JPH0420427B2

JPH0420427B2 -

Info

Publication number: JPH0420427B2
Application number: JP59160312A
Authority: JP
Inventors: Ai Deinesu Aren; Yungu Debitsudo; Natsuto Serujio
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1983-08-11
Filing date: 1984-08-01
Publication date: 1992-04-02
Also published as: ATE31530T1; ZA845967B; AU569102B2; EP0133554A2; US4520133A; DE3468212D1; EP0133554B1; CA1241342A; NZ209109A; EP0133554A3; IL72620A; JPS60260557A; IL72620A0; AU3146984A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は抗菌性及び面皰（かん）散性の両活性
を有する新規化合物と、痙瘡（ざそう）治療用の
その化合物の組成物に関する。従来の技術ざそうは皮膚の毛脂単位体の病気で面皰〔ホワ
イトヘツドとブラツクヘツド（面皰斑）〕、炎症性
丘疹、膿疱そしてもつとひどい場合には炎症性肉
芽腫（にくげしゆ）（嚢胞）と肥大瘢痕の生成を
特徴としている。ざそうの局所治療は主に面皰の
数と炎症の強度の減少を目的としている。ざそう
病理論に於いて重要な３つの既知の因子がある。
即ち１過敏な皮脂腺、２上皮の小胞の過度の角化
による毛脂器への閉鎖、３皮膚バクテリア、プロ
ピオンバクテリウム属のアクネ
（Propionibacterium acnes）に依る炎症過程の
開始。ざそうの種々の治療は主に３つの上記因子に焦
点をあてているものである。皮脂腺活性と皮脂排
出率の抑圧が今日経口的に13−シスレチノイツク
アシツド（ビタミンＡ酸）療法によつて遂行され
うる。異常又は過度の角化の補正は面皰の数を減
少するのに有効なトランスレチノイツクアシツド
とサルチル酸の様な面皰かん散性の薬剤での局所
治療によつて達成される。炎症性過程の減少は痙
瘡菌、プロピオンバクテリウムアクネ（P.
Acnes）の数を減少させるのに極めて有効である
過酸化ベンゾイルの様なよくきく抗菌剤の局所適
用によつて達成される。しかしながら面皰かん散性剤のサルチル酸はP.
Acnesに対して抗菌活性をもたず、過酸化ベンゾ
イルは大切な面皰かん散性活性をもつていない。
最近エイ．クリグマン等（A.Kligman et al）に
対して1982年10月19日に発行されたアメリカ合衆
国特許4355028中で尋常性痙瘡をサルチル酸と過
酸化ベンゾイルの両方で、ある特定された水準で
同時に又は順次治療することが提案された。発明が解決しようとする問題点痙瘡換散性とP.acnesに対する抗菌活性の両方
をもつている化合物が見出されて、痙瘡、特に尋
常性痙瘡に対する簡単化されているが改良された
治療法を提供することが上記の事情から極めて望
ましい。問題点を解決するための手段式

