JPH0375554B2

JPH0375554B2 -

Info

Publication number: JPH0375554B2
Application number: JP57222889A
Authority: JP
Inventors: Joji Nishikido; Eiji Kodama; Kazuyoshi Tojun; Kazuyuki Shibuya
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1982-12-21
Filing date: 1982-12-21
Publication date: 1991-12-02
Also published as: JPS59112990A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規セフアロスポリン類さらに詳し
くは、下記一般式（）〔式中、Ｘは−CH₂OCOCH₃、−CH₃、−Cl、−
OCH₃、−CH＝CH₂、 −Ｈまたは−CH₂SHet（Hetは窒素、酸素、硫黄
の中から選ばれる１〜４個の異項原子を含む５〜
６員環の複素環）を表わし、R₁，R₂，R₃は水素
原子、−CH₂OCH₃、−CH₂OCOCH₃、

【式】

【式】または

【式】R₄は水素原子またはメトキシ基を表わし、ｎ＝０，１である。〕で示されるセフアロスボリン類もしくは生理学的
に許容される無機もしくは有機化合物の塩に関す
る。現在、感染病の治療および予防薬として広く用
いられているペニシリン系、セフアロスポリン系
抗生物質には、非常に優れた抗菌活性が見られる
が、多くのものは経口吸収性（腸管吸収性）が極
めて乏しい。このため患者の処置にあたつては、
薬剤の投与は熟練した医療技術者を必要としてき
た。したがつて、経口的に投与が可能で強力な抗
菌活性を有するセフアロスポリン抗生物質に対す
る期待は大きく、長い間研究の対象とされてき
た。特にセフアロスポリン系抗生物質について
は、セフアレキシンあるいはその類似体のように
限られた構造を有する化合物のみが実用に供され
ているにすぎない。この目的にそつた研究の多くは、セフアロスポ
リン類の４位カルボン酸の脂溶性化、例えば、ア
セトキシメチルエステル誘導体、ピバロイルオキ
シメチルエステル誘導体、メトキシエステル誘導
体等があるが、セフアロスポリン類については腸
管吸収性が低く、実用化に至つていない。本発明は、セフアレキシンおよびその類似骨格
とは全く異なる新規骨格であり、かつ腸管吸収性
に優れ、高い抗菌活性を有する新規セフアロスポ
リンである。本発明にかかる一般式（）の化合物は、分子
内イオンととしての存在も可能であるが、薬理上
許容できる塩、例えば、ナトリウム塩のようなア
ルカリ金属塩、Ｌ−リリジンのような塩基性有機
物との塩、さらには酢酸のような酸性有機物との
塩、および塩酸のような無機酸塩等が存在しう
る。７位側鎖のイミダゾール誘導導体のアミノ酸
は、光学異性体が存在しうるが、本発明において
は、Ｄ、DL、Ｌのいずれでもよい。３位のＸは、
−CH₂OCOCH₃、−CH₃、−Cl、−OCH₃、−CH＝
CH₂、−Ｈの他に、−CH₂SHet（Hetは窒素、酸
素、硫黄の中から選ばれる１〜４個の異項原子を
含む５〜６員環を表わす）があり、−CH₂SHetの
例としては、下記化合物群が挙げられる。

