフタライド　　
ラクトン（Ａｒｙｌｎａｐｈｔｈａｌｉｄｅ　ｌａｃｔ
ｏｎｅ）化合物である。

【化９】

【化１０】 キツネノマゴの既知リグナン成分は公知の方法またはそ
れに準ずる方法、例えば、プランタ・メディカ（Ｐｌａ
ｎｔａ　Ｍｅｄｉｃａ），３６，２００（１９７９），
テトラヘッドロン・レターズ（　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　　　Ｌｅｔｔｅｒｓ），１９６７，３５１７，テト
ラヘッドロン・レターズ，１９６５，４１６７，薬学雑
誌，８１，　１５９６（１９６１）等に記載の方法によ
りキツネノマゴまたはそれ以外の植物を原料として製造
される。

【００１５】新規成分、ジャスチシジンＧ（Ｉ−４）お
よびジャスチシジンＨ（Ｉ−５）はキツネノマゴの茎葉
または全草から抽出、精製することによって製造される
。抽出、製造される過程におけるリグナン製造の追跡手
段としては薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が適宜用いられ
る。 ＴＬＣ条件−（１）プレート；シリカゲル６０Ｆ２５４
（メルク社製，西独），展開溶媒；ジエチルエーテル，
検出方法；紫外線ランプ（２５４ｎｍ）．（２）プレー
ト；ＴＬＣプレートＲＰ−８　Ｆ２５４ｓ（メルク社製
，西独），展開溶媒；アセトニトリル−水（７：３），
検出方法；紫外線ランプ（２５４ｎｍ）． ＨＰＬＣ条件−カラム；ＥＲＣ−ＯＤＳ−　　１１６１
（６×１００ｍｍ），移動層；アセトニトリル−水（３
５：６５），カラム温度；４０度，流速；１ｍｌ／ｍｉ
ｎ，検出波長；２５４ｎｍ． 例えば、キツネノマゴ全草の乾燥粉末をジクロロメタン
，クロロホルムなどのアルキルハライド、ジエチルエー
テル，ジオキサンなどのエーテル類、アセトンなどのケ
トン類、酢酸エチルなどのエステル類またはメタノール
，エタノールなどのアルコール類で抽出する。抽出溶媒
の量は原料の乾燥粉末に対し通常３〜２０倍（ｗ／ｗ）
である。　また抽出温度は室温から使用する溶媒の沸騰
点までの範囲でいずれでもよい。なお、水と混和する溶
媒の場合は適宜混合溶媒を用いて抽出作業の効率化を図
ることが出来る。抽出液をろ過して残渣と分離したのち
、濃縮してエキスを作製する。かくして得られたエキス
を、例えばシリカゲル６０（メルク社製）のようなシリ
カゲルの通常１００〜３００倍（ｗ／ｗ）量を固定相と
するカラムクロマトグラフィーに付し、　まずジクロロ
メタンまたはクロロホルムで、　ついでアセトンで溶離
する。溶離液中のリグナン成分は先のＴＬＣによって検
出することができる。主要成分であるジャスチシジンＡ
およびＢを含む溶離液を集め濃縮したのち、濃縮残留物
を、例えばＹＭＣ−ＯＤＳ（山村化学研究所製）のよう
な逆相系シリカゲルの通常１００〜３００倍（ｗ／ｗ）
量を固定相とするカラムクロマトグラフィーに付し、　
４０〜６０％メタノール水溶液で溶離して、ＴＬＣおよ
びＨＰＬＣで追跡しながらジャスチシジンＢ、ついでジ
ャスチシジンＡを含む分画物を得、濃縮して粉末状の残
留物を得る。両者をそれぞれジクロロメタン−ジエチル
エーテルから再結晶すると大部分のジャスチシジンＡお
よびＢがいずれも無色板状晶として得られる。以上の操
作過程で得られたすべての分画物および再結晶母液につ
いて、ＴＬＣおよびＨＰＬＣで追跡しながら、上記のカ
ラムクロマトグラフィーを繰り返すことによって、ジャ
スチシジンＦ，ディフィリンならびに新規物質のジャス
チシジンＧおよびＨが得られる。なお、上記ジャスチシ
ジン類およびディフィリンを含有する、永年使用されて
来たキツネノマゴの生薬，キツネノマゴ自体もしくはそ
れから製造された各種のエキスを含む製剤もまた有用な
骨吸収抑制剤として使用され得ることは当然推定される
ところである。

