JPH0399014A - 助剤不含のリボフラビン顆粒 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、平均粒径５０〜１０００μｍｆ有する助剤不
含のリボフラビン顆粒、この顆粒の製法並びにり〆フラ
ビン含有薬品、食料品及び飼料、殊に錠剤の製造に使用
することに関する。

〔従来の技術〕

リボフラビン（ビタミンＢ２）は、合或時に又はバイオ
テクニックによる取得の際に、粒子が平均最大直径約２
０μｍを有する非常に微細な結晶粉末の形で生じる。

この粉末は、非常にダスト性で、かつ非常に僅かな嵩密
度を有しーほとんどが０．２ｇ／１１１７以下一　静電
荷を帯びかつ非常に劣悪に流動するのみなので、重大な
問題を伴なってのみ更に加工ができる。特にこの粉末は
、リホフラビン分２５重量憾ヲ上回る錠剤の製造には好
適ではない（　Ｖ．　Ｂ貧ｈｌｅｒ，　＠Ｖａｄｅｍｅ
ｃｕｍ　ｆｏｒ　ＶｉｔａｍｉｎＦｏｒｍｕｌａｔｉｏ
ｎｓ　　　Ｗｉｓｓｅｒｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ　Ｕｅ
ｒｌａｇ−ｓｇｅｓｓｌｌｓｃｈａｆｔ　，　８ｔｕｔ
ｔｇａｒｔ　，　９　８　〜９　９頁）。

従って、り〆フラビンは、結合剤を用いて製造される顆
粒の形で市場に出ている（例えば欧州特許（　ＥＰ−Ａ
）第２１　９２７６号明細書参照）。

この顆粒は、方法技術的に、直接錠剤化（　Ｄｉｒｅｋ
ｔｔａｂｌｅｔｔｉｅｒｕｎｇ　）、他のリボフラビン
含有の医薬調剤又はビタミンＢ２含有食品及び飼料の製
造といった更なる加工に好適であるとしても、この顆粒
は、しばしば純粋な作用物質から構或されていないので
不十分なｔｔになっている。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って本発明は、助剤不含のリ〆フラビンから顆粒を製
造することを課題とした。

〔課題を解決するための手段〕

ところで、この課題を解決するために、平均最大粒径が
２５μｍよク小さい、助剤不含のリボフラビン粉末を、
圧縮法（　Ｋｏｍｐａｋｔｉｅｒｖｅｒｆａｈｒｅｎ）
によジロープ又はリボン状に圧縮しかつこれを引き続き
平均最大粒径が５０〜１０００μｍになるように粉砕す
ることからなるリポフラビン顆粒の製法を発見した。

この圧縮法は、自体公知である。圧縮法は、多くの工業
的生底物、例えば二酸化クロム、肥料、植物保護剤に訃
いて及び僅かに製薬工業で使用される。圧縮法は、対向
して回転する２個のローラ間で生成物粉末を圧縮してロ
ープ又はり〆ン状にすることである。このローラは完全
に平らであってもよく、クぼみがつけられた形をしてい
てもよい。史に、加熱可能な又は冷却可能なｌ：Ｉ−９
ｔ−使用することも可能である。

（今や圧縮された）物質の通過後に、これをフィルタ砕
解機（　８１ｅｂｚｅｒｋｌｅｉｎｅｒｅｒ　）、ラフ
ローラ（　８ｔａｃｈｅＬｗａｌｚ　）又はトウースド
ローラ（　Ｒｉｆｆｅｌｗａｌｚ　）を用いてかつ場合
によク常法によク穏やかに（に粉砕しかつ引き続く濾過
によク分級することができる。ダスト分（　Ｓｔａｕｂ
！Ｌ−ｎｔｅｉｌ　）及び大きすぎる粒子は、この工程
に再び供給することができる（例えばＲ．　Ｖｏｉｇｔ
　，”　Ｌｅｈｒｂｕｃｈ　ｄｅｒ　ｐｈａｒｍａｚｅ
ｕｔｉｓｃｈｅｎ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏ−ｇｉｅ，　Ｖｅ
ｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ，　　（　１　９　７　５　）
　、１　６　５頁、Ｋ．Ｈ．　Ｂａｕｅｒ　，　Ｋ．Ｈ
．　Ｆｒｉ；ｍｍｉｎｇ及びＣ　．　Ｆ′Ｉｉｈｒｅｒ
　，”　Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｉｅ　　　ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌ
ａｇ　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　，　Ｎｓｗ　Ｙｏｒｋ　％
　（１９Ｂ６）３６７〜３６８頁参照）。

