JPH0366306B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、新規なＮ−置換エルゴリン−及び
９，10−ジデヒドロ−エルゴリン−８−カルボキ
サミド−及び−８−アミノメチル誘導体に関す
る。 本発明は式 〔式中、R1は（C1〜4）アルキル、或いはＨ又
はその前駆基であり、 R2はＨ又は（C1〜6）アルキルであり、 R3はＨ又は（C1〜4）アルキルであり、 R4は２つともＨを表わすか又は一緒になつて
オキソ基を表わし、 R5は１もしくは２個のハロゲン原子、（C1〜4）
アルキル又はアルコキシ基で置換されているかも
しくは３又は４位が１個のヒドロキシル基で置換
されているか又は未置換の基 であるか、或いは末置換であるか又は１又は２個
のハロゲン原子で置換されている基 であり、 R6及びR7は双方がＨを表わすか或いは一緒に
なつて１つの結合を表わし、及び ｎは０、１又
は２である〕 の化合物を提供する。なお以下のこの化合物を本
発明の化合物として言及する。 上記化合物の８−位の側鎖の配置はα又はβの
いずれかである。 １位の前駆基としては、生理学的条件下にＨに
転化されうる基を意味する。そのような置換基は
例えば−CH2OH又は（C1〜4）アルコキシメチ
ル、特にCH3OCH3−である。ハロゲン原子は
Ｆ，Cl，Br又はＩ、好ましくはCl又はBr、特に
Clである。 式1の化合物に好適な置換基はそれぞれ次の通
りである： R1＝Ｈ、（C1〜4）アルキル又は（C1〜4）アルコ
キシメチル、特にＨ、メチル又はメトキシメチ
ル、更に特にＨ；R2＝（C1〜4）アルキル、特にメ
チル又はエチル、特にメチル；R3＝Ｈ又はメチ
ル、特にＨ；両R4は一緒になつて＝オキソ；R5
＝未置換の２−ピラジニル、４−オキシド−２−
ピラジニル又は1H−２−オキソ−ピラジン−３
−イル、特に未置換の２−ピラジニル；ｎ＝０又
は１、特に０；R6及びR7はそれぞれＨ；８位の
側鎖の配置は特にβである。好適な化合物は、
R1＝Ｈ；R2＝（C1〜6）アルキル、R3＝Ｈ、両R4が
一緒になつてオキソ、R5＝未置換の２−ピラジ
ニル、ｎ＝０、R6及びR7はそれぞれ水素、及び
８位の側鎖の配置がβであるような化合物であ
る。 化合物群は式ａ、 〔式中、R1aはＨ又はメチルであり、 R2はＨ又は（C1〜6）アルキルであり、 R3はＨ又は（C1〜4）アルキルであり、 R4は２つとも水素であるか又は一緒になつて
オキソ基であり、 R5a未置換であるか又は１又は２個のハロゲン
原子で置換されている基、 又は であり、 R6及びR7は双方がＨであるか又は一緒になつ
て１つの結合を表わし、及びｎは０又は１であ
る〕 の化合物を含む。 本発明の化合物は、 ａ 式、 〔式中、R3，R5及びｎは上述と同義である〕 の化合物を、式 〔式中、R1，R2，R6及びR7は上述と同義であ
る〕 の化合物で或いはその反応性官能基酸誘導体でア
シル化して２個のR4が一緒になつてオキソ基を
表わす式の化合物を製造し、 ｂ 式ｂ、 〔式中、R1〜R3及びR5〜R7及びｎは上述と同
義である〕 の化合物を還元して２個のR4がそれぞれＨを表
わす式の化合物を製造し、或いは ｃ 式ｃ、 〔式中、R1〜R7及びｎは上述と同義であり、
但しR1〜R3の少くとも１つは水素である〕 の化合物をアシル化して、少なくともR1が
（C1〜4）アルキル又はＨの適当な前駆基であり、
R2が（C1〜6）アルキル及び／又はR3が（C1〜4）
アルキルである対応する化合物を製造する、工程
を含む製造法により製造することができる。 方法ａ）において式及びの出発物質は公知
であり、例えば化合物はGa22.Chin.Ifal.91、
1431（1961）及び99、339（1963）から及びJ.Org.
Chem.38、2049（1973）から公知であり、或いは
それらは公知の方法に従つて公知の化合物から製
造できる。好ましくは式の化合物の反応性官能
基酸誘導体を用いる通常のエルゴリンアミド合成
反応が使用できる。即ち式の出発物質は、好ま
しくは公知の方法に従い、活性エステルで、例え
ば適当な溶媒例えばアセトニトリル中ピリジンの
存在下におけるオキザリルクロライド及びジメチ
ルホルムアミドとの反応により、例えばスイス国
特許第588486号に記述されている如きアミノ基含
有の式のピラジンでアミド化することができ
る。 方法ｂ）において、式ｂのアミドのオキソ基
は公知の方法に従い、例えば不活性な溶媒中にお
いて、錯体金属ヒドリド例えばリチウムアルミニ
ウムヒドリドを用いて還元することができる。 方法ｃ）において、アルキル化は常法により、
適当な基をアルキル化するのに適当なアルキル化
剤を用いて行なうことができる。 アルキル化とは、未置換のアルキル基の導入ば
かりでなく、−CH2OH及び（C1〜4）アルコキシ
メチルの導入を含む。選択的なアルキル化が必要
な場合には、存在する他の反応性基を一時的に保
護することが望ましい。１位へのCH2OHの導入
は、ホルムアルデヒドを用いて行なうことができ
る。続いてCH2OH基は酸性条件下にアルカノー
ル、例えばメタノールでエーテル化することがで
きる。 側鎖へのアルキル基R3の導入は、テトラヒド
ロフラン中塩基、例えばナトリウムヒドリドの存
在下にアルキル化剤を用いて行なうことができ
る。 しかしながら、最終反応工程としてのアルキル
基R3の導入の代りに、R3が適当なアルキル基で
ある式の化合物を出発物質とする方法ａ）は好
適である。 ６位のアルキル基R2の導入は、還元的アルキ
ル化により、例えばメチル基の場合ホルムアルデ
ヒド及びNaBH4との反応により、或いは一般に