【００１６】化合物はジャーナル・オブ・オルガニック
・ケミストリイー（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．），３
６，３４５０（１９７１），ケミカル・アンド・ファー
マシュティカル・ビュレチン（Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ
．　Ｂｕｌｌ．），２５，　１８０３（１９７７）およ
び３７，６８（１９８９），ケミカル・コミュニケーシ
ョン（Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．），１９６８，６５
３および１９８０，３５４，ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサェティ［　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　　Ｓｏｃ．（Ｃ
）］，１９７１，２０９１および１９６６，　１７７５
等に記載の方法およびこれに準じた方法に従って合成さ
れるが、好ましくは次の合成法を用いて製造される。

【化１１】

【化１２】

【化１３】 ［上記式中Ａ環およびＢ環は前記と同意義を有する］工
程４ フェノール誘導体の製造工程 以下に個々の工程について詳述する。

【００１７】工程１ 本工程ではけい皮アルコール誘導体（ＩＩ）とフェニル
プロピオール酸誘導体（ＩＩＩ）とを縮合してエステル
誘導体（ＩＶ）を製造する。本エステル化反応はそれ自
体公知の方法で行うことができ、例えば　　（ＩＩＩ）
とけい皮アルコール誘導体（ＩＩ）を酸の存在下に直接
反応させてエステル化する方法、（ＩＩＩ）の反応性誘
導体、例えば酸無水物，酸ハライド（酸クロリド，酸ブ
ロミド），イミダゾリドあるいは混合酸無水物（例、メ
チル炭酸との無水物，エチル炭酸との無水物，イソブチ
ル炭酸との無水物など）などをアルコール（ＩＩ）と適
宜反応させる方法、あるいは（ＩＩ）と（ＩＩＩ）をジ
シクロヘキシルカルボジイミドなどで直接縮合させる方
法などが用いられる。酸ハライドを用いる場合、反応は
通常溶媒（例、クロロホルム，ジクロロメタン，酢酸エ
チル，テトラヒドロフラン，水あるいはこれらの混合物
など）中、塩基（例、トリエチルアミン，Ｎ−メチルモ
ルホリン，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭
酸ナトリウム，炭酸カリウムなど）の存在下に−１０℃
〜＋５０℃で行われ、（ＩＩ）の使用量は（ＩＩＩ）１
モルに対して１〜１．２モルである。混合酸無水物を用
いる場合は、まず（ＩＩＩ）とクロル炭酸エステル（例
、クロル炭酸メチル，クロル炭酸　エチル，クロル炭酸
イソブチルなど）を塩基（例、トリエチルアミン，Ｎ−
メチルモルホリン，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリ
ウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなど）の存在下に
適宜の溶媒（例、クロロホルム，ジクロロメタン，酢酸
エチル，テ　トラヒドロフラン，水あるいはこれらの混
合物など）中、−１０℃〜＋３０℃で反応させるのが好
ましく、（ＩＩ）の使用量は（ＩＩＩ）１モルに対して
１〜１．２モルである。ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどで直接縮合させる場合、反応は通常溶媒（例、ア
セトニトリル，クロロホルム，ジクロロメタン，酢酸エ
チル，テトラヒド　ロフラン，ピリジンあるいはこれら
の混合物など）中、塩基（例、トリエチルアミ　ン，Ｎ
−メチルモルホリン，４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ
，Ｎ−ジメチルアニリン，炭酸水素ナトリウム，炭酸水
素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなど）　あ
るいは酸（例、パラトルエンスルホン酸，ベンゼンスル
ホン酸など）の存在下に　−１０℃〜＋１００℃で行わ
れ、（ＩＩ）の使用量は（ＩＩＩ）１モルに対して１〜
１．２モルであり、酸あるいは塩の使用量は（ＩＩＩ）
１モルに対して０．０１〜０．３モルである。

【００１８】工程２ 本工程ではエステル誘導体（ＩＶ）を加熱閉環すること
によりジヒドロナフタレン誘導体（Ｉ′′）を製造する
。　本反応は通常溶媒（例、　クロロホルム，ジクロロ
メタン，１，２−ジクロロエタン，１，１，２，２−テ
トラクロロエタン，酢酸エチル，テトラヒドロフラン，
ベンゼン，トルエン，キシレン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，ジメチルスルホキシド，無水酢酸あるいはこ
れらの混合物など）中、５０℃〜２００℃で行われる。 反応時間は１〜５０時間である。