【式】のモノヒドロキシベンゾイルパーオキシドがP.acnesに対
する抗菌活性と、面皰かん散性の両方を有し、上
記化合物を約１％乃至約20％好ましくは約2.5％
乃至10重量％の量で含んでいるクリーム、ローシ
ヨン、ゲル又は溶液の形式の上記化合物の組成物
を局所的に適用することによつて痙瘡の治療に有
用であることを本発明に於て発見した。本発明の
新規化合物は過酸化ベンゾイルよりも痙瘡に対し
てより以上に活性があることが見付けられた。こ
の組成物は皮膚の痙瘡でおかされた区域に抗痙瘡
有効量で適用される。本発明の新規モノヒドロキシ−ベンゾイルパー
オキシドは塩化サリチロイルを過安息香酸と反応
させてつくられる。本発明のモノヒドロキシベン
ゾイルパーオキシドの製造を次の実施例で説明す
る。実施例ベンゼン250ml中のサルチル酸の１モル
（138gm.）にピリジン0.5mlと塩化チオニル（1.1
モル）130gmを加えた。混合物を室温で約２時間
かきまぜ、続いて混合物が均質になりHClの発生
が止む迄50℃であたためた。廻転式の蒸発器上で
真空でベンゼンと過剰の塩化チオニルを除去し
た。生じた僅かに黄色がかつた油を冷凍器中で貯
蔵して結晶化させた。過酸化ベンゾイル（250ｇ）１モルをクロロホ
ルム1000ml中に溶解し、氷浴中で０℃に冷却し
た。次いで溶液を氷−食塩浴中のナトリウムメト
キシドの溶液（500mlメタノール中の26ｇナトリ
ウム金属）にかきまぜながら一滴一滴加えた。生
じた過安息香酸塩を２度冷クロロホルムで抽出し
て不純物を除いた。次いで塩を酸に変換しクロロ
ホルム中に抽出して戻した。混合物をナトリウム
チオサルフエート溶液で滴定して過安息香酸の量
を決定した。塩化サルチロイルの同じモル（0.45
モル）を次いで過安息香酸混合物に加えた。溶液
を０℃に冷却し、次いで100mlのジクロロメタン
中のピリジン0.64モルを次いで25分間に亘つて一
滴一適加えた。添加後20分間反応を続けた。反応
混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を稀HCl
溶液、水そして次に炭酸ナトリウムで洗つた。次
いで有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥した。次いで
溶媒を真空中で除去し、赤色油を得た。この赤色油様の物質をベンゼン中に溶解し、シ
リカゲルを充填したカラムを通過させた。可動相
はベンゼンであつた。エレメントの分画を集め、
薄層クロマトグラフイで追跡検査した。Fe
（NH₄）SO₄溶液との反応を与えた分画（赤いス
ポツト）を集め、この分画中の溶媒真空下で蒸発
させた。この結果冷ヘキサン−エーテル（９：
１）で振盪し、冷却すると結晶化した油を生じ
た。この結晶を過し種々の分析による特性の決
定をした。モノヒドロキシ−ベンゾイルパーオキシドは
102〜103℃の融点をもつた白色の結晶質の物質で
ある。紫外分光分析は2260、2285と2950のそれぞ
れ吸光係数をもつて277，282及び310ナノメータ
ー（10億分の一メーター）に特徴的な吸収ピーク
を与えた。それは室温で物理的劣化の微候なしに
安定な様であつた。活性成分は痙瘡の治療に皮膚に局所的に適用す
るため種々の使薬中に混入されうる。クリーム、
ゲル、ローシヨン及び溶液の形式のその様な使薬
はこの技術で知られており、約１％乃至20％好ま
しくは2.5乃至10重量％の上記活性成分が本発明
の抗座瘡組成物を与えるため任意の上記の様な使
薬中に混入されうる。そんな組成物の一例は次の
ローシヨン使薬である。成分％重量／重量ポリエチレングリコール−100ステアレート
2.65 ステアリング酸グリセロリル 2.50 セチルアルコール 2.10 グリセリス（Glycereth）26 2.00 ステアリン酸イソセチル 1.28 グリセリン 1.00 ジメチコーンコーポリオール（Dimethicone
Copolyol） 1.00 くえん酸ナトリウム 0.50 くえん酸 0.35 ステアリン酸イソプロピル 3.00 メチルパラベン（methylparaben） 0.18 プロピルパラベン（propylparaben） 0.02 樟脳 0.05 メントール 0.20 水酸化アルミニウム 0.05 精製水 78.17 上記ローシヨン使薬がモノヒドロキシベンゾイ
ルパーオキシドの次の効能研究に使われた。最低阻止濃度（MIC）研究この研究はP.acnesの生育を阻止するに要する
種々の活性化合物の最低殺菌濃度を決定するため
に行つたものである。研究の手順は次の如くであ
る。試験を行なう手順は不溶性の生成物及び／又は
培地を曇らし、微生物の生育の混濁計測定を困難
にする沈殿物に対して設計された寒天稀釈試験で
ある。 P.acnes ATTC＃11828の24時間発酵液培養基
を栄養素発酵液を含有している管に白金耳量の
（３mm直径の白金耳）保存培養基を加えることに
よつてつくつた。トリプチケース（カゼインを膵
液で分解したものの商品名で細菌培地の成分に利
用されるもの）大豆寒天培地を溶融し、水浴中で
45℃に冷却した。寒天５mlを次いで10個のラベル
を付した試験管の夫々中に移した。試験試料の５
mlを次いで管＃１に入れ、混合物を渦動させた、
これは１：２稀釈である。次いで管＃１の混合物
の５mlを除き、寒天５mlを含んでいる管＃２中に
入れる。これは１：４稀釈である。この手順を試
験される生成物の一連の稀釈を得るために続け
る。稀釈系列に於ける最後の管からの混合物５ml
を棄て、各管（５ml）の内容物をすべての系列稀
釈がなされた後に30×10のペトリ皿中にそそぐ。
寒天が固化するまゝにする。更に試験下の物質の
ない対照寒天平板を寒天培地の活性のないことを
実証するために含める。無菌のパスツールピペツ
トで一滴の稀釈したPacnesを各寒天平板上に平
置き、平板を酸素のない環境中で35℃で３乃至４
日間培養する。次いで平板をP.acnesの生育の有
無に対して評価する。 P.アクネ（acnes）静菌活性の終点は生育のない最後の平板と生育
のある第一の平板の間にある。次の化合物を試験した。ａ）過酸化ベンゾイルｂ）モノヒドロキシベンゾイルパーオキシドｃ）サルチル酸ｄ）安息香酸 MIC試験を行つた結果は次の如くであつた。