本発明の場合にこの方法が成果を有して使用できること
は、リポフラビン粉末を圧縮して安定な錠剤にすること
ができないことを考慮すると期待されていなかった。

５〜２０ｋＮ／ロール幅の、特に７〜１３　ｋＮ／αの
圧縮力は、リポフラビン圧縮の際に好筐しい。一般に圧
縮は、０〜５０℃、特に約２５℃で行なわれる。

ダスト分１大粒径５０μｍ以下）が１５％以下である本
発明のリボフラピン顆粒は、問題なく更に加工可能であ
る。このリボフラビン顆粒は、通例の錠剤化助剤を用い
て、そのものだけで又は他の作用物質といっしょに（＠
接一）錠剤化する際に、殊に利点を提供する。方法技術
的にも、この錠剤化は、直接錠剤化を用いる又は湿式造
粒（　Ｆｅｕｃｈｔｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ　）による
公知方法で行なわれるので、従ってここでは詳しく記載
する必要はない。

このようにして得られる錠剤は、５０重量僑以上の高い
リボフラビン含有率にかいても、結合剤含有顆粒を用い
て得られるものと同様に、良好な機械的特性を有してい
る。

この顆粒は、特にリボフラビン含有薬品、食料品及び飼
料の製造に好適である。飼料の場合、顆粒は高純度であ
る必要はなく、リボ７ラピンの発酵製造により生じるバ
イオマス（　Ｂｉｏｍａｓｓｅ　）を含有していてもよ
い。食料品の場合、小麦粉へのビタミン付加（　Ｍｅｈ
ｌｖｉｔａｍｉｎｉｅｒｕｎｇ　）は重要な使用分野で
ある。

〔実施例〕

例Ａ％Ｂ，　Ｃ 平均粒度２０μｍのリウフラビン粉末を、３種の個別実
験ＡＳＢ及びＣＫｋいて、ローラー圧縮一装置（　Ｗａ
ｌｚｅｎ−Ｋｏｍｐａｋｔｉｅｒ−Ａｐｐａｒａｔ　）
　ｆ用いて圧縮してリボン状にし；この圧縮力は、７〜
１０ｋＮ／ローラ幅備の間であった。引き続き、得られ
たリボン金フィルタ砕解機（目偏６３０μｍ）を用いて
粉砕した。

こうして得られた顆粒は、６００μｍよク小さい平均最
大粒径を有する。実験並びに顆粒及びそれから製造され
た錠剤の使用技術上の特性についての詳細を、次に示す
表から見てとることができる。

錠剤形成４にかける挙動 リボフラビン リポフラビン顆粒 比較２ 圧縮挙動　　　　圧縮不可　　　良好　　良好　良好硬
度〔Ｎコ’　　　　　　　　　　　　１０９　　　９５
　　１１６分解Ｃｍｉｎ］’　　　　　　　　　　　　
２　　　５　　　３摩耗〔憾）’　　　　　　　　　　
　０．１　　０．１　　０．１良好 １０５ ７ ０．２ １）５００μｍエク大きい粗粒分を濾別した。