【００１９】工程３ 本工程ではジヒドロナフタレン誘導体（Ｉ′′）を芳香
化することによりナフタレン誘導体（Ｉ′′′）を製造
する。 　本反応はＮ−ハロゲノスクシンイミド（例、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド，Ｎ−クロロスクシンイミド，Ｎ−ヨ
ードスクシンイミド），臭素，塩素，ヨウ素等のハロゲ
ン化剤を用いる方法、　貴金属触媒，キノンを用いる脱
水素反応、　あるいは二酸化セレン等により有利に行わ
れる。　Ｎ−ハロゲノスクシンイミドを用いる場合、本
反応は通常不活性溶媒（例、クロロホルム，ジクロロメ
タン，１，２−ジクロロエタン，１，１，２，２−テト
ラクロロエタン，四塩化炭素あるいはこれらの混合物な
ど）中、過酸化ベンゾイル等のラジカル反応開始剤の存
在下、５０℃〜１５０℃で行われる。反応時間は１〜５
０時間であり、Ｎ−ハロゲノスクシンイミドの使用量は
化合物（Ｉ′′）１モルに対して１．０〜１．５モル、
好ましくは１．０〜１．２モルである。過酸化ベンゾイ
ル等のラジカル反応開始剤の使用量は化合物（Ｉ′′）
１モルに対して０．０１〜０．３モル、好ましくは０．
０５〜０．２モルである。臭素，塩素，ヨウ素等を用い
る場合、本反応は通常不活性溶媒（例、クロロホルム，
ジクロロメタン，１，２−ジクロロエタン，１，１，２
，２−テトラクロロエタン，四塩化炭素あるいはこれら
の混合物など）中行われ、臭素，塩素あるいはヨウ素の
使用量は化合物（Ｉ′′）１モルに対して１．０〜１．
５モル、好ましくは１．０〜１．２モルである。反応温
度は０〜１２０℃、好ましくは２０〜８０℃、反応時間
は３０分〜１０時間である。脱水素反応の貴金属触媒と
してはパラジウム（Ｐｄ）あるいは白金（Ｐｔ）が主に
用いられ、　キノン類ではクロラニル，テトラクロロ−
ｏ−ベンゾキノン，２，３−ジクロロ−５，６−ジシア
ノ−１，４−ベンゾキノン等が用いられる。

【００２０】工程４ 本法では化合物（Ｉ′′）または（Ｉ′′′）のうち、
Ａ環および／またはＢ環の置換基が置換された水酸基で
ある化合物より、水酸基の置換基を脱離しフェノール誘
導体を製造する。アルキルオキシ誘導体からフェノール
誘導体への転換には、三臭化ホウ素または三塩化ホウ素
を用いるのが好ましい。本反応は四塩化炭素、クロロホ
ルム，ジクロロメタン，１，２−ジクロロエタン，１，
１，２，２−テトラクロロエタン等の不活性溶媒中、−
５０℃〜４０℃、好ましくは−２０℃〜３０℃で行われ
る。三臭化ホウ素または三塩化ホウ素の使用量は（Ｉ′
′）または（Ｉ′′′）に対して過剰に用いることが好
ましい。

【００２１】このようにして得られるナフタレン誘導体
は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出
、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフイーなどにより
単離精製することができる。次に化合物（Ｉ）の製造法
を参考例および実施例により具体的に説明するが、これ
らにより本発明の範囲が限定されるものではない。

【００２２】

【参考例および実施例】参考例１ ３，４−ジメトキシ桂皮アルコール（２．１４ｇ），４
−エトキシフェニルプロピオール酸（２．０９ｇ），パ
ラトルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ）（０．１
１ｇ）をピリジン（２８ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２．５０ｇ）
のピリジン（９ｍｌ）溶液を加え、室温で３時間撹拌し
た。酢酸（１２ｍｌ）を加え、０℃で２時間かき混ぜた
後、不溶物をろ去し、冷ピリジン（３０ｍｌ）で洗浄し
た。ろ液に水（１００ｍｌ）を加え、濃塩酸で酸性とし
た後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）した。溶媒を留去し、残留物はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（
１：５，ｖ／ｖ）で溶出する部分より４−エトキシフェ
ニルプロピオール酸　３，４−ジメトキシシンナミルエ
ステル（２．２０ｇ，５４．６％）を得た。ＮＭＲ（δ
　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　１．４０（３Ｈ，ｔ
，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），　３．８８（
３Ｈ，ｓ），　４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），　
４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），　６．１９（１Ｈ
，ｄｔ，Ｊ＝１６　ａｎｄ　６Ｈｚ），　６．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），　６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），　６．８４−６．９７（３Ｈ，ｍ），　７．
５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）