塩基例えばK2CO3の存在下におけるアルキルハ
ライドにより行なうことができる。 式の化合物は、例えば遊離の塩基形で又は酸
付加塩の形で回収することができる。 8α及び8βエルゴリンの混合物が生成する。こ
れらは常法で、例えば薄層クロマトグラフイー又
は結晶化で分離することができる。２種の異性体
は通常の分光学的方法、例えば後に実施例９で示
すようにnmrスペクトルによつて区別することが
できる。 出発物質は、公知でない場合、同様の公知の化
合物と同様の方法で、又はそれに記述されている
ものと同様の方法で製造できる。 式の化合物の酸付加塩の形は常法により遊離
の塩基形で製造でき、その逆も可能である。適当
な酸は塩酸、メタンスルホン酸、フマル酸、酒石
酸又はマレイン酸を含む。 次の実施例において、すべての温度はセツ氏で
あり、未補正である。 実施例１：６−メチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリ
ン−β−カルボキサミド ジメチルホルムアミド850ml及びアセトニトリ
ル700mlを、窒素雰囲気中、−20゜において３ツ口
フラスコ中に入れた。これと同一の温度で激しく
撹拌しながら、アセトニトリル200ml中オキザリ
ルクロライド98ｇの溶液を25分間に亘つて滴々に
添加した。次いで反応混合物を−20゜で更に15分
間撹拌し、次いで６−メチルエルゴリン−8β−
カルボン酸189ｇを添加した。灰緑色の懸濁液を
０℃で１時間撹拌し、次いでこの、−35℃に冷却
した反応混合物にピリジン500ml中アミノピラジ
ン86.5ｇの溶液を添加した。0゜で３時間撹拌した
後、反応混合物を2Nソーダ溶液に注ぎ、塩化メ
チレンだ抽出した。溶媒を蒸発させることによつ
て得られる粗生成物を酢酸エチルから結晶化する
ことにより精製した。 融点：223〜224゜、〔α〕20 D＝−122.1゜（ｃ＝DMF中
1.89）。 塩酸塩（メタノールから）、融点：225゜（分解）、
〔α〕20 D＝−100.1゜（ｃ＝DMF中1.62） フマル酸水素塩（メタノールから）、融点：245〜
248゜（分解） Ｌ（＋）酒石酸塩（メタノールから）、融点：215
〜225゜（分解） メタンスルホン酸塩（メタノールから）、融点：
258〜261゜（分解） マレイン酸水素塩（メタノールから）、融点：151
〜153゜（分解） 実施例２：６−エチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリ
ン−8β−カルボキサミド 前実施例に記述したものと同様の方法により、
粗６−エチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリン−8β
−カルボキサミドを、出発生成物としての６−エ
チルエルゴリン−8β−カルボン酸（Helu.Chim.
Acta53、2197〜2201（1970）に従い、対応する６
−ノル化合物のエチル化によつて製造）から製造
した。この粗生成物をシリカゲルのカラムでのク
ロマトグラフイによつて精製した。塩化メチレン
中６％メタノールを流出剤として用いることによ
つて得られる生成物を、塩化メチレン／ｎ−ヘキ
サンから結晶化させた。 融点：151〜155゜（分解）、〔α〕20 D＝−109.2゜（ｃ
＝
DMF中1.63） 実施例３：１，６−ジメチル−Ｎ−ピラジニルエ
ルゴリン−8β−カルボキサミド 実施例２に記述したものと同様の方法により、
１，６−ジメチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリン−
8β−カルボキサミドを、出発物質としての１，
６−ジメチルエルゴリン−8β−カルボン酸
（Helu.Chim.Acta40、1721（1957）の方法により
６−メチルエルゴリン−8β−カルボン酸エチル
エステルから製造）から製造した。生成物をアセ
トンから結晶化することによつて得た。 200゜以上で溶融せずに分解。〔α〕20 D／＝−57.3゜
（ｃ＝ピリジン中0.66）。 実施例４：１−メトキシメチル−６−メチル−Ｎ
−ピラジニルエルゴリン−8β−カルボキサミ
ド 酢酸42mlに溶解した６−メチル−Ｎ−ピラジニ
ルエルゴリン−8β−カルボキサミド（実施例１
参照）４ｇを３ツ口フラスコ中に入れ、水200ml
で希釈した。水性ホルムアルデヒド溶液（35重量
％）42mlを添加した。混合物を60〜70゜で３時間
撹拌し、20゜に冷却し、5N水酸化ナトリウムでPH
値５値に調節し、塩化メチレンで抽出した。溶媒
の蒸発後、得られた粗生成物１−ヒドロキシメチ
ル−６−メチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリン−
8β−カルボキサミド3.28ｇを無水メタノール20ml
に溶解し、次いで酒石酸52ｇを添加し、混合物を
60゜で３時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ
た。残渣を水中に入れ、2N炭酸水素カリウム溶
液で中和し、塩化メチレンで抽出した。溶媒の蒸
発後に得られる粗生成物をシリカゲルでのカラム
クロマトグラフイーで精製した。生成物を塩化メ
チレン中３％メタノールで流出させ、アセトンに
溶解した。酒石酸２当量を添加して酒石酸付加塩
を製造した。140゜以上で結晶塩が溶融することな
しに分解。〔α〕20 D＝−57.1゜（ｃ＝エタノール中
0.565）。 実施例５：６−メチル−Ｎ−（４−オキシド−２
−ピラジニル）エルゴリン−8β−カルボキサ
ミド 実施例１に記述したものと同様の方法により、