２）ｌｖ販の比較顆粒は、り♂フラビン９５重量憾、ア
ラビアゴム約４重ｉｔ幅及び少量のシリカｒルを含有し
た。

５）カツセラ（　Ｃａｓｅｌｌａ　）によるダストテス
ト。

透光性の減少をカツセラーダスト室（　Ｓ　ｔａｕｂｋ
ａ−ｍｍｅｒ　）中で測定する。透光性の減少が高くな
ればなる程、物質のダスト挙動を評価するのが難しくな
る。

４）直接錠剤処方は、錠剤１個当りは次の組成を有した
： リボフラピン顆粒　　　　　　　　１５６■乳　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４０ＷＩｇ
ポリビニルピロリドン：Ｋ−ｆｉ“３ｏ５ＩＩｇ不溶性
ポリビニルボリビロリドン　　　　５■ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　４り珪　　酸　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２■５）ヘーパーライン（
　Ｈｅｒｂｅｒｌｅｉｎ　）　／シュロイニンがー（　
Ｓｃｈｌｅｕｎｉｎｇｅｒ　）の硬度テスター６）欧州
薬局方、Ｖ章５．１．Ｌによる人工胃液中での試験 ７）ロツシエーフライアビレーター（　Ｒｏｃｈｅ−Ｆ
ｒｉａｂｉｌａｔｏｒ　）中での試験φ合衆国薬局方２
２、モノグラフイ−１ポビドーネ（　Ｐｏｖｉｄｏｎｅ
　）　　　１　１　１　８頁表が示しているように、リ
ボフラビンー粉末と比較して、本発明の助剤不含のリポ
７ラビンー顆粒は、その加工技術的特性に釦いても錠剤
にかいてもすぐれていることが判明した。市販の助剤含
有リボフラピンー顆粒と比較すると、本発明の助剤不含
の顆粒は、ダストテスト及び錠剤崩解時にかいて良好な
挙動及び少くともほぼ同じ良好な他の特性を示した。

例　　Ｄ 例Ｃと同様に、平均粒度２０μｍを有するリボフラビン
粉末を、ローラー圧縮一装置で、圧縮力１０ｋＮ／ロー
ラ＠傭で圧縮した。引き続き、得られたリボンをフィル
タ砕解機を用いて粉砕した（目＠６３０μｍ　）　ｅ 欧州薬局方（Ｖ章、５．２．２．　）によク含有率の一
様性を試験するため、生底物會次の構或の低配量リボフ
ラビン錠剤に加工した： リボフラピンー顆粒　　　　　　　　３Ｉｎ９Ｋ一値３
口のポリビニルピロリトン　　　７■不溶性ポリビニル
ピロリドン　　　　　　７■乳糖　　　　　　１８１■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２ｔｎｔｉ
珪　　酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１ηこの混合物５　０　０　９　’ｊｒ：　１　ｒｔｔ
ｔｘ−フィルタを通して加え、２０分間立方体ミキサー
中で混合しかつ非常に低い圧縮力（　４　ｋＮ　）で回
転機（Ｒｕｎｄ−ＩＫｕｆ　ｅ　ｒ　）上で圧縮し錠剤
にした。