【００２３】参考例２〜
３２ 参考例１と同様にして〔表１〜２〕参考例２〜３２の化
合物を得た。

【００２４】参考例３３ フェニルプロピオール酸（２．０５ｇ）をテトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）に溶解し、オキザリルクロリド（２
．１３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
，１滴）を加え、室温で１．５時間撹拌した。減圧下に
濃縮し、残留する油状物をベンゼン（５０ｍｌ）に溶解
した。このベンゼン溶液に３，４−ジメトキシ桂皮アル
コール（２．７２ｇ）とピリジン（１．３ｍｌ）を加え
、４０分間還流下に加熱した。反応混合　物を放冷し、
水、２Ｎ　ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
の順で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，ｖ／ｖ）で
溶出する部分よりフェニルプロピオール酸３，４−ジメ
トキシシンナミルエステル（３．１３ｇ，６９．４％）
の油状物を得た。ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ
３）：　３．８８（３Ｈ，ｓ），　３．９０　（３Ｈ，
ｓ），　４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．１９
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６　ａｎｄ　６Ｈｚ），　６．６
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），　６．８６−７．００
（３Ｈ，ｍ），　７．３３−７．７５（５Ｈ，ｍ）

【０
０２５】参考例３４〜３８ 参考例１と同様にして〔表２〕参考例３４〜３８の化合
物を得た。

【００２６】実施例１ キツネノマゴ全草の乾燥品を粉砕して得た粉末４０ｋｇ
にジクロロメタン３２０リットルを加え、室温で１日抽
出した後、ろ過した。残渣に再びジクロロメタン３２０
リットルを加え、室温で１日抽出した後、ろ過した。ろ
液を合し、ジクロロメタンを留去してエキス１１７６ｇ
を得た。本エキスに６０％アセトン１０リットルを加え
、懸濁させたのち、２時間還流した。冷後、懸濁液をろ
過し、ろ液を濃縮して褐色のシロップ状物質１７６ｇを
得た。本品をシリカゲル（Ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０
；メルク社製，西独）カラム（６．５×１０７ｃｍ）ク
ロマトグラフィーに付し、ＴＬＣおよびＨＰＬＣで確認
しながら、ジクロロメタンで溶離し、ジャスチシジン類
およびディフィリンを含む画分９０ｇを得た。本画分を
逆相系シリカゲル（ＹＭＣ−ＯＤＳ；山村化学研究所製
）カラム（８×１０７ｃｍ）クロマトグラフィーに　付
し、６０％アセトニトリル水溶液で溶離し、ジャスチシ
ジンＢを主成分とする画分（Ｆｒ．１）３１．６ｇとジ
ャスチシジンＡを主成分とする画分（Ｆｒ．２）５８．
４ｇを得た。それぞれの画分につきシリカゲルおよび逆
相系シリカゲルカラムクロマトグラフィーを繰り返し、
Ｆｒ．１からジャスチシジンＢ２．４２ｇ、Ｆｒ．２か
らジ　ャスチシジンＡ　８．６６ｇを得た。つぎにジャ
スチシジンＡおよびＢの製造過程で得られた不要の分画
物をＴＬＣおよび　ＨＰＬＣによって検索し、リグナン
物　質を含む画分を合し、シリカゲルおよび逆相系シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを３回繰り返しジャス
チシジンＣ　２．６４ｇ、ジャスチシジンＤ１２７ｍｇ
、ジャスチシジンＧ　２６ｍｇ、ジャスチシジンＨ　１
１０ｍｇおよびディフィリン１３４ｍｇを得た。 ジャスチシジンＧ：エタノールから再結晶して無色板状
晶。 融点　　２８３−２８５℃ 元素分析　　（Ｃ２２Ｈ１８Ｏ８）： 計算値　　Ｃ，６４．３９；　　　　Ｈ，４．４２実測
値　　Ｃ，６２．２４；　　　　Ｈ，４．５１紫外線極
大吸収（エタノール）２２８，　２５９，　３０７，　
３５３ｎｍ．赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　３３０
０，　１７７０，　１６２０，　１５９５，　１５００
，　１２６０，　１２１０ｃｍ−１．ジャスチシジンＨ
：エタノールから再結晶して微黄色板状晶。 融点　　２８７−２９０℃ 元素分析　　（Ｃ２１Ｈ１６Ｏ７）： 計算値：Ｃ，６６．３１；　　　　Ｈ，４．２４実測値
：Ｃ，６６．５０；　　　　Ｈ，４．２５紫外線極大吸
収（エタノール）２２３，　２５６，　３０８，　３５
０ｎｍ．赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　３３００，
　１７３０，　１６２０，　１５９２，　１５０２，　
１２６０，　１２２０ｃｍ−１．