【式】

【式】 R₁，R₂，R₃は水素原子、−CH₂BOCH₃、−
CH₂OCOCH₃、

【式】

【式】または

【式】を表わす。 R₄は水素もしくはメトキシ基を表わす。次に、本発明において、合成方法は主に下記の
二つのルートにより行なうことができる。（Ｙはハロゲン原子を表わし、塩素、臭素、ヨ
ウ素等が用いられる。），のルートにおいて、化合物（）と化合
物（）から化合物（）の合成、および化合物
（）と化合物（）から化合物（）の合成に
際しては、一般には下記の反応条件において行な
うことができる。化合物（）を反応に関与しない有機溶媒の存
在下にシリル化し、化合物（）あるいは化合物
（）と反応させる方法である。使用される有機
溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、クロロホルム、ジオキサン、ベンゼン、ト
ルエン、メチレンクロライド等の有機溶媒が用い
られる。シリル化剤としては一般に汎用されるも
の、例えば、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセ
トアミド、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルトリフ
ルオロアセトアミド、ヘキサメチレンジシラザ
ン、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドあるいは
トリメチルシリルクロライド等が用いられる。反
応温度は−20℃から100℃で行なうことができる
が、通常は０℃から40℃が好適である。反応時間
は１〜40時間、好ましくは５〜20時間である。ま
た、必要に応じて無機、有機塩基を用いることも
でき、例えば、無機塩基としては炭酸水素アルカ
リ金属、有機塩基としてはトリアルキルアミン、
ピリジン等の塩基である。さらには上記無機、有
機塩基の他に銀塩、例えば、過塩素酸塩、炭酸塩
等も用いることができる。次に、化合物（）から化合物（）′の反応
には、通常、有機塩基あるいは無機塩基の存在下
に、反応に関与しない有機溶媒、水あるいはその
混合溶媒系において実施できる。溶媒は水が好適
であるが、有機溶媒はアルコール類またはアセト
ンが好ましく、メタノールが汎用される。有機塩
基としては、トリアルキルアミン、ピリジン等
が、無機塩基としては、アルカリ金属の炭酸塩、
重炭酸塩が好適に用いられる。反応温度は15〜
100℃の範囲が好ましく、特に40〜80℃が好適に
用いられる。反応時間は１〜15時間を要する。上記方法で得られる化合物の精製が必要な場合
は、カラムクロマト（アンバーライトXAD−）
により行なう。実施例１Ｌ−ヒスチジン２ｇ、BSA7mlを脱水したベン
ゼン50ml中に入れ、20℃で１時間撹拌して溶解さ
せる。次に、７−β−のブロモアセトアミド−３
−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸４ｇ、BSA2mlベンゼン15mlに入れ、20℃で
１時間撹拌して溶解させる。この二つの溶液を混
合し、20℃で５時間反応を行なう。反応終了後、
ベンゼンを留去し、水10mlを加えた後、この溶液
をアンバーラライトXAD−のカラムクロマト
により精製し、目的物1.9ｇを得る。目的物の確認はNMRによつて行なつた。（d₆
−DMSO中測定）

【表】

【表】実施例２実施例１において得られた７−〔１−｛４−
（2′−アミノ−2′−カルボキシ）エチルイミダゾ
リル｝アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸１ｇ、２−メチル
−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール
0.4ｇを水30mlに入れ、窒素雰囲気下に、60℃で
６時間反応を行なう。その間PHは6.3〜6.6にたも
たれた。反応終了、反応液を一部濃縮し、XAD
−のカラムクロマトにより単離、精製して、目
的物７−〔１−｛４−（2′−アミノ−2′−カルボキ
シ）エチルイミダゾリル｝アセトアミド〕−３−
〔５−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル
−５−イル）−チオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸0.6ｇを得た。目的物の確認はNMRによつて行なつた。（d₆
−DMSO中測定）

【表】

【表】実施例３実施例２において、２−メチル−５−メルカプ
ト−１，３，４−チアジアゾール0.4ｇの代りに
２−メチル−５−メルカブト−１，３，４−オキ
サジアゾール0.4ｇ、１−メチル−５−メルカプ
ト−1H−１，２，３，４−テトラゾール0.6ｇを
用いて、まつたく同様の操作で下記化合物を合成
した。各化合物はNMRにより化学構造を確認した。

【表】

【表】実施例４Ｌ−ヒスチジン２ｇ、BSA7mlを脱水したテト
ラヒドロフラン50ml中に入れ、20℃で１時間撹拌
して溶解させる。次に、７−β−ブロモアセトア
ミド−３−デアセトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸3.7ｇ、BSA2mlを脱水したテトラ
ヒドロフラン20mlに入れ、20℃で１時間撹拌して
溶解させる。この二つの溶液を混合し、10℃で10
時間反応を行なう。反応終了後、テトラヒドロフ
ランを留去し、水10mlを加えた後、この溶液をア
ンバーライトXAD−のカラムクロマトにより
精製し、目的物1.4ｇを得た。目的物の確認はNMRによつて行なつた。（d₆
−DMSO中測定）

【表】次に、７−β−ブロモアセトアミド−３−デア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
3.7ｇの代りに、７−β−ブロモアセトアミド３
−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸4.0
ｇあるいは７−β−ブロモアセトアミド−３−ク
ロル−３−セフエム−４−カルボン酸4.0ｇを用
い、上記方法とまつたく同様の操作において、下
記化合物を合成した。目的物の確認はNMRにより行なつた。（d₆−
DMSO中測定）