【表】サルチル酸活性なし
上記の表に要約されている結果が示す様にモノ
ヒドロキシ−ベンゾイルパーオキシドは125μ
ｇ／mlの最低阻止濃度（MIC）で嫌気性バクテ
リアP.acnesに対して活性があり、過酸化ベンゾ
イルも又125μｇ／mlのMICを示す。生体内殺菌効能試験嫌気性微生物叢P.acnesに対する試験される化
合物を含んでいる処方の生体内殺菌効能を評価す
るのに研究が設計された。研究の設計と手順は次
の如くである。研究の企画編成：各被検者の頬に一日二回半面適
用する。被検者以前の研究からの各被検者の顔面皮膚の微生物
叢の病歴によつて文書による証明がされている様
な適当な数の顔面皮膚上のP.acnesと皮膚表面の
脂質上の遊離脂肪酸濃度をもつた25乃至45才の三
人の男子。研究の期間試験薬剤使用の15日使用の養生法生成物の適用は各被検者の右又は左の頬に11日
の連続した日。他方の頬は未処理の対照としての
役目をする。試料採取は生成物適用後12〜16時で
行つた。非活性のロビラ（Lovila）石鹸をこの研
究の間すべての被験者に使つた。抗菌性効果の決定次のパラメータを測定した。 (a) 皮膚の菌相P.acnes試料が得られ、ウイリア
ムソン（Williamson）とクリグマン
（Kligman）によつて記載された技術によつて
量を定められる。(1) (b) 皮膚表面脂質中の遊離脂肪酸濃度がドウニン
ク（Downing）の方法で決められる。(2) (1) Williamson，Ｐ，Kligman，A.M.：J.
Invest.Dermatology 45：498−503，1965。 (2) Downing，D.J.；Chromotography，38：
91−99，1968。評価第一生成物適用の前３乃至４日皮膚菌相と皮膚
表面の脂質の試料を基準線測定として各被験者の
頬から得た。その後最終生成物適用後16時間にな
された試料採取をして１日、４日、８日と15日に
試料が得られた。処置は、最終試料採取が15日に
（最終適用後16時間）なされたので15日に停止す
る。結果結果は基準線又は対照値を越えているバクテリ
アの減少パーセント及びlog減少として、又皮膚
表面脂質の遊離脂肪酸減少パーセントとして表わ
される。試験された生成物は上述のローシヨン使薬中の
５％モノヒドロキシ−ベンゾイルパーオキシドで
ある。生体内抗菌効能次の表は処置開始後違つた日に於ける嫌気性皮
膚菌相P.acnesの減少％又はlog減少を要約してい
る。

【表】嫌気性皮膚菌相中の有為平均減少（＞99％）は
生成物処置の開始後１日の早い時期にすべての３
人の被験者で観察された。その後すべての被験者
は研究の過程中P.acnesの有為な減少を示した。

Claims

【特許請求の範囲】１モノヒドロキシ−ベンゾイルパーオキシド。２モノヒドロキシ−ベンゾイルパーオキシド約
１乃至約20重量％を含むローシヨン、クリーム、
ゲル又は溶液の形式のざそう局所治療用組成物。３モノヒドロキシ−ベンゾイルパーオキシドが
約2.5乃至10重量％の量で存在する請求の範囲２
の組成物。