６−メチル−Ｎ−（４−オキシド−２−ピラジニ
ル）エルゴリン−8β−カルボキサミドを、出発
化合物としての２−アミノピラジン−４−オキシ
ド（Ga22.Chim.Ital.93、339（1963）に従つて製
造）から製造した。2Nソーダ溶液上に注ぎ、塩
化メチレン及びエタノールの混合物（85：15）で
抽出し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイーで精製した。塩
化メチレン中10％メタノールを流出剤として用い
ることによつて得た生成物をメタノールから結晶
化させた。220゜以上で溶融なしに分解。〔α〕20 D＝
−73.8゜（ｃ＝ジメチルホルムアミド中0.6） 実施例６：６，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ピラジニルエ
ルゴリン−8β−カルボキサミド 実施例１に記述したものと同様の方法により、
６−Ｎ−ジメチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリン−
8β−カルボキサミドを、出発化合物としてのメ
チルアミノピラジン（J.Chem.Soc.（1960）242に
従つて製造）から製造した。2N炭酸水素ナトリ
ウム溶液中に注ぎ、塩化メチレン及びエタノール
の混合物（９：１）で抽出し、溶媒を蒸発させた
後、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フイーで精製した。塩化メチレン中９％メタノー
ルを流出剤として用いることによつて得た生成物
をエタノールに溶解し、当量の4N塩酸で処理し
た。得られた塩酸付加塩は256゜以上で溶融するこ
となしに分解した。 〔α〕20 D＝−54.1゜（ｃ＝ジメチルアルデヒド中
１） 実施例７：６−メチル−Ｎ−（２−ピラジニルメ
チル）エルゴリン−8β−カルボキサミド 実施例１に記述したものと同様の方法により、
６−メチル−Ｎ−（２−ピラジニルメチル）エル
ゴリン−8β−カルボキサミドを、出発化合物と
してのアミノメチルピラジン（J.Org.Chem.38、
2049（1973）に従て製造）から製造した。 2Nソーダ溶液中に注ぎ、塩化メチレン抽出し、
溶媒を蒸発させた後、粗生成物を塩化メチレン／
メタノール／濃アンモニア（93：７：0.7）を流
出剤として用いるシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイーで精製した。この純生成物をエタノー
ル／ｎ−ヘキサンから結晶化させた。194゜以上で
溶融なしに分解。〔α〕20 D＝−93.0゜（ｃ＝ジメチル
ホルムアミド中1.0） 実施例８：６−メチル−Ｎ−（1H−オキソピラジ
ン−３−イル）エルゴリン−8β−カルボキサ
ミド 実施例１に記述したものと同様の方法により、
６−メチル−Ｎ−（1H−２−オキソピラジン−３
−イル）エルゴリン−8β−カルボキサミドを、
出発化合物としての３−アミノ−1H−２−オキ
ソピラジン（J.Am.Chem.Soc.78、242（1956）に
従つて製造）から製造した。 反応混合物を2Nソーダ溶液中に注ぎ、塩化ナ
トリウムで飽和させ、過した。この残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフイーで精製した。
塩化メチレン中20％メタノールを流出剤として用
いることによつて得た生成物をメタノールに溶解
し、当量のメタンスルホン酸で処理した。得られ
た結晶のメタンスルホン酸塩は220゜以上で溶融す
ることなしに分解した。 〔α〕20 D＝−90.6゜（ｃ＝ジメチルホルムアミド
0.5）。 実施例９：Ｎ−（５−ブロムピラジン−２−イル）
−６−メチルエルゴリン−8β−カルボキサミ
ド 実施例１に記述したものと同様の方法により、
Ｎ−（５−ブロムピラジン−２−イル）−６−メチ
ルエルゴリン−8β−カルボキサミドを、出発化
合物としての２−アミノ−５−ブロムピラジン
（J.Heterocyclic Chem.19、653（1982）に従つて
製造）から製造した。 2Nソーダ溶液上に注ぎ、塩化メチレン及びエ
タノールの混合物（９：１）で抽出し、溶媒を蒸
発させた後、粗生成物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフイーで精製した。この化合物を、塩化
メチレン／メタノール／濃アンモニア（97：３：
0.3）の混合物で流出させ、エタノールに溶解し、
ある量の4N塩酸で処理した。。得られた塩酸付加
塩は235゜以上で溶融することなしに分解した。 〔α〕20 D＝−74.6゜（ｃ＝ジメチルホルムアミド中
1.0） 実施例10：６−メチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリ
ン−8β−メタンアミン テトラヒドロフラン400ml及びリチウムアルミ
ニウムハイドライド8.73ｇを窒素雰囲気下に３ツ
口フラスコ中に入れた。この−5゜に冷却した懸濁
液に、テトラヒドロフラン200ml中６−メチル−
Ｎ−ピラジニルエルゴリン−8β−カルボキサミ
ド10ｇの溶液を滴々に添加した。緑黄色の懸濁液
を０℃で３１／２時間撹拌し、次いで水／テトラヒ ドロフラン（１：１）60mlを添加した。１１／２時 間室温で撹拌した後、混合物を過した。液の
蒸発によつて得られる粗生成物を、シリカゲルの
カラムクロマトグラフイーで精製した。 塩化メチレン中15％メタノールを流出剤として
用いることによつて得た生成物をメタノールか結