【００２７】実施例２ ４−エトキシフェニルプロピオール酸　３，４−ジメト
キシシンナミルエステル（２．１３ｇ）の無水酢酸（４
０ｍｌ）溶液を１４時間還流下に加熱した。反応混合物
は減圧下に濃縮し、残留物はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：２，
ｖ／ｖ）で溶出する部分より１−（４−エトキシフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−６，
７−ジメトキシナフタレン−２−カルボン酸ラクトン（
０．９７ｇ，４５．５％）を得た。酢酸エチルから再結
晶し、無色プリズム晶を得た。 融点　　１９０−１９１℃。 元素分析　　Ｃ２２Ｈ２２Ｏ５として 計算値：Ｃ，７２．１２；　　　　Ｈ，６．０５実測値
：Ｃ，７１．７４；　　　　Ｈ，６．００

【００２８】
実施例３〜３４ 実施例２と同様にして〔表３〜５〕の化合物を得た。

【００２９】実施例３５ １−（４−エトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−３
−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシナフタレン−
２−カルボン酸ラクトン（０．７７ｇ），Ｎ−ブロモス
クシンイミド（ＮＢＳ）（０．４５ｇ），過酸化ベンゾ
イル（ｂｅｎｚｏｙｌ　ｐｅｒｏｘｉｄｅ）（０．０６
１ｇ）の四塩化炭素（１００ｍｌ）溶液を３時間還流下
に加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：２，ｖ／ｖ）で溶出する部分より１
−（４−エトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
６，７−ジメトキシナフタレン−２−カルボン酸ラクト
ンを得た。酢酸エチルから再結晶し、無色プリズム晶（
０．２４ｇ，３１．２％）を得た。 融点　　２１８−２１９℃。 元素分析Ｃ２２Ｈ２０Ｏ５として 計算値：Ｃ，７２．５１；　　　　Ｈ，５．５３実測値
：Ｃ，７２．４０；　　　　Ｈ，５．６０

【００３０】
実施例３６〜６６，７２〜７６実施例３５と同様にして
〔表６〜８〕実施例３６〜６６，７２〜７６の化合物を
得た。

【００３１】実施例６７〜７１ 実施例２と同様にして〔表５〕実施例６７〜７１の化合
物を得た。

【００３２】実施例７７ １−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
６，７−ジメトキシナフタレン−２−カルボン酸ラクト
ン（１．０６ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶
解し、三臭化ホウ素（３．５３Ｎジクロロメタン溶液）
（３．４０ｍｌ）を室温で加えた。室温で２時間かき混
ぜた後、反応液を氷水（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層は水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）した。溶媒を留去し、析出する結晶をイソプロピル
エーテル−ヘキサンで集め洗浄、エタノール−クロロホ
ルムより再結晶して、１−（４−クロロフェニル）−６
，７−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルナフタレン
−２−カルボン酸ラクトン（０．５１ｇ，５２％）を淡
橙色プリズム晶として得た。 融点　　＞３００℃ 元素分析Ｃ１８Ｈ１１Ｏ４Ｃｌとして 計算値：Ｃ，６６．１７；　　　　Ｈ，３．３９実測値
：Ｃ，６６．０８；　　　　Ｈ，３．３３