市販の助剤含有リポフラビン顆粒を用いて製造した錠剤
と比較した一般的なこの錠剤の特性は、次の表から見て
とることができる。

重量　〔■〕 直径　−〕 硬度　〔Ｎ）５ 崩解　［ｍｉｎ］’ 摩耗　〔憾〕マ リボフラピン〔憾〕 ２０８　　　　　　２０２ ８８ ９７　　　　　　１０８ ３〜４４ ０．１　　　　　　０．１ １，４３　　　　　１．４０ ２０５ ８ １００ ５ ０．１ １．３８ ２）市販の比較顆粒は、リボフラピン９５重量幅、アラ
ビアゴム約４重量係及び少量のシリカｒルを含有する ５）ヘーバーライン／シュロイニンが一の硬度テスター ６）欧州薬局方、Ｖ章５．　１．　１．による人工胃液
中での試験 ７）ロツシューフライアビレータで測定８）市販の比較
顆粒は、リボフラビン９８重量憾及び助剤としてのメチ
ルセルロース約２係を含有する 錠剤２０のリポフラビンー含有率の一様性は次の表から
明らかになる： 錠剤一屑 例ＤＣ％〕 １．４８２ １　４６２ １　５２１ １　４１３ １　２５２ １　３４９ １　３４口 １．３７９ １　３５４ １　５８４ １　４４６ １　５３９ １　４８３ １　４４９ １　３８０ １　５３６ １　２６５ １　４４７ １　５３７ Ｌ３５２ 平均値　　　　Ｌ４２８５ 相対的標準偏差０．０９３ 平均値の−｝／−２５　１．０７１４〜骨）一前記限度
から外れる 比較２［憾］ ３０７ ３８３ ２７３ ３０８ ４１５ ４４０ ２３４ ７９６＋ ５７３ ３１４ ２６３ ３５３ ５５４ １８６ ３６５ ５５５ ５２３ ３４３ ６１０ ２６４ １．４０３０ ０．１５５ １．０５２２〜 比較８〔憾〕 １．８２２ ／・ １　１７２ １　７２８骨 １　５４６ ０　９９０井 １．１３３ １　４５０ ０　８３２蒼 ２　０４０蒼 １　０８９ １　６３４ ０　８０７臀 １　６５６ １　６３９ １　０５４ １　１１０ １．７９２蒼 １　６６５ １　０３０骨 １．３７８４ ０．３７４ １．０３３ト 本発明の助剤不含のリボフラビンー顆粒に》いて、最大
偏差は平均値の＋８％もしくは−１２囁であった。市販
の助剤含有リボフラビンー顆越えた（蒼印金付けた）。

例　　Ｅ 平均粒度２０μｍを有する’Ｊ　ｆｆフラビン粉末を、
ローラー圧縮一装置で、圧縮力約０．９　ｋＷ／ローラ
４ｃｍで圧縮した。引き続き、得られたリボンを、順次
始動する２個のフィルタ砕解機（目幅６３０μｍ及び３
１５μｍ）ｔ−用いて粉砕した。

小麦粉へのビタミン付加用の慣例のプレミックス中での
使用可能性を試験するために、こうして得られたりボフ
ラビンー顆粒を次の混合物中に加えた（すき刃攪拌機（
Ｐｆｌｕｇｓｃｈａｒｍｉｓｃｈｅｒ）を有する５ｔ一
容器、回転数１５０Ｕｐｍ，混合時間３０分）： リポフラビンー顆粒　　　　　３幅 チアミンモノニトレート　　　４憾 ニコチン酸アミド　　　　　３口憾 トリカルシウムホスフエート　　　２係還元鉄粉　　　
　　　　　　２５憾 トウモロコシ殿粉　　　　　３６％ 市場で慣例であるように、この混合物金、２００μｍ−
振動フィルタを通して、粗大粒子及び／又は凝集物ヲ（
リボフラビンからのものも）除きかつ小麦粉中で均一に
分配するために加えた。従って、この残分をできる限り
少なく保持することは、重要な目的であるはずだ。

一連の実験残分ｉｒ、微細結晶のリボフラビン粉末と比
較して次表に記載する： 使用リポフラビンに対する、２００μｍ−フィルタ残分
中のりボフラビン分（憾） リ♂フラビン粉末 ７．７０ ２．２０ １．９３ ２．９２ ４．１８ 例Ｅ ３．８８ ４．０７ ２．７６ ３．５３ ３．７９ ４．１３ 平均値　　　　５，６９　　　　　　３．７９この結果
が示しているように、本発明の助剤不含のリボフラビン
ー顆粒（良好な流動挙動、僅かなダスト性及び僅かな静
電荷（例Ａ−Ｃ参照））は、少くとも微細結晶リボフラ
ビン粉末と同程度に、小麦粉へのビタミン付加に好適で
ある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 平均最大粒径５０〜１０００μｍを有する助剤不含のリ
   ボフラビン顆粒。