【表】

【表】実施例５４−グリシル−イミダゾール２ｇ、BSA7.5ml
を脱水したアセトニトリル50ml中に入れ、20℃で
１時間撹拌して溶解させる。次に、７−β−ブロ
モアセトアミド−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸4.3ｇ、BSA2mlを脱水し
たアセトニトリル25mlに入れ、20℃で１時間撹拌
して溶解させる。この二つの溶液を混合し、酸化
銀2.5ｇを添加し、５℃で10時間反応を行なう。
反応終了後、反応液を濾別し、液中のアセトニ
トリルを留去した後、水10mlを加え、この溶液を
アンバーライトXAD−のカラムクロマトによ
り精製し、目的物1.0ｇを得た。上記方法で得られた７−〔１−｛４−（1′−アミ
ノ−1′−カルボキシ）メチルイミダゾリル｝アセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸1.0ｇと２−メチル−５−メ
ルカプト−１，３，４−チアジアゾール0.5ｇを
水30mlに入れ、窒素雰囲気下に、65℃で５時間反
応を行なう。その間PHは6.5付近にたもたれた。反応終了後、
反応液を一部濃縮し、XAD−のカラムクロマ
トにより単離、精製して、目的物７−〔１−｛４−
（1′−アミノ−1′−カルボキシ）メチルイミダゾ
リル｝アセトアミド〕−３−〔５−（２−メチル−
１，３，４−チアジアゾリル）−チオメチル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸0.5ｇを得た。目的物の確認はNMRによつて行なつた。（d₆
−DMSO中測定）

【表】

【表】実施例６２−メチル−５−メルカプト−１，３，４−チ
アジアゾール0.4ｇの代りに、１−メチル−５−
メルカプト−1H−１，２，3.4−テトラゾール0.5
ｇあるいは１−メチル−５−メルカプト−1H−
１，２，３，−トリアゾール0.5ｇを用いて、実施
例５とまつたく同様の反応方法において下記化合
物を合成した。目的物の確認はNMRによつて行なつた。（d₆
−DMSO中測定）

【表】

【表】実施例７Ｌ−ヒスチジン２ｇ、BSA7mlを脱水したベン
ゼン50ml中に入れ、20℃で１時間撹拌して溶解さ
せる。７−β−ブロモアセトアミド−7α−メト
キシ−３−〔５−（２−メチル−１，３，４−チア
ジアゾリル）−チオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸4.5ｇ、BSA2.5mlをベンゼン20mlに入
れ、20℃で１時間撹拌して溶解させる。この二つ
の溶液を混合し、20℃で12時間反応を行なう。反
応終了後、ベンゼンを留去し、水10mlを加えた
後、この溶液をアンバーライトXAD−のカラ
ムクロマトにより精製し、目的物1.1ｇを得る。目的物の確認はNMRによつて行なつた。（d₆
−DMSO中測定）

【表】

【表】実施例８実施例１において得られた７−〔１−｛４−
（2′−アミノ−2′−カルボキシ）エチルイミダゾ
リル｝アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸２ｇと５−メルカ
プト−1H−１，２，３，−トリアゾール1.0ｇを
水60mlに入れ、窒素雰囲気下に、65℃で６時間反
応を行なう。その間PH6.3〜6.6にたもたれた。反
応終了後、反応液を一部濃縮し、XAD−のカ
ラムクロマトにより単離、精製して目的物である
７−〔１−｛４−（2′−アミノ−2′−カルボキシ）
エチルイリミダゾリル｝アセトアミド〕−３−
〔１，２，３−トリアゾール−５−イル〕チオメ
チル−４−カルボン酸1.0ｇを得た。次に、50％ジオキサン20mlに、トリエチルアミ
ン0.4ｇ、上記化合物１ｇを溶解させる。この溶
液に２−ターシヤリブチルオキシカルボニルオキ
シイミノ−２−フエニルアセトニトリル0.6ｇを
加え、15℃で３時間反応を行なう。反応終了後、
過剰の２−ターシヤリブチルオキシカルボニルオ
キシイミノ−２−フエニルアセトニトリルを酢酸
エチルで抽出し、水相のPHを２にした後、酢酸エ
チルで抽出し、この有機相を水で洗滌後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを留去す
ると、ターシヤリブチルオキシカルボニル化され
た７−〔１−｛４−（2′−アミノ−2′−カルボキシ）
エチルイミダゾール｝アセトアミド〕−３−〔１，
２，３−トリアゾール−５−イル〕チオメチル−
４−カルボン酸1.2ｇが得られた。次に、充分脱水されたジメチルホルムアミド20
mlに、上記化合物を溶解し、５〜10℃にたもちな
がら酢酸ブロモメチルエステル1.0ｇを加え、10
時間反応を行なう。次に、ジメチルホルムアミド
を減圧下に留去し、残渣にギ酸10mlを添加し、５
℃で30分撹拌下反応を行なう。反応終了後、ギ酸
を留去し、残渣にエーテル20mlを加え、析出した
結晶を分別すると、目的物である７−〔１−｛４−
（2′−アミノ−2′−カルボキシ）エチルイミダゾ
ール｝アセトアミド〕−３−〔１，２，３−トリア
ゾール−５−イル〕チオメチル−４−カルボン酸
ジアセトキシメチルエステル0.9ｇが得られた。目的物の確認はNMRによつて行なつた。（d₆
−DMSO中測定）実施例９実施例７と同様の方法により、Ｌ−ヒスチジン
２ｇ、７−β−ブロモアセトアミド−7α−メト
キシ−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸5.0ｇを反応させて７−〔１−｛４−（2′−
アミノ−2′−カルボキシ）エチルイミダゾリル｝
アセトアミド〕−３−〔（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸2.1ｇを得た。次に、50％ジオキサン20mlに、トリエチルアミ
ン0.7ｇおよび上記化合物2.1ｇを溶解させる。こ
の溶液に２−ターシヤリブチルオキシカルボニル
キシイミノ−２−フエニルアセトニトリル1.2ｇ
を加え、15℃で６時間反応を行なう。反応終了
後、過剰の２−ターシヤリブチルオキシカルボニ
ルオキシイミノ−２−フエニルアセトニトリルを
酢酸エチルで抽出し、水相のPHを２にした後、酢
酸エチルで抽出し、この有機相を水で洗滌後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを留
去すると、ターシヤリブチルオキシカルボニル化
された７−〔１−｛４−（2′−アミノ−2′−カルボ
キシ）エチルイミダゾール｝アセトアミド〕−３
−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸1.9
ｇを得る。次に充分脱水されたジメチルホルムアミド30ml
に、上記化合物およびビバロイルオキシクロライ
ド1.2ｇを溶解し、５℃で10時間反応を行なう。
次にジメチルホルムアミドを減圧下留去し、残渣
にギ酸10mlを添加し、10℃で１時間撹拌下に反応
を行なう。反応終了後、ギ酸を留去し、残渣にエ
ーテル20mlを加え、析出した結晶を分別すると、
目的物である７−〔１−｛４−（2′アミノ−2′−カ
ルボキシ）エチルイミダゾール｝アセトアミド〕
−３−〔（１−メチル−1H−テラゾール−５−イ
ル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸ジピバロイルオキシメチルエステル1.3ｇが得
られた。ケミカルシフト（PPM）d₆−DMSO中測定