【表１】

【表２】 注１）ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　１．
３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），　３．８６（３Ｈ，ｓ
），　３．８８（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｍ），
　４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），　６．１８（１
Ｈ，ｄｏｕｂｌｅ　ｄ，Ｊ＝１６　ａｎｄ　６Ｈｚ），
　６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），　６．９７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），　６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），　６．８３（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅ　ｄ，Ｊ＝
９　ａｎｄ　２Ｈｚ），　６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ），　７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）． 注２）ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　３．
９０（１２Ｈ，ｍ），　４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），　６．２１（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅ　ｔ，Ｊ＝１６
　ａｎｄ　６Ｈｚ），　６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６
Ｈｚ），　６．８−７．０（４Ｈ，ｍ），　７．１０（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），　７．２７（１Ｈ，ｄｏｕｂ
ｌｅ　ｄ，Ｊ＝８ａｎｄ　２Ｈｚ）．注３）ＮＭＲ（δ
ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　１．４３（６Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），　３．８７（３Ｈ，ｓ），　３．８８（
３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），　４
．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），　４．８５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），　６．１８（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅｔ
，Ｊ＝１６　ａｎｄ　６Ｈｚ），　６．６６（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１６Ｈｚ），　６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ
），　６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），　６．９０
（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅ　ｄ，Ｊ＝９　ａｎｄ　２Ｈｚ）
，　７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１８（１
Ｈ，ｄｏｕｂｌｅｄ，Ｊ＝９　ａｎｄ　２Ｈｚ）．注４
）ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　３．８７
（３Ｈ，ｓ），　３．８８（３Ｈ，ｓ），　４．２５（
４Ｈ，ｓ），　４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），　
６．１９（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅ　ｔ，Ｊ＝１６　ａｎｄ
　６Ｈｚ），　６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），
　６．７７−７．１３（６Ｈ，ｍ）． 注５）ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３）：　２．
０８（２Ｈ，ｍ），　２．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ
），　４．８８（２Ｈ，　　ｄｏｕｂｌｅ　　ｄ，Ｊ＝
７　　ａｎｄ　　１Ｈｚ），　　６．２７（１Ｈ，ｄｏ
ｕｂｌｅ　　ｔ，Ｊ＝１６　　ａｎｄ　　７Ｈｚ），　
　６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），　　７．１６
−７．１９（２Ｈ，ｍ），　　７．３０（１Ｈ，ｓ），
　　７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），　　７．５３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】 つぎに化合物（Ｉ）の骨吸収抑制作用の測定法および結
果を示す。

【００３３】［骨吸収抑制作用］ 骨吸収抑制作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オ
ブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．　Ｃｌ
ｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．）４４，１０３−１１６（１９
６５）］によった。すなわち、妊娠１９日目のＳｐｒａ
ｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット１匹に４５Ｃａ（カルシ
ウムの同位元素、ＣａＣｌ２溶液）を５０μＣｉ皮下注
射し、翌日開腹し、無菌的に胎児ラットを取り出し、解
剖顕微鏡下で胎児ラットの左右の前腕骨（橈骨、尺骨）
を躯幹より切り離し、さらに可能な限り結合織、軟骨を
除いて骨培養サンプルとした。骨を一片ずつ０．６ｍｌ
のＢＧＪｂメデウム（Ｆｉｔｔｏｎ−Ｊａｃｋｓｏｎ　
ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，　［ＧＩＢＣＯ　　Ｌａｂ
ｏｒａ−ｔｏｒｉｅｓ（米国）］に牛血清アルブミン，
２ｍｇ／ｍｌを含む）中で３７℃で２４時間培養した後
、化合物を１０μｇ／ｍｌおよび１μｇ／ｍｌとなるよ
うに加えた上記メデウムでさらに２日間培養を続けた後
、メデウム中の４５Ｃａの放射活性と骨中の４５Ｃａの
放射活性を測定し、次式に従って骨からメデウム中へ放
出した４５Ｃａの比率（％）を求めた。

【数１】 同腹の胎児から得た骨を化合物を加えないで同様に２日
間培養したものを対象群とした。各群５個の骨から得ら
れた値の平均値±標準偏差を求め、この値の対象群の値
に対する比率（％）を求め〔表９〕および〔表１０〕に
示した。