晶化させた。 245゜以上で溶融なしに分解。〔α〕20 D＝−96.9゜
（ｃ＝ジメチルホルムアミド中1.0） 実施例11：９，10−ジデヒドロ−６−メチル−Ｎ
−ピラジニルエルゴリン−8α−カルボキサミ
ド及び９，10−ジデヒドロ−６−メチル−Ｎ−
ピラジニルエルゴリン−8β−カルボキサミド アセトニトリル210ml中９，10−ジデヒドロ−
６−メチルエルゴリン−8β−カルボン酸18.8ｇを
窒素雰囲気下、−20゜において３ツ口フラスコ中に
入れた。これと同一の温度下に、アセトニトリル
40ml中トリフルオル酢酸８ｇ及び無水トリフルオ
ル酢酸14.7ｇの混合物を２分以内に添加した。こ
の褐色の反応混合物を−20゜で15分間撹拌した。
次いでピリジン75ml中アミノピラジン4.75ｇの混
合物を同一温度で添加した。この混合物を15分以
内に0゜まで暖め、４１／２時間撹拌した。反応混合 物を2Nソーダ溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽
出した。溶媒の蒸発後に得られる粗生成物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフイーで精製した。
塩化メチレン中２％メタノールを流出剤として用
いることによつて得たフオームは、プロトン
NMRスペクトルにおいて、重量割合8α：8β＝
９：１の異性体８−カルボキサミドの混合物であ
ることを示した。 両成分は、プロトンNMRスペクトルにおい
て、式の９位のビニル性プロトンの位置及び多重
性が明らかに異なつた。９，10−ジデヒドロ−６
−メチル−Ｎ−ピラジニル−エルゴリン−8α−
カルボキサミドにおいて、このプロトンのシグナ
ルは6.59ppm（CDCl3、テトラメチルシランに対
して）において二重線であり、同一の条件下にお
いて5.5Hzの隣接結合定数を有した。8β−異性体
成分の同一プロトンは6.45ppmに巾広い単重線の
シグナルを示した。 同様の方法により、次の式の化合物を製造す
ることができた：
９，10−ジデヒドロ−エルゴリン−８−カルボキ
サミド−及び−８−アミノメチル誘導体に関す
る。 本発明は式 〔式中、R1は（C1〜4）アルキル、或いはＨ又
はその前駆基であり、 R2はＨ又は（C1〜6）アルキルであり、 R3はＨ又は（C1〜4）アルキルであり、 R4は２つともＨを表わすか又は一緒になつて
オキソ基を表わし、 R5は１もしくは２個のハロゲン原子、（C1〜4）
アルキル又はアルコキシ基で置換されているかも
しくは３又は４位が１個のヒドロキシル基で置換
されているか又は未置換の基 であるか、或いは末置換であるか又は１又は２個
のハロゲン原子で置換されている基 であり、 R6及びR7は双方がＨを表わすか或いは一緒に
なつて１つの結合を表わし、及び ｎは０、１又
は２である〕 の化合物を提供する。なお以下のこの化合物を本
発明の化合物として言及する。 上記化合物の８−位の側鎖の配置はα又はβの
いずれかである。 １位の前駆基としては、生理学的条件下にＨに
転化されうる基を意味する。そのような置換基は
例えば−CH2OH又は（C1〜4）アルコキシメチ
ル、特にCH3OCH3−である。ハロゲン原子は
Ｆ，Cl，Br又はＩ、好ましくはCl又はBr、特に
Clである。 式1の化合物に好適な置換基はそれぞれ次の通
りである： R1＝Ｈ、（C1〜4）アルキル又は（C1〜4）アルコ
キシメチル、特にＨ、メチル又はメトキシメチ
ル、更に特にＨ；R2＝（C1〜4）アルキル、特にメ
チル又はエチル、特にメチル；R3＝Ｈ又はメチ
ル、特にＨ；両R4は一緒になつて＝オキソ；R5
＝未置換の２−ピラジニル、４−オキシド−２−
ピラジニル又は1H−２−オキソ−ピラジン−３
−イル、特に未置換の２−ピラジニル；ｎ＝０又
は１、特に０；R6及びR7はそれぞれＨ；８位の
側鎖の配置は特にβである。好適な化合物は、
R1＝Ｈ；R2＝（C1〜6）アルキル、R3＝Ｈ、両R4が
一緒になつてオキソ、R5＝未置換の２−ピラジ
ニル、ｎ＝０、R6及びR7はそれぞれ水素、及び
８位の側鎖の配置がβであるような化合物であ
る。 化合物群は式ａ、 〔式中、R1aはＨ又はメチルであり、 R2はＨ又は（C1〜6）アルキルであり、 R3はＨ又は（C1〜4）アルキルであり、 R4は２つとも水素であるか又は一緒になつて
オキソ基であり、 R5a未置換であるか又は１又は２個のハロゲン
原子で置換されている基、 又は であり、 R6及びR7は双方がＨであるか又は一緒になつ
て１つの結合を表わし、及びｎは０又は１であ
る〕 の化合物を含む。 本発明の化合物は、 ａ 式、 〔式中、R3，R5及びｎは上述と同義である〕 の化合物を、式 〔式中、R1，R2，R6及びR7は上述と同義であ
る〕 の化合物で或いはその反応性官能基酸誘導体でア
シル化して２個のR4が一緒になつてオキソ基を
表わす式の化合物を製造し、 ｂ 式ｂ、 〔式中、R1〜R3及びR5〜R7及びｎは上述と同
義である〕 の化合物を還元して２個のR4がそれぞれＨを表
わす式の化合物を製造し、或いは ｃ 式ｃ、 〔式中、R1〜R7及びｎは上述と同義であり、
但しR1〜R3の少くとも１つは水素である〕 の化合物をアシル化して、少なくともR1が
（C1〜4）アルキル又はＨの適当な前駆基であり、
R2が（C1〜6）アルキル及び／又はR3が（C1〜4）
アルキルである対応する化合物を製造する、工程
を含む製造法により製造することができる。 方法ａ）において式及びの出発物質は公知
であり、例えば化合物はGa22.Chin.Ifal.91、
1431（1961）及び99、339（1963）から及びJ.Org.