【表】＼

【表】

【表】実施例 10 実施例３において得られた７−〔１−｛４−
（2′−アミノ−2′−カルボキシ）エチルイミダゾ
リルアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸１ｇを実施例９の方法を用
いてターシヤリブチルオキシカルボニル化したも
の1.4ｇ、トリエチルアミン0.4ｇを、脱水したジ
メチルホルムアミド30ml中に溶解し、０〜５℃に
たもちながら、これにα−ヨードジエチルカーボ
ネート1.1ｇを加え、２時間撹拌反応を行なう。
反応後、酢酸エチル200mlを加え、水100mlで洗滌
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶液を
濃縮した。エーテル30mlを加え、析出した結晶を
別すると、目的物である７−〔１−｛４−（2′−
アミノ−2′−カルボキシ）エチルイミダゾリルア
セトアミド〕−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル〕−３−セフエム−
４−カルボン酸ジ−1′−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル0.9ｇを得た。

【表】｜

OCOOCH_２CH_３

【表】また、α−ヨードジエチルカーボネートの代り
に３−ブロモフタリドを用いることにより、下記
化合物を合成した。

【表】

【表】実施例 11 実施例１〜６において得られた化合物群のラツ
トによる経口吸収試験を行なつた。動物種；ウイスター系ラツト（〓）体重180〜
250ｇ上記ラツトを用い、これを前夜から絶食さ
せ、水は自由に与えた、血中濃度値は、Bacillus
Subtilis ATCC6633株あるいはE.ColiNIHJJC−
２を指示菌として用いたバイオアツセイ法、およ
び高速液体クロマトグラフイーによつて測定を行
なつた。１群５匹で血中濃度は、経口投与後の
0.5，１，２，４時間値の経時的測定を行ない、
５匹の平均値を表１、表２に示した。なお、各サンプルはPH７のバツフアー溶液に溶
解し、経口投与した。

【表】

【表】実施例 12 実施例７，８，９，10によつて得られた化合物
群のラツトによる経口吸収実験を行なつた。実験操作は実施例11とほぼ同等であるが、各サ
ンプルはPH７のバツフアー溶液に溶解するもの
は、その溶液として投与し、溶解しないものは、
CMCに懸濁して投与した。血中濃度値は表３に示した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式中、Ｘは−CH₂OCOCH₃、−CH₃、−Cl、−
OCH₃、−CH＝CH₂、−Ｈまたは−CH₂SHet（Het
は窒素、酸素、硫黄の中から選ばれる１〜４個の
異項原子を含む５〜６員環の複素環）を表わし、
R₁，R₂，R₃は水素原子、−CH₂OCH₃、−
CH₂OCOCH₃、【式】【式】または【式】R₄は水素原子またはメトキシ基を表わし、ｎ＝０，１である。〕