【表９】

【００３４】

【表１０】 　　〔表９〕および〔表１０〕より明らかなように、化
合物（Ｉ）は強い骨吸収抑制作用を示す。

【００３５】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、例えば、ナトリウム塩，カリウム塩などのアル
カリ金属塩などが挙げられ、　これらは通常の方法によ
り製造される。本発明における化合物（Ｉ）は、すぐれ
た骨吸収抑制作用を有する。したがって、化合物（Ｉ）
は、哺乳動物（例、マウス，ラット，ウサギ，犬，ネコ
，牛，豚，ヒト等）に投与して骨吸収抑制剤として用い
ることができる。本化合物を人に投与する場合、投与方
法は経口的、非経口的いずれのルートによってもよい。 経口投与のための組成物としては、固体または液体の剤
形、具体的には錠剤（糖衣錠，フィルムコーテイング錠
を含む），丸剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤（ソフトカ
プセル剤を含む），シロップ剤，乳剤，懸濁剤などがあ
げられる。かかる組成物は自体公知の方法によって製造
され製剤分野において通常用いられる担体もしくは賦形
剤を含有するものである。例えば、錠剤用の担体，賦形
剤としては乳糖，でんぷん，庶糖，ステアリン酸マグネ
シウムなどがあげられる。非経口投与のための組成物と
しては、たとえば注射剤，坐剤などがあげられ、注射剤
は皮下注射剤，皮内注射剤，筋肉注射剤などの剤形を包
含する。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち化合
物（Ｉ）を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは
油性液に懸濁または乳化することによって調製される。 注射用の水性液としては生理食塩水，等張液などがあげ
られ、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシ
メチルセルロースナトリウム，非イオン性界面活性剤な
どと併用してもよい。油性液としてはゴマ油，大豆油な
どがあげられ、溶解補助剤としては安息香酸ベンジル，
ベンジルアルコールなどを併用してもよい。調製された
注射液は通常適当なアンプルに充填される。化合物（Ｉ
）またはその塩を骨吸収抑制剤として使用する場合、成
人１日当たりの投与量は、経口投与の場合１〜５００ｍ
ｇ、好ましくは１０〜１５０ｍｇであると推定される。

【００３６】 　　上記の組成のうち、（１），（２），（３）及び（
４）を混合し、それに水を加え練合を行った後、４０℃
，１６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メッシュの
篩を通して顆粒とした。この顆粒に（６）を加え混合し
、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）で１錠あたり２
００ｍｇの錠剤を製造した。

【００３７】 上記組成のうち、（１），（２），（３），（４），（
５）及び（６）を用い製剤例１と同様にして錠剤を製造
した。この錠剤に（７）のアセトン溶液をハーコーター
（フロイント社製，西独）でフィルムコートし、１錠あ
たり２１０ｍｇの腸溶錠を製造した。

【００３８】 　　上記の組成のうち、（１），（２），（３）及び（
４）を混合し、それに水を加え練合を行った後４０℃，
１６時間真空乾燥し乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩を
通して顆粒とした。この顆粒をカプセル充填機（イタリ
ア、ザナシー社製）でゼラチン３号カプセルに充填し、
カプセル剤を製造した。

【００３９】 　　上記の組成のうち、（２），（３），（４），（５
）及び　（６）を撹拌しながら８０℃で上記の約半分の
蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、
本発明化合物をその溶液中に溶解する。次にその溶液に
注射用蒸留水を加えて最終の容量に調整し、適当なフィ
ルターペーパーを用いて滅菌ろ過することにより滅菌し
て、注射剤を調整する。

【００４０】

【発明の効果】本発明の薬剤は、強い骨吸収抑制作用を
有し骨に直接作用して骨代謝を改善するので、骨吸収抑
制剤として骨粗鬆症の予防治療薬としての用途が期待さ
れる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ａ環およびＢ環は置換されていてもよく、Ｒは
   水素原子、水酸基または置換されていてもよいアルコキ
   シ基を、破線を含む部分は炭素−炭素単結合または二重
   結合を示す］で表されるナフタレン誘導体を含有してな
   る骨吸収抑制剤。
2. 【請求項２】キツネノマゴもしくは該植物の抽出物を含
   有してなる骨吸収抑制剤。
3. 【請求項３】一般式 【化２】 ［式中、Ｂ環は置換されていてもよく、Ｒ′はＡ環がハ
   ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素残基で
   置換されていることを示し、二価の炭化水素残基で環を
   形成している場合を含み、破線を含む部分は炭素−炭素
   単結合または二重結合を示す］で表されるナフタレン誘
   導体。
4. 【請求項４】下式構造を有するジャスチシジンＧ；【化
   ３】
5. 【請求項５】下式構造を有するジャスチシジンＨ；【化
   ４】