Chem.38、2049（1973）から公知であり、或いは
それらは公知の方法に従つて公知の化合物から製
造できる。好ましくは式の化合物の反応性官能
基酸誘導体を用いる通常のエルゴリンアミド合成
反応が使用できる。即ち式の出発物質は、好ま
しくは公知の方法に従い、活性エステルで、例え
ば適当な溶媒例えばアセトニトリル中ピリジンの
存在下におけるオキザリルクロライド及びジメチ
ルホルムアミドとの反応により、例えばスイス国
特許第588486号に記述されている如きアミノ基含
有の式のピラジンでアミド化することができ
る。 方法ｂ）において、式ｂのアミドのオキソ基
は公知の方法に従い、例えば不活性な溶媒中にお
いて、錯体金属ヒドリド例えばリチウムアルミニ
ウムヒドリドを用いて還元することができる。 方法ｃ）において、アルキル化は常法により、
適当な基をアルキル化するのに適当なアルキル化
剤を用いて行なうことができる。 アルキル化とは、未置換のアルキル基の導入ば
かりでなく、−CH2OH及び（C1〜4）アルコキシ
メチルの導入を含む。選択的なアルキル化が必要
な場合には、存在する他の反応性基を一時的に保
護することが望ましい。１位へのCH2OHの導入
は、ホルムアルデヒドを用いて行なうことができ
る。続いてCH2OH基は酸性条件下にアルカノー
ル、例えばメタノールでエーテル化することがで
きる。 側鎖へのアルキル基R3の導入は、テトラヒド
ロフラン中塩基、例えばナトリウムヒドリドの存
在下にアルキル化剤を用いて行なうことができ
る。 しかしながら、最終反応工程としてのアルキル
基R3の導入の代りに、R3が適当なアルキル基で
ある式の化合物を出発物質とする方法ａ）は好
適である。 ６位のアルキル基R2の導入は、還元的アルキ
ル化により、例えばメチル基の場合ホルムアルデ
ヒド及びNaBH4との反応により、或いは一般に
塩基例えばK2CO3の存在下におけるアルキルハ
ライドにより行なうことができる。 式の化合物は、例えば遊離の塩基形で又は酸
付加塩の形で回収することができる。 8α及び8βエルゴリンの混合物が生成する。こ
れらは常法で、例えば薄層クロマトグラフイー又
は結晶化で分離することができる。２種の異性体
は通常の分光学的方法、例えば後に実施例９で示
すようにnmrスペクトルによつて区別することが
できる。 出発物質は、公知でない場合、同様の公知の化
合物と同様の方法で、又はそれに記述されている
ものと同様の方法で製造できる。 式の化合物の酸付加塩の形は常法により遊離
の塩基形で製造でき、その逆も可能である。適当
な酸は塩酸、メタンスルホン酸、フマル酸、酒石
酸又はマレイン酸を含む。 次の実施例において、すべての温度はセツ氏で
あり、未補正である。 実施例１：６−メチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリ
ン−β−カルボキサミド ジメチルホルムアミド850ml及びアセトニトリ
ル700mlを、窒素雰囲気中、−20゜において３ツ口
フラスコ中に入れた。これと同一の温度で激しく
撹拌しながら、アセトニトリル200ml中オキザリ
ルクロライド98ｇの溶液を25分間に亘つて滴々に
添加した。次いで反応混合物を−20゜で更に15分
間撹拌し、次いで６−メチルエルゴリン−8β−
カルボン酸189ｇを添加した。灰緑色の懸濁液を
０℃で１時間撹拌し、次いでこの、−35℃に冷却
した反応混合物にピリジン500ml中アミノピラジ
ン86.5ｇの溶液を添加した。0゜で３時間撹拌した
後、反応混合物を2Nソーダ溶液に注ぎ、塩化メ
チレンだ抽出した。溶媒を蒸発させることによつ
て得られる粗生成物を酢酸エチルから結晶化する
ことにより精製した。 融点：223〜224゜、〔α〕20 D＝−122.1゜（ｃ＝DMF中
1.89）。 塩酸塩（メタノールから）、融点：225゜（分解）、
〔α〕20 D＝−100.1゜（ｃ＝DMF中1.62） フマル酸水素塩（メタノールから）、融点：245〜
248゜（分解） Ｌ（＋）酒石酸塩（メタノールから）、融点：215
〜225゜（分解） メタンスルホン酸塩（メタノールから）、融点：
258〜261゜（分解） マレイン酸水素塩（メタノールから）、融点：151
〜153゜（分解） 実施例２：６−エチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリ
ン−8β−カルボキサミド 前実施例に記述したものと同様の方法により、
粗６−エチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリン−8β
−カルボキサミドを、出発生成物としての６−エ
チルエルゴリン−8β−カルボン酸（Helu.Chim.
Acta53、2197〜2201（1970）に従い、対応する６
−ノル化合物のエチル化によつて製造）から製造
した。この粗生成物をシリカゲルのカラムでのク
ロマトグラフイによつて精製した。塩化メチレン
中６％メタノールを流出剤として用いることによ
つて得られる生成物を、塩化メチレン／ｎ−ヘキ
サンから結晶化させた。 融点：151〜155゜（分解）、〔α〕20 D＝−109.2゜（ｃ
＝
DMF中1.63） 実施例３：１，６−ジメチル−Ｎ−ピラジニルエ
ルゴリン−8β−カルボキサミド 実施例２に記述したものと同様の方法により、
１，６−ジメチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリン−
8β−カルボキサミドを、出発物質としての１，
６−ジメチルエルゴリン−8β−カルボン酸
（Helu.Chim.Acta40、1721（1957）の方法により
６−メチルエルゴリン−8β−カルボン酸エチル
エステルから製造）から製造した。生成物をアセ
トンから結晶化することによつて得た。 200゜以上で溶融せずに分解。〔α〕20 D／＝−57.3゜
（ｃ＝ピリジン中0.66）。 実施例４：１−メトキシメチル−６−メチル−Ｎ
−ピラジニルエルゴリン−8β−カルボキサミ
ド 酢酸42mlに溶解した６−メチル−Ｎ−ピラジニ
ルエルゴリン−8β−カルボキサミド（実施例１
参照）４ｇを３ツ口フラスコ中に入れ、水200ml
で希釈した。水性ホルムアルデヒド溶液（35重量
％）42mlを添加した。混合物を60〜70゜で３時間
撹拌し、20゜に冷却し、5N水酸化ナトリウムでPH
値５値に調節し、塩化メチレンで抽出した。溶媒
の蒸発後、得られた粗生成物１−ヒドロキシメチ
ル−６−メチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリン−
8β−カルボキサミド3.28ｇを無水メタノール20ml
に溶解し、次いで酒石酸52ｇを添加し、混合物を
60゜で３時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ
た。残渣を水中に入れ、2N炭酸水素カリウム溶
液で中和し、塩化メチレンで抽出した。溶媒の蒸
発後に得られる粗生成物をシリカゲルでのカラム
クロマトグラフイーで精製した。生成物を塩化メ
チレン中３％メタノールで流出させ、アセトンに
溶解した。酒石酸２当量を添加して酒石酸付加塩
を製造した。140゜以上で結晶塩が溶融することな
しに分解。〔α〕20 D＝−57.1゜（ｃ＝エタノール中
0.565）。 実施例５：６−メチル−Ｎ−（４−オキシド−２
−ピラジニル）エルゴリン−8β−カルボキサ
ミド 実施例１に記述したものと同様の方法により、
６−メチル−Ｎ−（４−オキシド−２−ピラジニ
ル）エルゴリン−8β−カルボキサミドを、出発
化合物としての２−アミノピラジン−４−オキシ
ド（Ga22.Chim.Ital.93、339（1963）に従つて製
造）から製造した。2Nソーダ溶液上に注ぎ、塩
化メチレン及びエタノールの混合物（85：15）で
抽出し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイーで精製した。塩
化メチレン中10％メタノールを流出剤として用い
ることによつて得た生成物をメタノールから結晶
化させた。220゜以上で溶融なしに分解。〔α〕20 D＝
−73.8゜（ｃ＝ジメチルホルムアミド中0.6） 実施例６：６，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ピラジニルエ
ルゴリン−8β−カルボキサミド 実施例１に記述したものと同様の方法により、
６−Ｎ−ジメチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリン−
8β−カルボキサミドを、出発化合物としてのメ
チルアミノピラジン（J.Chem.Soc.（1960）242に
従つて製造）から製造した。2N炭酸水素ナトリ
ウム溶液中に注ぎ、塩化メチレン及びエタノール
の混合物（９：１）で抽出し、溶媒を蒸発させた
後、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フイーで精製した。塩化メチレン中９％メタノー
ルを流出剤として用いることによつて得た生成物
をエタノールに溶解し、当量の4N塩酸で処理し
た。得られた塩酸付加塩は256゜以上で溶融するこ
となしに分解した。 〔α〕20 D＝−54.1゜（ｃ＝ジメチルアルデヒド中
１） 実施例７：６−メチル−Ｎ−（２−ピラジニルメ
チル）エルゴリン−8β−カルボキサミド 実施例１に記述したものと同様の方法により、
６−メチル−Ｎ−（２−ピラジニルメチル）エル
ゴリン−8β−カルボキサミドを、出発化合物と
してのアミノメチルピラジン（J.Org.Chem.38、
2049（1973）に従て製造）から製造した。 2Nソーダ溶液中に注ぎ、塩化メチレン抽出し、
溶媒を蒸発させた後、粗生成物を塩化メチレン／
メタノール／濃アンモニア（93：７：0.7）を流
出剤として用いるシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイーで精製した。この純生成物をエタノー
ル／ｎ−ヘキサンから結晶化させた。194゜以上で
溶融なしに分解。〔α〕20 D＝−93.0゜（ｃ＝ジメチル
ホルムアミド中1.0） 実施例８：６−メチル−Ｎ−（1H−オキソピラジ
ン−３−イル）エルゴリン−8β−カルボキサ
ミド 実施例１に記述したものと同様の方法により、
６−メチル−Ｎ−（1H−２−オキソピラジン−３
−イル）エルゴリン−8β−カルボキサミドを、
出発化合物としての３−アミノ−1H−２−オキ
ソピラジン（J.Am.Chem.Soc.78、242（1956）に
従つて製造）から製造した。 反応混合物を2Nソーダ溶液中に注ぎ、塩化ナ
トリウムで飽和させ、過した。この残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフイーで精製した。
塩化メチレン中20％メタノールを流出剤として用
いることによつて得た生成物をメタノールに溶解
し、当量のメタンスルホン酸で処理した。得られ
た結晶のメタンスルホン酸塩は220゜以上で溶融す
ることなしに分解した。 〔α〕20 D＝−90.6゜（ｃ＝ジメチルホルムアミド
0.5）。 実施例９：Ｎ−（５−ブロムピラジン−２−イル）
−６−メチルエルゴリン−8β−カルボキサミ
ド 実施例１に記述したものと同様の方法により、
Ｎ−（５−ブロムピラジン−２−イル）−６−メチ
ルエルゴリン−8β−カルボキサミドを、出発化
合物としての２−アミノ−５−ブロムピラジン
（J.Heterocyclic Chem.19、653（1982）に従つて
製造）から製造した。 2Nソーダ溶液上に注ぎ、塩化メチレン及びエ
タノールの混合物（９：１）で抽出し、溶媒を蒸
発させた後、粗生成物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフイーで精製した。この化合物を、塩化
メチレン／メタノール／濃アンモニア（97：３：
0.3）の混合物で流出させ、エタノールに溶解し、
ある量の4N塩酸で処理した。。得られた塩酸付加
塩は235゜以上で溶融することなしに分解した。 〔α〕20 D＝−74.6゜（ｃ＝ジメチルホルムアミド中
1.0） 実施例10：６−メチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリ
ン−8β−メタンアミン テトラヒドロフラン400ml及びリチウムアルミ
ニウムハイドライド8.73ｇを窒素雰囲気下に３ツ
口フラスコ中に入れた。この−5゜に冷却した懸濁
液に、テトラヒドロフラン200ml中６−メチル−
Ｎ−ピラジニルエルゴリン−8β−カルボキサミ
ド10ｇの溶液を滴々に添加した。緑黄色の懸濁液
を０℃で３１／２時間撹拌し、次いで水／テトラヒ ドロフラン（１：１）60mlを添加した。１１／２時 間室温で撹拌した後、混合物を過した。液の
蒸発によつて得られる粗生成物を、シリカゲルの
カラムクロマトグラフイーで精製した。 塩化メチレン中15％メタノールを流出剤として
用いることによつて得た生成物をメタノールか結
晶化させた。 245゜以上で溶融なしに分解。〔α〕20 D＝−96.9゜
（ｃ＝ジメチルホルムアミド中1.0） 実施例11：９，10−ジデヒドロ−６−メチル−Ｎ
−ピラジニルエルゴリン−8α−カルボキサミ
ド及び９，10−ジデヒドロ−６−メチル−Ｎ−
ピラジニルエルゴリン−8β−カルボキサミド アセトニトリル210ml中９，10−ジデヒドロ−
６−メチルエルゴリン−8β−カルボン酸18.8ｇを
窒素雰囲気下、−20゜において３ツ口フラスコ中に
入れた。これと同一の温度下に、アセトニトリル
40ml中トリフルオル酢酸８ｇ及び無水トリフルオ
ル酢酸14.7ｇの混合物を２分以内に添加した。こ
の褐色の反応混合物を−20゜で15分間撹拌した。
次いでピリジン75ml中アミノピラジン4.75ｇの混
合物を同一温度で添加した。この混合物を15分以
内に0゜まで暖め、４１／２時間撹拌した。反応混合 物を2Nソーダ溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽
出した。溶媒の蒸発後に得られる粗生成物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフイーで精製した。
塩化メチレン中２％メタノールを流出剤として用
いることによつて得たフオームは、プロトン
NMRスペクトルにおいて、重量割合8α：8β＝
９：１の異性体８−カルボキサミドの混合物であ
ることを示した。 両成分は、プロトンNMRスペクトルにおい
て、式の９位のビニル性プロトンの位置及び多重
性が明らかに異なつた。９，10−ジデヒドロ−６
−メチル−Ｎ−ピラジニル−エルゴリン−8α−
カルボキサミドにおいて、このプロトンのシグナ
ルは6.59ppm（CDCl3、テトラメチルシランに対
して）において二重線であり、同一の条件下にお
いて5.5Hzの隣接結合定数を有した。8β−異性体
成分の同一プロトンは6.45ppmに巾広い単重線の
シグナルを示した。 同様の方法により、次の式の化合物を製造す
ることができた：
【表】
【表】
本発明の化合物は、動物に対して薬理活性を示
すから有用であり、従つて製薬剤としての用途が
ある。 特にそれらは、10-8〜10-5モル／ｌの濃度にお
いて、犬の外側頚動脈のら線ストリツプに関して
試験管内で示されるような血管収縮活性を有する
（E.Mu¨ller−Schweinitzer Naunyn−
Schmiedebergs Arch Pharmacol.292、113〜
118、1976を参照）。 更に本発明の化合物は、猫及び犬の頚動脈域に
おいて、血圧及び脈はくに重大な影響を与えるこ
となしに動静脈の分血流の薬量に依存した減少を
示す。 動静脈の分血流の減少は、ある試験において、
頚動脈への活性物質の投与後及びミクロスフイア
の注射後に測定した場合に、クロラロース／ウレ
タンで麻酔をかけた猫の頚動脈で観察される（こ
の方法はR.P.Hofら、Bosic Res.Cardiol.75、
746〜756（1980）に記述）。 本化合物を10〜600μｇ／動物の体重Kgでi.v.投
与したとき、かなりの減少が観察された。 第２の試験において、頚動脈の分流の減少は、
常圧性の麻酔をかけた犬の頚動脈域における頚動
脈及び頚動脈間の動静脈のO2飽和差の増大によ
つて観察される。 この増加は、本化合物を約20〜約2000μｇ／動
物の体重Kgでi.v.投与したときに観察される。 それ故に本化合物は血管性頭痛の処置に有用で
ある。処置しうる血管性頭痛は片頭痛及び複合頭
痛を含む。本化合物はすでに存在する頭痛を処置
するために、即ち急性治療のために或いは頭痛の
起こるのを防ぐために、即ち間断治療のために投
与することができる。 この用法に対する投与量は、勿論用いる化合
物、投与方法及び所望の治療に依存して変化する
であろう。しかしながら、一般に満足できる結果
は間断治療に対して約0.02〜約0.2mg／Kg及び急
性治療に対して舌下的に約0.05〜約0.5mg／Kgの
１日の投薬量の場合に得られる。 特に間断治療に対する単位投薬量は、分割投与
形で、例えば１日２〜３回に分けて投与すること
ができる。 大きい哺乳動物の場、全１日の投薬量は、間断
治療に対して経口的に約１〜約10mg又は舌下的に
約１〜約10mg、及び急性治療に対して舌下的に約
0.5〜約５mgの範囲であり、固体又は液体の製薬
学的担体又は希釈剤と混合される。 大きい哺乳動物に対する１日の投薬量の例は実
施例１の化合物に対して１〜10mgである。 本発明の化合物は上述の用途に対して公知の標
準法と同様に投与することができる。 特別な化合物に対して適当な１日の投与量は多
くの因子、例えばその相対活性及び活性の持続期
間に依存しよう。 実施例１の化合物は、上述の猫を用いる試験に
おいて、舌下的投与後の非常に速く、特に30分後
に、迅速な薬効開始及び少くとも２時間の持続期
間を有してその活性が測定される。 実施例１の化合物は、舌下的に投与したとき、
舌下的に投与した後のエルゴタミンよりも約10倍
の能力がある。これは、本化合物が舌下的投与に
おいてエルゴタミンと同一の又はそれより低量の
投薬で活性があることを意味する。 更に本発明の化合物は、猫を用いる公知のメラ
ンダー（Mellander）試験で示されるように、約
５〜約45μｇ／動物の体重Kgのi.v.投与において、
静脈系の緊張を選択的に増大させる。 一方、耐性の血管は適度にだけしか、また短期
間しか狭窄しない。それ故に本化合物は起立型低
血圧症の処置に有用である。 この目的に対する投薬量は勿論用いる化合物、
投薬法及び所望の治療に依存して変化するであろ
う。しかしながら満足しうる結果は約0.05〜約５
mg／動物の体重Kgの１日の投薬量で得られ、便宜
上１日３回の分割投薬形で又は徐放形で投与され
る。 大きい哺乳動物に対する全１日の投薬量は本化
合物約５〜約20mgの範囲であり、固体又は液体の
製薬学的担体又は希釈剤と混合される。大きい哺
乳動物に対する１日の投薬量の例は実施例１の化
合物の場合、２〜10mgである。 実施例１の化合物は特に興味深い。 式の化合物は遊離の塩基形又は製薬学的に許
容しうる酸付加塩形で投与することができる。そ
のような塩の形は遊離の塩基の形と同一程度の活
性を示す。 更に本発明は、本発明の化合物を、遊離の塩基
形で又は製薬学的に許容しうる酸付加塩形で、製
薬学的担体又は希釈剤と一緒に含んでなる製薬学
的組成物を提供する。 そのような組成物は、常法により通常の形、例
えばカプセル剤又は錠剤の形にすることができ
る。
すから有用であり、従つて製薬剤としての用途が
ある。 特にそれらは、10-8〜10-5モル／ｌの濃度にお
いて、犬の外側頚動脈のら線ストリツプに関して
試験管内で示されるような血管収縮活性を有する
（E.Mu¨ller−Schweinitzer Naunyn−
Schmiedebergs Arch Pharmacol.292、113〜
118、1976を参照）。 更に本発明の化合物は、猫及び犬の頚動脈域に
おいて、血圧及び脈はくに重大な影響を与えるこ
となしに動静脈の分血流の薬量に依存した減少を
示す。 動静脈の分血流の減少は、ある試験において、
頚動脈への活性物質の投与後及びミクロスフイア
の注射後に測定した場合に、クロラロース／ウレ
タンで麻酔をかけた猫の頚動脈で観察される（こ
の方法はR.P.Hofら、Bosic Res.Cardiol.75、
746〜756（1980）に記述）。 本化合物を10〜600μｇ／動物の体重Kgでi.v.投
与したとき、かなりの減少が観察された。 第２の試験において、頚動脈の分流の減少は、
常圧性の麻酔をかけた犬の頚動脈域における頚動
脈及び頚動脈間の動静脈のO2飽和差の増大によ
つて観察される。 この増加は、本化合物を約20〜約2000μｇ／動
物の体重Kgでi.v.投与したときに観察される。 それ故に本化合物は血管性頭痛の処置に有用で
ある。処置しうる血管性頭痛は片頭痛及び複合頭
痛を含む。本化合物はすでに存在する頭痛を処置
するために、即ち急性治療のために或いは頭痛の
起こるのを防ぐために、即ち間断治療のために投
与することができる。 この用法に対する投与量は、勿論用いる化合
物、投与方法及び所望の治療に依存して変化する
であろう。しかしながら、一般に満足できる結果
は間断治療に対して約0.02〜約0.2mg／Kg及び急
性治療に対して舌下的に約0.05〜約0.5mg／Kgの
１日の投薬量の場合に得られる。 特に間断治療に対する単位投薬量は、分割投与
形で、例えば１日２〜３回に分けて投与すること
ができる。 大きい哺乳動物の場、全１日の投薬量は、間断
治療に対して経口的に約１〜約10mg又は舌下的に
約１〜約10mg、及び急性治療に対して舌下的に約
0.5〜約５mgの範囲であり、固体又は液体の製薬
学的担体又は希釈剤と混合される。 大きい哺乳動物に対する１日の投薬量の例は実
施例１の化合物に対して１〜10mgである。 本発明の化合物は上述の用途に対して公知の標
準法と同様に投与することができる。 特別な化合物に対して適当な１日の投与量は多
くの因子、例えばその相対活性及び活性の持続期
間に依存しよう。 実施例１の化合物は、上述の猫を用いる試験に
おいて、舌下的投与後の非常に速く、特に30分後
に、迅速な薬効開始及び少くとも２時間の持続期
間を有してその活性が測定される。 実施例１の化合物は、舌下的に投与したとき、
舌下的に投与した後のエルゴタミンよりも約10倍
の能力がある。これは、本化合物が舌下的投与に
おいてエルゴタミンと同一の又はそれより低量の
投薬で活性があることを意味する。 更に本発明の化合物は、猫を用いる公知のメラ
ンダー（Mellander）試験で示されるように、約
５〜約45μｇ／動物の体重Kgのi.v.投与において、
静脈系の緊張を選択的に増大させる。 一方、耐性の血管は適度にだけしか、また短期
間しか狭窄しない。それ故に本化合物は起立型低
血圧症の処置に有用である。 この目的に対する投薬量は勿論用いる化合物、
投薬法及び所望の治療に依存して変化するであろ
う。しかしながら満足しうる結果は約0.05〜約５
mg／動物の体重Kgの１日の投薬量で得られ、便宜
上１日３回の分割投薬形で又は徐放形で投与され
る。 大きい哺乳動物に対する全１日の投薬量は本化
合物約５〜約20mgの範囲であり、固体又は液体の
製薬学的担体又は希釈剤と混合される。大きい哺
乳動物に対する１日の投薬量の例は実施例１の化
合物の場合、２〜10mgである。 実施例１の化合物は特に興味深い。 式の化合物は遊離の塩基形又は製薬学的に許
容しうる酸付加塩形で投与することができる。そ
のような塩の形は遊離の塩基の形と同一程度の活
性を示す。 更に本発明は、本発明の化合物を、遊離の塩基
形で又は製薬学的に許容しうる酸付加塩形で、製
薬学的担体又は希釈剤と一緒に含んでなる製薬学
的組成物を提供する。 そのような組成物は、常法により通常の形、例
えばカプセル剤又は錠剤の形にすることができ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R1はＨ、（C1〜4）アルキル、−CH2OH
又は（C1〜4）アルコキシメチルであり、 R2はＨ又は（C1〜6）アルキルであり、 R3はＨ又は（C1〜4）アルキルであり、 R4は２つともＨを表わすか又は一緒になつて
オキソ基を表わし、 R5は１もしくは２個のハロゲン原子、（C1〜4）
アルキル又は（C1〜4）アルコキシ基であり置換さ
れているか、もしくは３又は４位が１個のヒドロ
キシル基で置換されているか又は未置換の基 であるか、或いは１又は２個のハロゲン原子で置
換されているか又は未置換の基 であり、 R6及びR7は双方がＨを表わすか或いは一緒に
なつて１つの結合を表わし、及び ｎは０、１又
は２である〕 の、遊離の塩基の形態又は製薬学的に許容しうる
酸付加塩の形態にある、化合物。 ２ 式ａ、 〔式中、R1aはＨ又はメチルであり、 R2はＨ又は（C1〜6）アルキルであり、 R3はＨ又は（C1〜4）アルキルであり、 R4は２つとも水素であるか又は一緒になつて
オキソ基であり、 R5aは未置換であるか又は１又は２個のハロゲ
ン原子で置換されている基 又は であり、 R6及びR7は双方がＨであるか又は一緒になつ
て１つの結合を表わし、及び ｎは０又は１である。〕 の、遊離の塩基の形態又は製薬学的に許容しうる
酸付加塩の形態にある特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３ ６−メチル−Ｎ−ピラジニルエルゴリン−
8β−カルボキサミドである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| CH7056/81-8 | 1981-11-04 | ||
| CH7056/81A CH653333A5 (de) | 1981-11-04 | 1981-11-04 | N-substituierte ergolin- und 9,10-didehydroergolinderivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5885885A JPS5885885A (ja) | 1983-05-23 |
| JPH0366306B2 true JPH0366306B2 (ja) | 1991-10-16 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57191947A Granted JPS5885885A (ja) | 1981-11-04 | 1982-11-02 | 新規なエルゴリン誘導体 |
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